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Literaturübersicht 27
Aktivierung angeregt durch IFN-γ, IL-12 und IL-18 zu M1-Makrophagen polarisiert
werden (Dalton et al., 1993; Gordon, 2003; Martinez et al., 2008) bewirkt die
Stimulation mit, im Wesentlichen, IL-4 und IL-13 die Polarisierung zu M2-
Makrophagen (Gordon, 2003; Martinez et al., 2008). M1-Makrophagen vermitteln im
Allgemeinen die Immunreaktionen gegen intrazelluläre Pathogene und Tumoren,
indem sie pro-inflammatorische und tumorizide Faktoren wie z.B. TNF, IL-12,
Stickstoffmonoxid (NO) bzw. induzierbare Stickstoffmonoxidsynthase (iNOS) und
reaktive Sauerstoffspezies ausschütten (Schmid und Varner, 2010). M2-
Makrophagen haben einen eher immunsuppressiven und Gewebe-homöostatischen
Phänotyp (tissue remodeling, Wundheilung), der mit der Produktion von, unter
anderem die Tumorprogression fördernden, Faktoren wie Wachstumsfaktoren und
Angiogeneseinduktoren, MMPs und IL-10 einhergeht (Lewis et al., 2000; Giraudo et
al., 2004, Martinez et al., 2008, Schmid und Varner, 2010). Es gilt als gesichert, dass
TAMs, nach ihrer Rekrutierung zum Ort des neoplastischen Geschehens, angeregt
und vermittelt durch zahlreiche Zytokine, Transkriptionsfaktoren und Signalwege der
Zellen des Tumormikromilieus, ihren Phänotyp von der M1- zur M2-Polarisierung hin
verändern (Mantovani et al. 2002 und 2004; Allavena et al., 2008; Sica et al., 2008,
Schmieder et al., 2012). Frühe Hinweise darauf gaben die Beobachtungen von Klimp
et al. (2001) und DiNapoli et al. (1996), dass nur ein Bruchteil Ovar- bzw.
Mammatumor-begleitender TAMs tumorizides NO und iNOS produzieren. Ferner
wiesen Sica et al. (2000) in TAMs eine fehlende Produktion des INF-γ-induzierenden
und anti-angiogenetisch wirksamen M1-Zytokins IL-12, zu Gunsten der Produktion
des immunsuppressiven M2-Zytokins IL-10 nach. Die Modulation der TAMs vom M2-
in den M1-Phänotyp führte in einer Studie von Hagemann et al. (2008) zur
Regression fortgeschrittener Tumorstadien im Mausmodell. Abbildung 3 gibt eine
Übersicht über die Makrophagenpolarisierung im Zusammenhang mit einem
Tumorgeschehen.