Sonderheft 2012 - Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie

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Übersicht delsname Votrient ® ) zugelassen, somit ist es für individuelle Heilversuche (ähnlich wie Sorafenib) prinzipiell verfügbar. Da bisher keine Ergebnisse aus Phase-III-Studien vorliegen und zusätzlich davon auszugehen ist, dass weitere Fortschritte – z. B. durch Kombinationsbehandlungen und individualisierte Therapie – erzielt werden, sollte man Patienten weiterhin bevorzugt innerhalb klinischer Studien behandeln. Medulläres Schilddrüsenkarzinom Das medulläre Schilddrüsenkarzinom ist mit einer Inzidenz von 5 pro 1 Mio. Einwohner jährlich deutlich seltener als das differenzierte Schilddrüsenkarzinom – 25–30 % sind familiären Ursprungs. Die Therapieoptionen waren bisher bei einer inoperablen Erkrankung ebenfalls sehr limitiert. Ausgehend von den heriditären Fällen mit RET-Keimbahnmutation versteht man inzwischen die Pathogenese deutlich besser, entsprechende zielgerichtete Medikamente konnten dadurch getestet werden. Die in der klinischen Testung fortgeschrittenste Substanz ist Vandetanib. Hier liegen seit Oktober 2011 nun die Ergebnisse einer randomisierten Phase-III-Studie vor (Wells et al. 2011). In dieser Studie wurden 331 Patienten mit hereditären und sporadischen medullären Schilddrüsenkarzinomen untersucht. Dabei zeigte sich eine objektive Ansprechrate von 45 % mit einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, wobei in der Vandetanib-Gruppe die mediane Zeit noch nicht erreicht wurde. Rein rechnerisch ist das Risiko, einen Progress unter Vandetanib zu erleiden, um 54 % reduziert (HR 0,46, 95 % CI, 0,31 to 0,69; P < 0,001). Die typischen Neben wirkungen waren Diarrhoe, Hautausschlag und Hypertonus. Diese waren allerdings meist gut zu managen. Trotz der teilweise sehr langen Therapiedauer (im Median 92 Wochen) mussten nur 12 % der 8 Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft Patienten die Therapie vorzeitig beenden, obwohl das Medikament täglich und kontinuierlich gegeben wurde. Kommentar Die Ergebnisse der Phase-III-Studie mit Vandetanib stellen einen großen Durchbruch bei der Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms (und generell endokriner Tumoren) dar. Die Zahlen sind zum objektiven Ansprechen und langfristiger Erkrankungskontrolle im Vergleich zu den Nebenwirkungen eindrücklich. Basierend auf diesen Daten wurde Vandetanib für das medulläre Schilddrüsenkarzinom im April 2011 unter dem Handelnamen Caprelsa ® in den USA zugelassen. In Europa wird die Zulassung Ende 2011 bzw. Anfang 2012 erwartet (Stand 11/2011). Bis dahin kann die Anwendung von Vandetanib im Rahmen eines „Expanded-Access-Programms“ an ausgewählten Studienzentren – auch in Deutschland – erfolgen. Sollte die Substanz dann auch in Europa zugelassen sein, steht erstmals eine medikamentöse Behandlung für endokrine Tumoren zur Verfügung, die erwiesenermaßen effek tiv ist. Aufgrund des teilweise indolenten Krankheitsverlaufs sind aus unserer Sicht primär nur diejenigen Patienten zu behandeln, bei denen ein Progress der Erkrankung dokumentiert wurde. Neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems Die histopathologische Einteilung neuroendokriner Tumoren wurde 2010 von der WHO neu strukturiert (Bosman et al. 2010). Aus Platzgründen geht dieser Beitrag nur auf die malignen endokrinen Pankreas- Tumoren ein, da im letzten Jahr 2 große Studien zur Behandlung dieser Tumorentität publiziert wurden. Insgesamt machen diese Tumoren nur ca. 1,5 % aller