TESI DI DOTTORATO “Nuovi trattamenti per il dolore ... - Padis

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canali Nav1.8 (Tanaka et al. 1998). Questo cambiamento di espressione sembra riflettere l’azione di numerosi mediatori rilasciati in presenza di infiammazione e trasportati indietro al corpo della cellula neuronale. Il più studiato tra questi mediatori è l’NGF. Questa neurotrofina induce cambiamenti sia trascrizionali che non-trascrizionali negli afferenti sia nocicettivi che nonnocicettivi. L’espressione dei Nav1.8 è in parte regolata dall’NGF, in modo che un incremento o un decremento di NGF risultino rispettivamente in un incremento o un decremento nell’espressione dei Nav1.8. In conclusione, la nocicezione coinvolge l’attivazione di una diversa popolazione di neuroni sensoriali specializzate che sono quantitativamente e qualitativamente sintonizzate sugli stimoli chimici, termici e meccanici. Attivando direttamente i canali ionici situati sui terminali dei nocicettori, o attivando i recettori accoppiati a proteine G o le neurotrofine, che indirettamente modulano l’attività dei canali ionici, questi stimoli evocano la depolarizzazione dei nocicettori. La seguente iniziazione dei potenziali d’azione, la loro trasmissione alla colonna spinale, e il rilascio di glutammato e altri neurotrasmettitori all’interno del corno dorsale del midollo spinale, sono mediati da altri gruppi di canali del sodio, del potassio e del calcio, molti dei quali sono voltaggio-dipendenti (Figura 1). Figura 1. Stimoli nocivi, lesioni tissutali e infiammazione acuta attivano specifici recettori specializzati, e inviano l’informazione afferente al corno dorsale del midollo spinale, dove la trasmissione sinaptica verso le vie ascendenti è soggetta a modulazione dalle vie discendenti, da circuiti neuronali locali e da una varietà di agenti neurochimici. a | Modulazione neurochimica della trasmissione sinaptica nel corno dorsale, con esempi di recettori postsinaptici e canali ionici che sono attivati da aminoacidi eccitatori rilasciati presinapticamente e sensitizzati dalle citochine provenienti dalle cellule gliali attivate a seguito di lesione nervosa. b | Mediatori periferici della trasduzione del dolore dopo 22
lesione nervosa: l’infiammazione porta al rilascio di numerosi agenti chimici da mastociti, macrofagi e cellule lesionate, che agiscono direttamente o indirettamente alterando la sensitività dei recettori e dei canali ionici sui terminali dei nervi periferici. Questi recettori rilasciano messaggeri secondari come PKA e PKC, che possono attivare altri recettori di legame di membrana, e la trascrizione genica. A2: recettore dell’adenosina A2; ASIC: canali sensibili agli acidi; B1/2: recettore della bradichinina 1 e 2; CNS: sistema nervosa centrale; EAAs: aminoacidi eccitatori; EP: recettore della prostaglandina E; GABA: acido - aminobutinico; GIRK: G-protein-coupled inwardly rectifying K + ; H1: recettore dell’istamina H1; 5-HT: 5-hydroxytriptamina (serotonina); IL: interleuchina; IL-1R: recettore dell’interleuchina 1; M2: recettore muscarinico M2; NO: ossido nitrico; P2X3: recettore purinergico X3; PAF: platelet-activating factor; PGs: prostaglandine; ROS: reactive oxygen species; TNF: fattore di necrosi tumorale; TTXr: recettore della tetrodotossina; TrkA, recettore della tirosin chinasi A (da Woodcock et al., 2007). 23
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