Vankomisine Dirençli Enterokoklar (VRE) - EKMUD

Viral Enfeksiyonlarda Direnç:
HIV
Kombine antiretroviral tedavi ile virüsün tam
eliminasyonu mümkün olmasa da, virüs
baskı altında tutularak insan immünyetmezlik
virüsü (HIV) infeksiyonuna bağlı mortalite ve
morbiditeyi büyük ölçüde azaltmıştır. Ancak
HIV-1’in tedavisinde kullanılan antiretroviral
ilaçlara karşı direnç, HIV-1’in başarılı tedavisinde
karşılaşılan önemli bir sorun olarak karşımıza
çıkmaktadır.
HIV’ın replikasyonunda rol alan revers transkriptaz
enzimi, özelliği nedeniyle çok sık hata yapar.
Revers transkriptazın bu hataları kontrol
edecek düzeltme mekanizması yoktur. İşte bu nedenle
rastgele oluşan mutasyonlarla doğal bir
varyasyon söz konusudur. Büyük miktarda günlük
virüs üretimi (günde yaklaşık olarak 108- 10 10 viral partikül oluşturulur) ve bunun uzun
süreli oluşu (10 yılın üzerinde), HIV-1 genomunun
büyüklüğü (10.000 nükleotid), serbest virüsün
yarı ömrünün 2 saatten kısa oluşu ve mutasyonların
sık olarak oluşması çok sayıda farklı genetik
yapıda suşların ve türümsülerin oluşmasına
yol açar. Bunun sonucu olarak da tek konakta dolaşan
farklılık gösteren farklı viral türümsüler bulunacaktır.
Bu türümsüler içinde de azalmış ilaç
duyarlılığı olan virüsler de yer alacaktır. Yapılan
çalışmalar, kronik enfekte kişilerde tedavi sırasında
ortaya çıkan ilaca dirençli mutantların aslında
tedavi öncesinde düşük miktarlarda bulunduklarını
göstermektedir. Tedavi sırasında dirençli olmayan
yabanil tipteki suşlar ortadan kalkmakta
ve zamanla mutant suş hakim olmaktadır.
Antiretroviral tedavinin uygulandığı ülkelerde
dirençli suşların bulaşabildiği gösterilmiştir.
Yani direnç primer olabilir: İlk alınan virüs dirençlidir.
Özellikle batı ülkelerinde ARV’nin yaygınlaşması
ile birlikte primer dirençli infeksiyonların
prevalansı %0.5-21 arasında değişmektedir.
Avrupa’da 1996-1998 yılları arasında primer direnç
prevalansı %2 iken, 2000-2001 yıllarında
%8.2’ye çıkmıştır. New York’da primer direnç
1995-1998 yılları arasında %13.2’den, 2003-
2004 yıllarında %24.1’e yükselmiştir. Farklı ülkelerden
verilere dayanarak, dirençli HIV bulaşmasının
monitörizasyonu için her ülkenin kendi
sürveyans sisteminin olması gerektiği ileri sürülmektedir.
Antiretroviral tedavi sırasında gelişen
ilaç direnci daha sık görülmektedir. Bu arada antiretroviral
tedavi yaygın uygulandıkça ve direnç
testleri uygulanabilir oldukça gerek primer, ge-
90
rekse antiretroviral tedavi sırasında saptanan direnç
problemi, düşük kaynaklı ülkelerde de ortaya
çıkacaktır.
HIV direnç testi Amerika Birleşik Devletleri’nde
ticari olarak ilk kez 1997 yılında kullanıma
girmiştir. O tarihlerde HIV ile infeksiyonu tedavi
için mevcut çok sınırlı sayıda ilaç vardı ve
çeşitli ilaçlara dirençle ilişkili mutasyon paternleri
ile ilgili bilinenler çok azdı. Direnç testlerinin
ilk kullanıma sunulmasından bu yana yeni
çok sayıda antiretroviral piyasaya çıkmıştır ve
HIV direncini anlamada çok aşama kaydedilmiştir.
Direnç testlerinin kullanımı, enfekte hastaların
tedavisini olumlu yönde etkilemektedir. Ancak
farklı sınıflardan yeni ilaçların geliştirilmesi,
direnç tayininde kullanılan testlerin standardizasyonu
ve viral tropizm testlerinin uygulanmaya
başlanması gibi yeni gelişmeler, bu konunun
uzmanlarının bilgilerini sık sık güncellemelerini
gerektirmektedir.
Direnç testleri, gelişmiş ülkelerde yaygın olarak
kullanıma girmiştir. Bu arada erişkinler arasında
ve anneden bebeğine dirençli suşların bulaştığı
gösterilmiştir. Bu da tedavi öncesi direnç
testlerinin yararlı olabileceğini düşündürmüştür.
Yeni direnç mutasyonlarının identifikasyonları
devam etmekte, yaygın kullanılan nükleozid/nükleotid
revers transkriptaz inhibitörleri
(NRTİ)’ne, nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri
(NNRTİ)’ne ve proteaz inhibitörlerine
yenileri eklenirken, tüm bunlara ek olarak integraz
strand transfer inhibitörleri (INSTI) ve giriş
inhibitörleri gibi yeni sınıf ilaçların tedavide kullanım
için onaylanması bu konunun daha da
karmaşık hale gelmesine neden olmaktadır. Direnç
test yöntemleri hızla geliştirilmekte, daha
duyarlı hale gelmekte ve viral koreseptörler (tropizm)
için de yeni testler geliştirilmektedir. Gelişmekte
olan ülkelerde artan sayıda hastaya antiretroviral
uygulandıkça dirençli suşlarla ilgili
problemlerle burada da karşılaşılmaktadır. Ayrıca,
özellikle Kuzey Amerika ve Avrupa dışında B
subtipi dışındaki virüslerde antiviral direnç gelişimi
ile ilgili deneyimler de artmaktadır. Gelişmekte
olan ülkelerde sadece direnç testinin uygulanması
yeterli olmamakta bu testlerin doğru
yorumlanarak tedaviyi yönlendirmesinin bu işin
uzmanlarınca yapılması gerekmektedir.
Mutasyonlar, tipik olarak vahşi virüsteki aminoasitin
kodu + pozisyon + yeni gelen aminoasi-
2. TÜRKİYE EKMUD Bilimsel Platformu 2009