Pankreastumoren aus. Etwa 20 % der endokrinen Pankreas-Tumoren werden als hormon- aktiv eingestuft (z. B. Insulinom, Gastrinom). Bei ungefähr der Hälfte der Fälle liegt bereits bei Erstdiagnose eine metastasierte Erkrankung vor und die Prognose ist entsprechend schlecht (5-Jahresüberlebensrate 30–40 %). Während sich die Operationsmöglichkeiten der lokalisierten Erkrankung in den letzten 20 Jahren deutlich verbessert haben, waren die medikamentösen Therapieoptionen bei fortgeschrittener Erkrankung weiterhin sehr begrenzt. Anfang dieses Jahres sind nun 2 große, randomisierte Studien zu diesem Thema erschienen. Beide schlossen nur Patienten mit progressivem, malignem neuroendokrinem Pankreastumor ein. Eine Studie testete bei 410 Patienten die Effektivität des mTOR-Inhibitors Everolimus (Yao et al. 2011). Hierbei zeigte sich, dass 10 mg Everolimus/d das Progressrisiko deutlich senkt (medianes progressionsfreie Überleben 11,0 vs. 4,6 Monate). Objektive Tumorremissionen wurden dagegen nur sehr selten gesehen (5 % vs. 2 %). Das Überleben unterschied sich nicht signifikant, allerdings bekamen die Patienten aus der Placebo-Gruppe bei Progress Everolimus. Bei der 2., ebenfalls Pla cebokontrolierten Studie erhielten 171 Patienten entweder Sunitinib (37,5 mg/d) oder Placebo. Hierbei verdoppelte sich das progressionsfreie Überleben von 5,5 auf 11,4 Monate (Raymond et al. 2011). Die Studie wurde aufgrund des sich abzeichnenden Benefits vorzeitig abgebrochen. Bei 9,3 % der Sunitinib- Patienten wurde ein objektives Tumoransprechen dokumentiert, darunter gab es 2 komplette Remissionen, was bei keinem Patienten aus der Placebogruppe der Fall war. Zusätzlich kam es zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens, obwohl die Patienten aus der Placebo-Gruppe bei Progress das Verum bekamen.
Kommentar Mit den beiden erwähnten Untersuchungen liegen nun erstmals Ergebnisse aus Phase-III-Studien mit Patienten neuroendokriner Pankreastumoren vor, die nach modernen Responsekriterien ausgewertet wurden. Welcher Substanz im konkreten Einzelfall effektiver ist, bleibt schwer zu sagen. Ein Problem der Sunitinib- Studie ist sicher, dass sie wegen eines statistisch signifikanten Unterschieds im progressionsfreien Überleben vorzeitig abgebrochen wurde. Es ist zu bedenken, dass im Idealfall eine langfristige Therapie notwendig ist und dabei mögliche Nebenwirkungen doch Probleme machen können. Aus diesem Grund und weil zum Teil die Tumoren sehr langsam wachsen, ist die Indikation in jedem Einzelfall streng zu stellen. Nebennierenkarzinom Das Nebennierenkarzinom ist der seltenste der genannten Tumoren. Aktuell geht man davon aus, dass es jährlich ca. 80–120 Neuerkrankungen in Deutschland gibt (Fassnacht et al. 2011a). Im lokalisierten Stadium ist die komplette Resektion zweifelsfrei die Therapie der Wahl. Ob hierfür zwingend eine offene Adrenal ektomie erforderlich ist, wird seit der Veröffentlichung von 3 relativ großen, retrospektiven Studien zu diesem Thema heftig diskutiert (Brix et al. 2010, Miller et al. 2010, Porpiglia et al. 2010). Während eine Studie aus den USA, die 17 laparoskopische Operationen mit 71 durchgeführten offenen Adrenalektomien verglich, behauptet, dass minimal invasive Operationen das rezidivfreie Überleben verkürzen, wird dies weder in der italienischen (18 bzw. 25 Patienten) noch in der deutschen Studie (35 und 117 Patienten) bestätigt. Bei den europäischen Arbeiten ist die Prognose beider Gruppen (auch nach multivariater Adjustierung) jeweils vergleichbar. In einer weiteren retrospektiven Studie