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Antifúngicos em infecções oculares: drogas e vias de administração135relatos com seu uso tópico em ceratomicoses. Em um ensaio clínicocontrolado, comparando o ECZ colírio 2% (20mg/ml) coma NTM 5%, não houve diferença estatística entre a taxa de sucessoterapêutico dos dois grupos, com bons resultados, sem relatosde reações adversas (42) . Mahashabde et al. sugerem o usodo ECZ 1% pomada como tratamento profilático em traumasoculares com risco potencial de infecção fúngica (70) . Infelizmente,a ausência da droga disponível comercialmente para usooftalmológico inviabiliza seu uso.- CetoconazolAtualmente pouco utilizado em medicina interna, o KCZfoi o primeiro imidazol utilizado sistemicamente com sucesso.Sua substituição pelo ICZ deu-se pela menor influência desteno metabolismo dos glicocorticóides com espectro antifúngicoampliado (4) . Utilizado na dose de 100 a 400mg cada 12 horas, temsua absorção por via oral dependente do pH gástrico (inferior a3), devendo ser tomado em jejum e não associado a protetoresgástricos. Pode cursar com intolerância gástrica, hepatotoxicidade,ginecomastia e alterações menstruais (8,10) .Embora sua penetração no líquor e na urina seja baixa,quando utilizado sistemicamente, a penetração no tecido ocularé significativa. Inúmeros são os relatos de sucesso do KCZ porvia oral, associado ou não à NTM ou AMB tópicos, no tratamentode ceratomicoses. Alguns autores sugerem sua introdução narotina de todos os casos de ceratites fúngicas (71-73) , porém faltamestudos controlados que o apoiem.Há descrição de casos tratados exclusivamente com KCZtópico (10 a 50mg/ml) (74) , porém, outras drogas demonstraramsuperioridade em estudos comparativos. Komadina et al. e Singhet al. ao comparar o uso tópico e oral de KCZ à NTM demonstrousuperioridade desta última droga. Obtiveram ainda respostaparcial ao uso oral isolado, com efeito aditivo quando associadoà NTM tópica (75,76) .Estudos in vitro com cepas de Aspergillus spp. e Fusariumspp. demonstraram menor suscetibilidade desses agentes ao KCZquando comparados à NTM e VCZ (50) . Outros estudoslaboratoriais também demonstram resultados semelhantes comcepas de Aspergillus, Fusarium e Candida spp. suscetíveis ao KCZapenas em altas doses (34,77) .Atualmente o uso sistêmico do KCZ é indicado no tratamentoadjuvante de ceratomicoses profundas.- ItraconazolMais comumente utilizado na prática geral que o KCZ, oICZ apresenta menores efeitos colaterais em seu uso sistêmico.Administrado por via oral, porém apresenta baixabiodisponibilidade, solubilidade e penetração nos tecidos ocularesse comparado aos demais azóis (3,10,78,79) . Assim como o KCZ,sua absorção gástrica é dependente de baixo pH. Estudos emratos demonstram menor risco teratogênico que o KCZ (53) .Seu uso sistêmico na dose de 400mg/dia mostrou-se eficazno tratamento de infecções por Candida spp. (80) . No entanto, eminfecções por Fusarium spp. alguns estudos sugerem ineficáciado ICZ. Seu uso tópico na concentração de 10mg/ml não foiefetivo como a NTM 5% no controle da infecção (45) . Estudos invitro demonstram MIC maior do ICZ em comparação à AMB eNTM (48,78) ; alguns obtiveram inclusive resistência à droga portodas as cepas analisadas (47) . Contra Aspergillus spp. o ICZ mostrou-seeficaz, porém inferior ao KCZ (77) .Seu uso sistêmico deve restringir-se apenas ao tratamentoadjuvante de infecções oculares por leveduras.