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Zellbiologie & Imaging - Laborwelt

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Report Immunbiologie<br />

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Treg, Autoimmunität und<br />

CD28-superagonistische<br />

Antikörper<br />

Prof. Dr. Holger M. Reichardt und Dr. Denise Tischner, Universitätsmedizin Göttingen;<br />

Dr. Nora Müller, Universität Würzburg<br />

Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose beruhen auf einer Fehlsteuerung des Immunsystems<br />

mit der Folge eines Angriffs auf körpereigene Zellen. Regulatorische T-Zellen<br />

(Treg) zeigen bei der Behandlung solcher Krankheiten neue Perspektiven auf, obgleich ihre<br />

Anwendung beim Menschen mit ernsthaften Schwierigkeiten verbunden ist. Die Infusion<br />

CD28-super agonistischer Antikörper hat sich in verschiedenen Tiermodellen als sehr erfolgreich<br />

erwiesen, ein erster klinischer Test musste aber aufgrund schwerer Nebenwirkungen<br />

abgebrochen werden. In Ratten werden zwei Phasen der T-Zellaktivierung beobachtet. Während<br />

die Lymphozyten kurz nach Infusion des Antikörpers massive Veränderungen in ihrer<br />

Morphologie, Gewebeverteilung und Beweglichkeit erfahren, kommt es nach wenigen Tagen<br />

zur selektiven Vermehrung und Aktivierung der Treg-Zellen. Dagegen tritt beim Menschen<br />

zusätzlich ein massiver Zytokinsturm auf, der eine Anwendung bei Patienten bis auf weiteres<br />

ausschließt. Gleichwohl wird es in Zukunft wichtig sein, das therapeutische Potential von<br />

Treg-Zellen für die Klinik weiter nutzbar zu machen.<br />

Autoimmunkrankheiten haben ihre Basis<br />

in einer Dysregulation des Immunsystems,<br />

wenn Lymphozyten plötzlich damit beginnen,<br />

körpereigene Zellen anzugreifen. Die Therapie<br />

beschränkt sich meist drauf, die autoaggressiven<br />

Zellen in Schach zu halten, wobei dies auf<br />

Kosten teils schwerer Nebenwirkungen und<br />

oft nur mit geringer Effizienz erfolgt. Neue<br />

Behandlungsstrategien zielen daher darauf<br />

ab, einen natürlich vorkommenden Mechanismus<br />

auszunutzen. Bereits vor Jahren wurde<br />

erkannt, dass regulatorische T-Zellen (Treg) sowohl<br />

bei Mäusen als auch beim Menschen dem<br />

Auftreten von Autoimmunreaktionen entgegenwirken.<br />

Aufbauend auf dieser Erkenntnis<br />

wurden seitdem verschiedene Ansätze entwickelt,<br />

um durch Transfer von Treg-Zellen oder<br />

durch deren Vermehrung direkt im Patienten<br />

den schädlichen Wirkungen autoaggressiver<br />

Lymphozyten entgegenzuwirken 1 .<br />

Regulatorische T-Zellen und ihre<br />

therapeutische Anwendung<br />

Treg-Zellen spielen eine wichtige Rolle im Rahmen<br />

pathogener und protektiver Immunreaktionen.<br />

Generell wird zwischen induzierten<br />

und natürlichen Treg-Zellen unterschieden. Zu<br />

ersteren zählen sowohl IL-10-produzierende Tr1<br />

Zellen als auch TGFb-sezernierende TH3-Zellen,<br />

deren Anreicherung nach oraler Verabreichung<br />

von Antigen beobachtet wurde. Im Gegensatz<br />

dazu entwickeln sich natürliche Treg-Zellen<br />

im Thymus und exprimieren den Transkriptionsfaktor<br />

FoxP3. Mutationen im FoxP3-Gen<br />

führen zu einem Funktionsverlust der natür-<br />

lichen Treg-Zellen, was beim Menschen eine<br />

multisymptomatische lymphoproliferative<br />

Erkrankung namens IPEX (Immundysregulation,<br />

Polyendocrinopathy, Enteropathy, Xlinked)<br />

zur Folge hat. Darüber hinaus wurden<br />

auch bei Autoimmunerkrankungen wie der<br />

Multiplen Sklerose (MS) ein Funktionsverlust<br />

oder eine verminderte Anzahl an Treg-Zellen<br />

beobachtet. Die Aktivierung von Treg-Zellen<br />

oder eine Verschiebung ihres Verhältnisses<br />

zu Effektorzellen stellt daher einen potentiell<br />

sehr interessanten Therapieansatz für solche<br />

Erkrankungen dar. Vorteile liegen insbesondere<br />

in der Möglichkeit zur antigenspezifischen<br />

Behandlung ohne gleichzeitige allgemeine<br />

Immunsuppression, der langanhaltenden<br />

physiologischen Regulation in vivo, sowie der<br />

Option zur Entwicklung patientenspezifischer<br />

Therapien. Prinzipiell kann die Aktivierung und<br />

Expansion von Treg-Zellen entweder in vivo im<br />

Patienten oder aber in vitro mit anschließendem<br />

Transfer geschehen.<br />

Treg-Expansion in vitro und in vivo<br />

Bei der Expansion von Treg-Zellen in vitro gibt es<br />

eine Reihe von Problemen, wie deren Isolation<br />

aus humanem peripherem Blut. Zum einen<br />

beträgt der Anteil der Treg-Zellen nur 5-10%<br />

der CD4 + -T-Lymphozyten, zum anderen ist bis<br />

heute kein wirklich spezifischer extrazellulärer<br />

Marker für diese Zellpopulation identifiziert.<br />

FoxP3 kommt als Sortierungskriterium nicht in<br />

Frage, da es sich hier um einen intrazellulären<br />

Transkriptionsfaktor handelt. Zudem wurde<br />

berichtet, dass FoxP3 beim Menschen nach Ak-<br />

18 | 9. Jahrgang | Nr. 3/2008 LABORWElT

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