Tagungsband 2005 - Gesunder Babyschlaf - SIDSachsen.de

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Fitze Gibt es einen genetischen Hintergrund für den Plötzlichen Kindstod? Gibt es einen genetischen Hintergrund für den Plötzlichen Kindstod? Fitze G Klinik und Poliklinik für Kinderchirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden Da der Plötzliche Kindstod (SID) im medizinischen Sinn nicht zu behandeln ist, können wir diesem fatalen Ereignis nur über eine effektive Prävention habhaft werden. Denken wir jedoch an Prävention, so werden automatisch die Fragen nach den Ursachen gestellt. In den vergangenen Jahren wurden in vielen Studien Umgebungsfaktoren definiert, die mit dem Plötzlichen Kindstod signifikant in Verbindung stehen. Daraus sind Kataloge präventiver Maßnahmen abgeleitet worden, die mittlerweile ihre Effektivität unter Beweis gestellt haben. Diese Umgebungsfaktoren stehen aber in enger Wechselwirkung mit einer oder führen nur auf der Grundlage einer konstitutionellen Prädisposition zum Ereignis des Plötzlichen Kindstod. Ziehen wir jedoch die Konstitution in Betracht, so ist es nur noch ein kleiner Schritt zur genetischen Prädisposition. Tatsächlich gibt es Berichte über plötzlich und relativ zeitgleich verstorbene Zwillingspaare (Smialak 1986). Kelly beschrieb 1982 eine höhere Frequenz von Apnoephasen bei neugeborenen Geschwisterkindern von SID-Kindern im Vergleich zu einer unauffälligen Kontrollpopulation. Zehn Jahre später fand Weese-Mayer eine hohe Inzidenz von SID-Fällen in Familien, in denen ein Patient mit einem Kongenitalen Zentralen Hypoventilationssyndrom (CCHS; bekannt als Undine-Syndrom) vorkommt – insbesondere dann, wenn dieser mit einem Morbus Hirschsprung kombiniert ist. Diese Studien wurden in den letzten Jahren umfassend erweitert und beschreiben in diesen Familien allgemein eine höhere Inzidenz verschiedener Symptome einer autonomen Dysregulation. Dabei wird ein multifaktorielles Vererbungsmodell mit statistisch ähnlicher Wahrscheinlichkeit postuliert wie die Annahme eines Hauptgenortes (Marazita 2001, Weese-Mayer 1993, Weese-Mayer 2001). Wie ist nun so ein Genort zu finden? Üblicherweise sind verschiedene Ansätze etabliert, wobei neben genetischen Tiermodellen den genomweiten Kopplungsanlysen eine große Bedeutung zukommt. Tiermodelle zur Untersuchung pathophysiologischer Vorgänge in Abhängigkeit spezifischer prädisponierender Umgebungsfaktoren sind für SID vielfältig etabliert (Sayers 1999, Blood- Siegfried 2004, Neff 2004). Implikationen für genetische Prädispositionen lassen sich aus diesen Modellen meist nicht ableiten. Potentielle Kandidatengene wurden aber durch detaillierte Analysen des Phänotyps spezifischer Knock-out- Mausmodellen postuliert. Dabei kommt der Beschreibung von Alterationen des Atemantriebs eine besondere Bedeutung zu. Im Knock-out-Mausmodell des RET- 91
92 2. bundesweite Experten- und Fortbildungstagung Prävention des plötzlichen Säuglingstodes in Deutschland Protoonkogens konnte gezeigt werden, dass neben dem Morbus Hirschsprung in Abhängigkeit vom RET-Genotyp eine veränderte CO2-Atemschwelle nachweisbar war. Während die Wildtypmäuse bei einer Hyperkapnie mit einer Erhöhung des Atemzugvolumens und des Minutenvolumens reagierten, verloren die homozygot RET deletierten Mäuse dieses Anpassungsvermögen vollständig und verstarben innerhalb der ersten 24 Stunden postpartum an einem Atemstillstand (Burton 1997). Da ein vergleichbarer Phenotyp ebenfalls im Knock-out-Mausmodell des GDNF-Gens – einem funktionellen Liganden des RET – beschrieben wurde (Pichel 1996, Sanchez 1996), schlussfolgerte man, dass alle Gene die in den RET-Pathway involviert sind, ebenfalls eine potentielle Bedeutung für die Reifung des Atemzentrums haben könnten. Entsprechend wurde sowohl in CCHS Populationen (RET- Protonkogen und GDNF-Gen) als auch in einer SIDS Population (RET-Protoonkogen) vereinzelt Mutationen nachgewiesen (Amiel 1998, Fitze 2003, Weese- Mayer 2004). Als weiters Kandidatengen, dass einen Einfluss auf die Differenzierung von Zellen haben, die von der Neuralleiste abstammen und auf diese Weise identifiziert worden ist, muss das HOX11L2-Gen (auch als TLX3-Gen bezeichnet) genannt werden. Bei rnx-Gen deletierten Mäusen wurde ebenfalls eine zentrale Störung der Atemregulation beobachtet (Shirasawa 2000). Folglich leitet sich die Frage nach der Bedeutung des humanen homologen Gens HOX11L2 für die Etiologie entsprechender Störungen des Atemantriebes ab. Während die Analyse dieses Gens bei 13 CCHS Patienten keine Sequenzvarianten der kodierenden Region zeigte (Matera 2002), wurde bei 92 SIDS Patienten in fünf Fällen zwei verschiedene Missense-Mutation nachgewiesen. Allerdings fand man eine dieser Mutationen ebenfalls bei zwei von 92 Kontrollindividuen (Weese-Mayer 2004). In PHOX2B defizienten Mäusen konnte gezeigt werden, dass dieses Gen einen essentiellen Einfluss auf die Entwicklung autonomer Derivate der Neuralleiste hat, die im gesamten Körper disseminiert nachweisbar sind und im adulten Organismus eine enorme funktionale Vielfalt aufweisen (Pattyn 1999). Folglich wurde vier Jahre später dieses Gen als Hauptgen für die Genese des Kongenitalen Zentralen Hypoventilationssyndroms identifiziert, wobei heterozygote Loss-of-function Mutationen einen autosomal dominanten Erbgang anzeigen (Amiel 2003). Weese-Mayer hat dieses Gen in einer Population von 92 SIDS Patienten untersucht, konnte aber eben keine Assoziation des PHOX2B-Gens mit diesem Phenotyp nachweisen (Weese- Mayer 2004). Das Long-QT-Syndrom (LQTS) stellt eine andere hereditäre Erkrankung dar, die unter bestimmten Umständen eine Prädisposition für den Plötzlichen Kindstod darstellen kann. Als ein Tiermodell für das Long-QT-Syndrom wurde 2002 die Scn5a-Knock-out-Maus beschrieben. Während eine homozygote Deletion dieses Gens zu einem intauterinen Tod der Mäuse mit schweren morphologischen Defekten der Herzventrikel führte, war für die heterozygoten Tiere ein normales Überleben möglich. Physiologische Untersuchungen zeigten aber eine ca. 50 %
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