des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers wurde bei 283 Patienten die Wertigkeit einer Lymphadenektomie im Rahmen der Erstoperation untersucht (Reibetanz et al. 2011). Hierbei zeigte sich, dass sowohl das rezidivfreie als auch das Gesamtüberleben in der Gruppe der lymphadenektomierten Patienten (n = 47) signifikant besser war als in der Kontroll gruppe (HR 0,54; 95 % CI: 0,29–0,99; p = 0,049). Kommentar Die 3 retrospektiven Arbeiten lassen keine endgültige Antwort zur Frage des besten Operationsverfahrens des lokalisierten Nebennierenkarzinoms zu. Dennoch erscheint es gerechtfertigt, dass Patienten mit einem Nebennierentumor unklarer Dignität und ohne Hinweise auf eine lokale Invasivität, laparoskopisch operiert werden. Die Daten zur Studie der Lymphadenektomie legen allerdings nahe, bei Erstoperation des Nebennierenkarzinoms die lokoregionären Lymphknoten mit zu entfernen. Wichtig erscheint jedoch, dass die Operation solcher Tumoren an Fazit für die Praxis ● In den letzten Jahren wurden große Fortschritte in der Behandlung endokriner Tumoren erzielt. ● Sunitinib und Everolimus wurden erfolgreich in Phase-III-Studien bei neuroendokrinen Pankreastumoren getestet und sind inzwischen in Deutschland zugelassen. Falls Vandetanib für das medulläre Schilddrüsenkarzinom auf Basis der positiven Phase-III-Studie auch eine Zulassung erhält, sind innerhalb von 12 Monaten mehr Medikamente für endokrine Tumoren zugelassen worden als in den letzten 30 Jahren insgesamt. ● Beim radiojod-refraktärem, differenziertem Schilddrüsenkarzinom gibt es sehr vielversprechende Daten aus Phase-II-Studien über mehrere Multi-Tyrosinkinase-Hemmer. Die Rekrutierung für die Phase-III- Studie zu Sorafenib ist abgeschlossen. Bis zum Vorliegen erster Daten einem spezialisierten Zentrum erfolgen sollte. Als Richtgröße werden hier 20 Adrenalektomien pro Jahr angesehen. Nach der großen retrospektiven Arbeit von Terzolo et al. 2007 empfehlen der Großteil der europäischen Zentren auch nach der kompletten Tumorresektion eine adjuvante Therapie mit Mitotane. Die aktuelle Untersuchung des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers zeigt aber, dass die Prognosen bei Patienten im Tumorstadium II, die prospektiv nachverfolgt wurden (n = 31) deutlich besser sind (5-Jahres-Überleben > 90 %; Fassnacht et al. 2010) als es die retrospektiven Serien bisher beschrieben haben. Aus diesem Grund ist auch der Profit der nebenwirkungsbehafteten Mitotane-Therapie nicht unumstritten. Um dies zu klären, läuft seit Beginn 2011 die pro spektive randomisierte ADIUVO- Studie (Mitotane vs. „nur“ Nachbeobachtung) bei Patienten mit vermeintlich relativ niedrigem Rezidivrisiko. Patienten, die sich hierfür erscheint eine Off-Label Behandlung mit Pazopanib oder Sorafenib gerechtfertigt, wenn der Einschluss in eine klinische Studie nicht möglich ist. Die Kosten müssen von der Krankenkasse vorab genehmigt werden. ● Beim Nebennierenkarzinom zeichnet sich aktuell eine Modifikation der Operationsstrategie ab, so dass alle Patienten mit Verdacht auf ein Nebennierenkarzinom an einem spezialisierten Zentrum operiert werden sollten. ● Bei fortgeschrittenem Nebennierenkarzinom ist die Chemotherapie der Wahl die Kombination aus Etoposid, Doxorubicin, Cisplatin und Mitotane. ● Die wichtigste Botschaft am Schluss: Generell sollten Patienten mit diesen seltenen Erkrankungen möglichst im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Endokrinologie Informationen 2012; Sonderheft 9 Übersicht
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