TESI DI DOTTORATO “Nuovi trattamenti per il dolore ... - Padis

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lesione nervosa periferica, che è seguita dall’attivazione e proliferazione degli astrociti (Figura 3; Scholz & Woolf, 2007). In contrasto alle neuropatie immuno-mediate, come la sindrome Guillain-Barré e la polineuropatia cronica infiammatoria demielinizzante, caratterizzate dall’attivazione delle cellule T, i macrofagi predominano nella reazione infiammatoria iniziale a una lesione nervosa periferica. I granulociti neutrofili partecipano nella primissima risposta immunologica al danno nervoso, potenzialmente attratti dal rilascio di NGF e chemochine. Anche se l’infiltrazione dei neutrofili è limitata alle immediate vicinanze al sito della lesione ed è di breve durata, i chemoattrattori e le citochine rilasciate dai neutrofili possono giocare un importante ruolo rinforzando il reclutamento dei macrofagi, particolarmente durante le prime 24 ore dopo la lesione. Immediatamente dopo una lesione nervosa, i macrofagi residenti, che tengono conto per più del 9% della popolazione cellulare nei nervi periferici intatti, affluiscono al sito della lesione come una rapida squadra. Il reclutamento e l’attivazione dei macrofagi residenti e l’invasione di ulteriori monociti dal sangue periferico sono orchestrati dalle chemochine. I macrofagi attivati e le cellule di Schwann denervate secernono una matrice di metalloproteasi che attacca la lamina basale delle vescicole endoneuriali del sangue, generando un’interruzione della barriera emato-nervosa. Mediatori vasoattivi come CGRP, sostanza P, bradichinina e ossido nitrico, vengono rilasciati dagli assoni danneggiati causando iperemia e rigonfiamento. Questi cambiamenti vascolari supportano l’invasione delle cellule immunitarie circolanti, cosicché entro due giorni dalla lesione si forma un denso infiltrato cellulare, composto perlopiù da macrofagi linfociti T e mastociti (Figura 4). 32
Figura 4. I macrofagi e le cellule di Schwann producono una matrice di metalloproteasi che interrompe la barriera emato-nervosa. CGRP, sostanza P, bradichinina e ossido nitrico rilasciati dalle porzioni prossimali delle fibre nervose lesionate, inducono iperemia e rigonfiamento, promuovendo l’invasione di ulteriori monociti e linfociti T. Le chemochine CCL2 e CCL3 attraggono e guidano i monociti al sito della lesione. I macrofagi e i mastociti rilasciano prostaglandine e le citochine IL-1, IL-6, IL-18, TNF e LIF (adattato da Scholz & Woolf, 2007). Figura 5. La neuregulina si lega ai recettori sulle cellule di Schwann attivando i processi di demielinizzazione e di proliferazione delle cellule di Schwann. Queste a loro volta rilasciano i fattori NGF e GDNF, prostaglandine, e citochine (adattato da Scholz & Woolf, 2007). 33
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