- FluconazolDiferentemente do ICZ e do KCZ, o FCZ apresenta excelenteabsorção pelo trato gastrointestinal sem sofrer influênciada acidez gástrica. Suas concentrações plasmáticas após ouso oral atingem praticamente os mesmos níveis que por viaparenteral. Com eficaz penetração nos tecidos oculares, atingeconcentrações no humor aquoso semelhante às do plasma (4,81) .Seu uso por via oral na dose de 200 a 400mg por diamostrou-se eficaz no tratamento de infecções oculares, associadoou não à NTM tópica (82,83) . Quando utilizado via subconjuntival,em associação à AMB tópica, houve aumento do espectroantifúngico com menor toxicidade que no uso isolado da AMB (84) .Yilmaz e Maden conseguiram tratar 60% dos casos deceratomicoses com o uso isolado da injeção subconjuntival deFCZ (85) . Sugere-se o uso por essa via na dose de 2mg em 1 mladministrado diariamente por 10 dias seguido por aplicações acada 48 horas até melhora (86) .Administrado como colírio em coelhos, o FCZ apresentouníveis terapêuticos intracorneanos contra cepas de Aspergillusfumigatus. Utilizado na concentração de 2mg/ml, sua penetraçãofoi maior após remoção do epitélio (87,88) .Seu uso no tratamento de endoftalmites fúngicas é preteridoa outras drogas. Mesmo apresentando boa penetração vítreaquando administrada por via oral, sua ineficácia aos fungosfilamentares desencorajam seu uso como adjuvante. Entretanto,há relatos de sucesso em casos de endoftalmite endógena porCandida spp (89-91) .Embora com penetração ocular superior ao KCZ, estudosin vitro e in vivo demonstram menor espectro antifúngico do FCZ.Em diversos trabalhos que avaliaram a suscetibilidade de agentesisolados de ceratites ou endoftalmites fúngicas, apenas espéciesde Candida foram sensíveis ao FCZ, com marcada resistênciapelos fungos filamentares (Aspergillus e Fusariumspp.) (34,48,77,92) .- VoriconazolMantendo o mesmo mecanismo de ação que os triazóis deprimeira geração, o VCZ se difere desses por bloquear mais intensamentea síntese do ergosterol. Desenvolvido a partir damolécula do FCZ, apresenta maior eficácia em MIC’s inferioresaos dos primeiros triazóis, o que aumenta sua ação contra fungosfilamentares (8) . Devido à sua grande eficácia no tratamento demicoses disseminadas, com menor toxicidade em comparação àAMB, o VCZ é, hoje em dia, a droga de escolha no tratamentoda aspergilose invasiva (93) .Disponível comercialmente nas formas oral e parenteral(Vfend® - Pfizer, New York, NY), o VCZ é metabolizado pelofígado sendo necessário o controle de enzimas hepáticas duranteo tratamento. Entre seus efeitos colaterais destacam-se os distúrbiosvisuais (visão borrada, alteração na percepção de corese fotofobia) presentes em cerca de 30% dos usuários, normalmentereversíveis. Assim como o FCZ, apresenta boabiodisponibilidade e absorção gástrica (4,92) .Administrado por via oral na dose de 200mg a cada 12horas, atinge níveis máximos no plasma entre 2 e 3 horas. Temsido amplamente estudado no tratamento de ceratites eendoftalmites pela capacidade de atingir boas concentrações nosdiversos tecidos oculares (córnea, aquoso e vítreo) (32,94) .Hariprasad et al. observaram concentrações do VCZ no vítreo eaquoso de 38% e 51% dos níveis plasmáticos, respectivamente,após administração oral. Embora a concentração atingida novítreo tenha sido insuficiente no tratamento de infecções porFusarium spp., os autores defendem que o estudo foi realizadoem olhos não inflamados e que, na vigência de inflamação, aquebra da barreira hemato-ocular auxiliaria no aumento da concentraçãolocal da droga (95) . Alfonso et al. sugere o VCZ comodroga de primeira escolha para o uso via oral no tratamento deceratites profundas, esclerites, endoftalmites e na profilaxia póstransplantepenetrante de córnea (2) . Hariprasad et al. tambémRev Bras Oftalmol. 2013; 72 (2): 132-41
