Professorinnen an der Universität Bonn - ArtOfVision

ForschungsschwerpunkteZelladhäsionsmolekül-vermittelteSignaltransduktion im NervensystemDie Entwicklung des Nervensystems beruhtauf einer koordinierten Abfolge morphoregulatorischerProzesse wie neuraler Induktion,Zellwanderung, Zellproliferationund -differenzierung, axonalem und dendritischemWachstum sowie Synapsenbildung,d.h. Verschaltung der Nervenzellenuntereinander. Die ZelladhäsionsmoleküleL1 und NCAM, Mitglieder der so genanntenImmunglobulin-Superfamile, sind anverschiedenen dieser Entwicklungsvorgängebeteiligt, spielen aber auch im adultenGehirn bei Zellmigration, synaptischer Plastizitätund Gedächtnisbildung eine Rolle.Die Bedeutung dieser Glykoproteine fürdie Funktionsfähigkeit des Gehirns wirddaran deutlich, dass Mutationen von L1 bzw.NCAM mit Erkrankungen wie Schizophrenieoder Hydrocephalus assoziiert sind.In einem der Forschungsschwerpunkte meinerArbeitsgruppe analysieren wir auf molekularerEbene, wie diese Zelladhäsionsmolekülefunktionieren und in Wechselwirkungmit anderen Glykoproteinen und Membranlipidender Zelloberfläche Signale aus demExtrazellulärraum an die Zelle bzw. Signaleaus dem Intrazellulärraum an die Umgebung,d.h. an andere Zellen oder Moleküle desExtrazellulärraums weitergeben.Abb: wt L1Zur Untersuchung der intrazellulären Signalwege,die von der Zelloberfläche bis in denZellkern oder zum Zytoskelett hin erfolgenkönnen, werden gegenwärtig vor allemUntersuchungen durchgeführt, in der dieSchon früh war ich eher an naturwissenschaftlichenFunktionen bestimmter phosphorylierbarerAminosäuren der cytosolischen Domänen Die für diese in vitro Untersuchungen eingesetztenFragestellungenIn diesem Projekt werden zum einen u.a. von L1 und NCAM analysiert werden. DazuNeuroblastomzellen haben deninteressiert.70 mittels immun(bio)chemischer und mas-werden diese Aminosäuren mit molekular-Vorteil, dass sie leicht zu kultivieren sind.New South Wales (UNSW) Sydney,71senspektrometrischer Methoden Untersuchungenzur Strukturaufklärung an isoliertenMolekülen durchgeführt. In den vergangenenca. 12 Jahren haben wir uns in ersterLinie für Struktur und Funktion der Kohlenhydratedieser Glykoproteine interessiert,die aufgrund ihrer Lokalisation auf derZelloberfläche für primäre Kontakte einerZelle mit ihrer Umgebung prädestiniert sind.Wir konnten zeigen, dass bestimmte Kohlenhydratez. B. die Assoziation zwischenL1 und NCAM vermitteln können sowie fürbestimmte Signaltransduktions-mechanismeneine Rolle spielen.Abb: L1 S1181LMutation der Aminosäure Serin-1181 zu Leucin (L1S1181L) in der cytoplasmatischen Domäne vonL1 verursacht beschleunigtes Neuritenwachstum von Neuroblastomzellen und verstärkte Endocytosevon L1 (grüne Punkte) im Vergleich zu Wildtyp-L1 (wtL1). ( Dissertation von Martina Schultheis)biologischen Methoden gegen nicht-phosporylierbareAminosäuren ausgetauscht oderdurch solche ersetzt, die eine Dauerphosphorylierungnachahmen. Die Wirkungendieser Mutationen werden nach Transfektionvon Neuroblastomzellen mit der cDNAder L1- oder NCAM-Mutanten in Zellkulturuntersucht. Wir konnten u.a. mit konfokalerLasermokroskopie (s. Abb.) zeigen, dassbestimmte Aminosäuren an Signalweiterleitungenbeteiligt sind, die für das Wachstumvon Neuriten – d.h. Axonen und Dendriten–, für Zellwanderung und der damit zusammenhängendenEndocytose der Zelladhäsionsmoleküleund evtl. auch der Ubiquitinylierungvon Bedeutung sind. Ubiquitinylierungist ein Vorgang, der entweder zum Abbauder Proteine führt oder den intrazelluläreTransport zu bestimmten Zellkompartimentendirigieren kann.Allerdings stammen sie von einem Tumor ausRattenhirn ab, so dass es fraglich ist, ob dieErgebnisse, die wir mit diesen Zellen erzielthaben, auf normale Nervenzellen übertragenwerden können. Daher werden wir inKürze unsere Untersuchungen an primärenkortikalen Neuronen von NCAM- oderL1-knockout Mäusen fortsetzen, die mitder cDNA von bestimmten NCAM- oderL1-Mutanten transfiziert werden sollen. PrimäreNeuronen, d.h. nicht mehr proliferierende,ausdifferenzierte Zellen in nennenswertemUmfang mit cDNA zu transfizieren,war bis vor kurzem praktisch nicht möglich.Wir wollen ein neueres Verfahren anwenden,das kombiniert mit einem speziellenZelltrennverfahren die hochangereicherteGewinnung der transfizierten Zellen erlaubt.Letztendlich ist geplant, mit Mutanten, diein diesem ex vivo System eine signifikanteBeeinflussung der zu untersuchenden Parameterzeigen, transgene Mäuse auf der Basisder NCAM- bzw. L1-defizienten Mäuse herzustellen.Die Analyse der Auswirkungendieser Mutationen unter in vivo Bedingungensollte dazu beitragen, die Funktion dieserZelladhäsionsmoleküle unter physiologischenBedingungen und ihre Bedeutung fürpathologischen Veränderungen besser zuverstehen.Dr.Heide SchnablProfessorin für Botanikon 1962–1967 Studium der Lebensmittelchemiean der UniversitätMünchen1967–1969 Industrietätigkeit alsLebensmittelchemikerin1969–1971 Wissenschaftliche Mitarbeiterinam Institut für Lebensmittelchemie an derTU München1971 Promotion an der TU München im FachMikrobiologie zum Thema: Proteinbildungund Stoffwechselprodukte einiger Pseudomonacaaus Alkanen1971–1976 Wissenschaftliche Assistentin amInstitut für Botanik der TU Münchenab 1977 Wissenschaftliche Mitarbeiterin amInstitut für Botanik der TU München1977 Forschungsaufenthalt am Plant ResearchLaboratory, East Lansing, Michigan,USA1979 Forschungsaufenthalt am Departmentof Biological Sciences, Stanford University,Stanford, USA1979–1981 Forschungsaufenthalte an derKFA Jülich1982 Habilitation an der TU München (imFach Botanik)1984 Ernennung zur Privatdozentin1986 Ruf als Universitätsprofessorin auf denC4-Lehrstuhl für Landwirtschaftliche Botanikan der Universität Bonn1995 / 96 Gastprofessur an der University of