Leseprobe CONNEXI Kardiologie Ausgabe 4-2018

THROMBO-INFLAMMATION
a
b
CONFERENCES
Abbildung 1: Nach einem Schlaganfall lassen sich regulatorische T-Zellen (grün)
vor allem in den Gehirngefäßen (rot) nachweisen, wo sie mit der Gefäßwand
in Wechselwirkung treten und das Gefäß verstopfen (a). Entsprechend ist die
Hirndurchblutung (obere Bildreihe) nach einem Schlaganfall bei Mäusen ohne
regulatorische T-Zellen (rechts) deutlich besser als bei normalen Mäusen (links), und
auch die Infarktwahrscheinlichkeit ist geringer (untere Bildreihe) (b). Zur Messung
der Hirndurchblutung und der Infarktwahrscheinlichkeit wurden die Tiere in einem
Kernspintomographen (MRT) untersucht.
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dämmen. Durch ihre regulierenden Eigenschaften
kommt ihnen bei vielen Erkrankungen eine schützende
Funktion zu, beispielsweise bei der multiplen
Sklerose oder bei Rheuma. Anders ist dies beim
Schlaganfall. Überraschenderweise tragen gerade
die regulatorischen T-Zellen in der Akutphase, d.h.
innerhalb der ersten 24 Stunden, entscheidend
zur Ausbreitung des Schlaganfalls bei [3]. DEREG-
Mäuse, bei denen spezifisch die regulatorischen
T-Zellen depletiert werden können, entwickeln im
Schlaganfallmodell um rund 75 % kleinere Infarkte
als normale Mäuse. Außerdem entwickeln die Tiere
deutlich weniger neurologische Ausfälle.
Doch auf welche Weise entfachen diese Zellen
ihre schädliche Wirkung? In der Frühphase nach
einem Schlaganfall sind die regulatorischen T-Zellen
hauptsächlich innerhalb der Gefäße zu finden
(Abb. 1a). Dort interagieren sie mit Blutplättchen
und dem Gefäßendothel (über eine Verbindung
zwischen den Zelladhäsionsmolekülen ICAM-1
auf Endothelzellen und LFA-1 auf T-Zellen). Dies
führt zu einer verstärkten Thrombusbildung und
dadurch zu einer eingeschränkten zerebralen Perfusion
(Abb. 1b). Durch die Blockade von 4-Integrin
durch monoklonale Anti-CD49-Antikörper
konnten wir zeigen, dass die Interaktion zwischen
4-Integrin und dem Integrinrezeptor VCAM-1 bei
der Pathophysiologie des ischämischen Schlaganfalls
keine große Rolle spielt [4].
Von großer translationaler Relevanz ist der Einsatz
von FTY720, einem Sphingosin-1-Phosphat-
Rezeptor-Modulator. Diese Substanz ist in der
klinischen Routine unter Fingolimod bekannt und
für die schubförmige multiple Sklerose zugelassen.
FTY720 bewirkt, dass zirkulierende Lymphozyten
in den Lymphknoten zurückgehalten werden, so
dass eine klinisch relevante periphere Lymphopenie
entsteht. Mäuse, die mit FTY720 behandelt
wurden, entwickeln kleinere Infarkte und weniger
neurologische Defizite nach einem Schlaganfall
als placebobehandelte Mäuse. Die Ursache dafür
ist eine reduzierte Thrombusbildung in der Mikrovaskulatur
und damit verbunden eine verbesserte
zerebrale Mikrozirkulation [5].
Eine neue Behandlungsoption?
Beim experimentellen Schlaganfall an Nagetieren
konnte in den letzten Jahren gezeigt werden,
dass das Konzept der Thrombo-Inflammation eine