TESI DI DOTTORATO “Nuovi trattamenti per il dolore ... - Padis

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• Disfunzione multipla del sistema neurotrasmettitoriale, es. la sindrome di dolore complesso regionale (CRPS). In seguito alla transezione di un nervo, prossimalmente alla lesione si sviluppa un neuroma, consistente di gemme nervose rigenerative che crescono in tutte le direzioni. L’elettromicroscopia ha evidenziato che numerose fibre amieliniche spuntano da ciascun assone transezionato. Poche ore dopo la transezione di un assone, gli impulsi nervosi possono essere indotti dalla stimolazione meccanica a partire dal sito della lesione, e dopo pochi giorni, impulsi spontanei originano principalmente dalle fibre C (Culp and Ochoa, 1982; Zimmermann, 1985; Janig, 1988; Chul Han et al., 2000). La sensibilità meccanica è pronunciata per diverso tempo (mesi) in seguito alla lesione, indipendentemente da se le fibre in accrescimento siano confinate al neuroma o se siano cresciute longitudinalmente. Nel dolore neuropatico, il fenomeno dell’allodina, che compare spesso a seguito di una lesione nervosa periferica, denota sensazioni di dolore evocate da stimoli meccanici a bassa soglia, che non sono dolorosi sulla pelle normale. Le evidenze sperimentali e cliniche suggeriscono che le sensazioni dolorose nell’allodinia sono dovute agli impulsi nelle grandi fibre mielinizzate (fibre Aβ nei nervi cutanei), che normalmente non sono percepiti come dolorosi (Molander et al., 1992). Una semplice interpretazione di queste osservazioni è che le fibre Aβ abbiano sviluppato nuove connessioni sinaptiche con i neuroni che prima della lesione al nervo si erano funzionalmente connessi predominalmente con fibre C. E’ stata riportata anche appropriata germogliazione di fibre Aβ negli strati superficiali delle corna dorsali in seguito a lesione nervose periferiche (Woolf et al., 1992). Tuttavia questa spiegazione non si applica ai neuroni delle colonne 28
Figura 2. Diagramma schematico dell’assone in rigenerazione, e dei principali recettori farmacologici espressi nella membrana dell’assone in rigenerazione. Trk: recettore delle tirosin chinasi; Hist: recettore dell’istamina; 5-HT: recettore della serotonina; VR 1: recettore vanilloide 1; BK 1,2: recettori per la bradichinina 1e 2; alfa1,2: adrenorecettori α 1, α2 ; TNF- α R1: recettore per TNF-α; PgE: recettore per le prostaglandine; P2X: recettore 2X purinergico; Ion channels: canali ionici Na+, Ca++, K+ . Le doppie frecce indicano interazioni bidirezionali tra i recettori ed il sistema di secondi messaggeri i quali mediano il rilascio di calcio, l’internalizzazione del recettore e altri processi (adattato da Zimmermann, 2001). dorsali, poiché questi non ricevono un apprezzabile input dalle fibre C. Una spiegazione alternativa può essere trovata nell’ipotesi che nuovi pattern di scarica emergono in risposta alla stimolazione delle fibre Aβ nei neuroni multi-recettivi del midollo spinale e di altri livelli del sistema somatosensoriale. Questi pattern di scarica delle fibre Aβ dovrebbero mimare le risposte evocate dalle fibre C, che consistono tipicamente di scariche prolungate a singoli stimoli elettrici afferenti e somma dei fenomeni wind-up durante i ripetuti stimoli a bassa soglia. I prolungamenti assonali in rigenerazione sviluppano chemiosensitività entro pochi giorni dalla lesione nervosa. Nelle 29
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