TESI DI DOTTORATO “Nuovi trattamenti per il dolore ... - Padis

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L’upregolazione di markers lisosomali, e un’abbondante inclusione di lipidi, indicano che i macrofagi si trasformano in fagociti attivi dopo una lesione nervosa. La rimozione degli assoni distali in via di degenerazione e della mielina da parte dei fagociti permette una riorganizzazione delle cellule di Schwann e prepara il terreno per la ricrescita delle fibre lesionate. Entro alcuni minuti dalla lesione, la neuregulina, un fattore di crescita espresso sulla membrana assonale, si lega ai recettori sulle cellule di Schwann attivando processi di demielinizzazione, e in seguito supportando la proliferazione delle cellule di Schwann. Nella direzione opposta, le cellule di Schwann rilasciano i fattori NGF e GDNF, prostaglandine, e citochine, sensitizzando i nocicettori e modulando l’espressione genica dei neuroni sensoriali (Figura 5). Il signaling tra i neuroni sensitivi primari, le cellule di Schwann e le cellule immunitarie è molto intenso, e citochine e chemochine sono componenti centrali in questa complessa rete. Le cellule di Schwann, i residenti attivi e i macrofagi infiltrati, i neutrofili granulociti e i mastociti, rilasciano prostaglandine, citochine proinfiammatorie (incluse le interleuchine 1β, 6, 12 e 18, interferoneγ, TNF e LIF, e citochine con funzione pro-infiammatoria e regolatoria come IL-10 e TGF-β1 (Figura 5). Recettori per le chemochine sono presenti sulle cellule di Schwann e sulla glia satellite. Le citochine pro-infiammatorie contribuiscono al danneggiamento degli assoni, ma modulano anche l’attività spontanea dei nocicettori e la sensitività agli stimoli. L’attivazione dei recettori del TNF nei neuroni sensoriali porta alla fosforilazione della p38 MAP kinasi e di JNK, potenzialmente attivando il fattore nucleare NF-κB e il percorso trascrizionale del gene Jun. Nei macrofagi, il reclutamento di TRAF stimola la sintesi e il rilascio di citochine sia 34
Figura 6. Il reclutamento della microglia dipende dal percorso di segnalazione che coinvolge TLR2 e TLR4, e dalla chemochina CCL2 che agisce su CCR2. La proteina neuronale fractalchina ha funzione di chemochina e può attrarre microglia e astrociti agendo su CX3CR1 (adattato da Scholz & Woolf, 2007). pro- che anti-infiammatorie. Il signalling mediato dal TNF inoltre promuove un’ulteriore invasione dei macrofagi inducendo il rilascio di proteasi e l’upregolazione di molecole di adesione. Le cellule della microglia ricoprono un ruolo chiave in risposta alle lesioni del sistema nervoso. Dopo una lesione nervosa periferica, queste cellule formano densi cluster attorno ai corpi cellulari dei motoneuroni nel corno ventrale del midollo spinale, in modo simile ai macrofagi, che circondano nei DRG i neuroni sensoriali lesionati. Tuttavia, il maggior reclutamento e attivazione di cellule microgliali si ha nel corno dorsale, in prossimità dei terminali centrali delle fibre nervose sensoriali danneggiate (Figura 6). 35
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