Leseprobe CONNEXI Kardiologie Ausgabe 4-2018

PROTEINKINASEN
Potenzielle Zielproteine bei
chronischer Herzinsuffizienz?
Kristina Lorenz, Essen
Proteinkinasen übernehmen wichtige physiologische
Funktionen im Körper. Sie steuern die Abschaltung von
Rezeptoren nach Hormonaktivierung, aktivieren Transkriptionsfaktoren
und unterstützen die Kontraktionskraft von
Herzmuskelzellen. Deregulierte Abschalt- oder Aktivierungsmechanismen,
die in einer chronischen Aktivierung
von Proteinkinasen, veränderten zellulären Lokalisation
oder molekularen Interaktions- und damit Signalprofilen
der Kinasen resultieren, sind häufig bei Tumorerkrankungen,
Rasopathien, die mitunter mit Herzfehlern und Kardiomyopathien
einhergehen, und auch bei der Entwicklung
von Herzinsuffizienz beschrieben [1, 2].
CONFERENCES
Rolle von Proteinkinasen im Herzen
Bekannte Beispiele für Proteinkinasen, die bei
der Entwicklung von Herzinsuffizienz eine zentrale
Rolle spielen, sind G-Protein-gekoppelte
Rezeptorkinasen (GRK), Ca 2+ /Calmodulin-abhängige
Proteinkinase II (CaMKII) und Mitogen-aktivierte
Proteinkinasen (MAPK): GRKs koordinieren
die Abschaltung -adrenerger Rezeptoren und
schützen Herzmuskelzellen damit vor einer Überstimulation,
können darüber aber auch zu einer
eingeschränkten Kontraktionskraft führen. CaMKII
kontrolliert die Kontraktionskraft der Herzmuskelzellen,
kann aber auch Arrhythmien begünstigen.
MAPK beeinflussen das Wachstum und Überleben
der Herzmuskelzellen, können aber auch pathologische
Hypertrophie induzieren. Um toxische
Nebenwirkungen im Herzen zu vermeiden, ist es
daher zwar wichtig die Kinasefunktion zu normalisieren,
sie aber nicht uneingeschränkt zu blockieren.
Die Signalwege im Detail zu verstehen,
ist daher unbedingt notwendig, um zielgerichtet
Kinaseaktivitäten zu korrigieren [1].
Die Rolle von ERK1/2 im Herzen
Detaillierte Analysen über molekulare Veränderungen
im Signalweg der extrazellulär regulierten
Kinasen ERK1/2 haben wir genutzt, um
potenzielle neue therapeutische Strategien bei
Herzinsuffizienz zu erarbeiten: ERK1/2-Aktivierung
ist essenziell für das Überleben von Kardiomyozyten
insbesondere unter Stressbedingungen.
Bestimmte pathologische Trigger, zu denen auch
chronische Druckbelastung infolge von Hypertonie
und Aortenklappenstenose gehört, führen zu
einer zusätzlichen Modifikation dieser Kinasen,
einer Autophosphorylierung (ERK Thr188 -Phosphorylierung).
Diese ist für die nukleäre Translokation
von ERK1/2 notwendig und verstärkt so das pathologische
Remodeling des Herzens: Hypertrophie,
Fibrose, Apoptose, einem Anstieg der Herzinsuffizienzmarker
BNP und ANF und einem Einbrechen der
Herzfunktion bis hin zum Lungenödem. Auf molekularer
Ebene ist für die ERK Thr188 -Phosphorylierung
die Aktivierung und Dimerisierung von ERK notwendig,
was wiederum eine neue Interaktionsfläche
für G -Untereinheiten der G-Proteine bietet
und schließlich ermöglicht, dass ein ERK-Molekül
das andere phosphoryliert [3–5].
Konzept der selektiven Hemmung
maladaptiver ERK1/2-Signale
Um kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz
effizient entgegenzuwirken, sollte nun selektiv
diese Autophosphorylierung gehemmt werden,
ohne die Aktivität der Kinasen und damit die für
das Zellüberleben wichtige ERK1/2-Funktion zu
beeinträchtigen. Um dies zu erreichen, konnten wir
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