136Müller GG, Kara-José N, Castro RSsugere o VCZ oral como profilaxia nos casos de trauma ocularcom material vegetal (92) .Seu uso intravítreo demonstrou segurança em modelo experimentalem ratos, não havendo alterações eletrorretinográficascom doses de até 25mg/ml (96) .Inúmeros também são os relatos de sucesso com o uso tópicode VCZ, administrado na concentração de 1mg/ml, foi eficazno tratamento de ceratites por Candida, Aspergillus,Fusarium, Scedosporium, Paecilomyces entre outros (97-101) . Apresentacomo vantagens aos polienos sua maior estabilidade a luze temperatura, mantendo-se efetivo por até 30 dias (102,103) . Estudosem cavalos demonstram a penetração da droga mesmo navigência de integridade epitelial (104) .Alguns relatos apoiam a injeção intracorneana de VCZnos casos de ceratites profundas não responsivas ao tratamentotópico e/ou oral. Prakash et al. relatam sucesso em três casos deceratite não responsiva à NTM tópica com o uso de VCZ 50 µg /0,1ml (105) . Recentemente Siatiri et al. descreveram 3 casos deceratite por Fusarium não responsiva ao tratamento tópico queresolveram após a aplicação do VCZ intracorneano (106) , os autoressugerem que a aplicação direta do VCZ na córnea eleva suaconcentração acima da concentração inibitória mínima dessasespécies de Fusarium. Sharma et al. em uma série de 13 pacientestambém sugere o uso do VCZ intraestromal em ceratitesrefratárias (107) .Entretanto, poucos são os estudos comparativos entre oVCZ e os demais antifúngicos. Em um estudo multicêntricorandomizado, não foi possível comprovar a superioridade do VCZà NTM, com ambos os grupos apresentando tempo de cicatrizaçãoe acuidade visual final semelhantes (41) . Há Inclusive relatosTabela 1Antifúngicos e suas indicaçõesDroga Via Dose IndicaçãoadministraçãoAnfotericina B Tópico 1,5 a 5mg/ml - Primeira escolha no tratamento de ceratites por leveduras- Alternativa à NTM no tratamento de ceratites por fungosfilamentaresIntraestromal 5 a 10µg - Ceratites profundas com resposta parcial à droga tópicaIntracameral 5 a 10µg/0,1ml - Ceratites com acometimento de câmara anterior e/ou cristalinoIntravítrea 1 a 10µg/0,1ml - Primeira escolha no tratamento de endoftalmites fúngicas (levedurasou fungos filamentares)Natamicina Tópica 50mg/ml - Primeira escolha no tratamento de ceratomicoses por fungosfilamentares- Alternativa à AMB no tratamento de ceratites por levedurasMiconazol Subconjuntival 1,2 a 10mg/1ml - Adjunto à terapia tópica em pacientes com baixa aderênciaao tratamentoEconazol Tópico 20mg/ml - Alternativa à NTM em ceratites por fungos filamentaresCetoconazol Oral 100 a 400mg - Adjunto à terapia tópica em ceratites profundas oude 12/12hscom acometimento intraocularItraconazol Oral 400mg/dia - Adjunto à terapia tópica em ceratites profundasou com acometimento intraocular por levedurasFluconazol Tópico 2mg/ml - Alternativa aos polienos do tratamento de ceratomicosesSubconjuntival 2mg/1ml - Adjunto em pacientes com baixa adesão ao tratamentoOral 200 a 400mg/dia - Adjunto à terapia tópica em ceratites profundas ou comacometimento intraocularVoriconazol Tópico 1mg/ml - Ceratomicoses resistente aos polienos e triazóis de primeira linhaIntraestromal 50µg/0,1ml - Ceratites profundas com resposta parcial à droga tópica oubaixa adesão ao tratamentoIntracameral 50µg/0,1ml - Ceratomicoses com acometimento de câmara anterior e/ou cristalinoIntravítrea 50µg/0,1ml - Alternativa à AMB nas endoftalmites fúngicasOral 200mg de 12/12hs - Adjunto à terapia tópica em ceratites profundasou com acometimento intraocular- Profilaxia pós-trauma com material vegetalPosaconazol Tópico 100mg/ml - Ceratomicoses resistente aos polienos e triazóis de primeira linhaOral 200mg de 6/6hs ou - Adjunto em ceratites profundas e endoftalmite400mg de 12/12hs por fungos resistentes aos polienos e triazóis de primeira linhaFlucitocina Tópica 10mg/ml - Em ceratomicoses associado à AMB tópica por levedurasCaspofungina Tópica 1,5 a 5mg/ml - Ceratomicoses por levedura resistente aos polienos etriazóis de primeira linhaMicafungina Tópica 1mg/ml - Ceratomicoses por levedura resistente aos polienos etriazóis de primeira linhaRev Bras Oftalmol. 2013; 72 (2): 132-41
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