Zellbiologie & Imaging - Laborwelt
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Report Immunbiologie<br />
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Treg, Autoimmunität und<br />
CD28-superagonistische<br />
Antikörper<br />
Prof. Dr. Holger M. Reichardt und Dr. Denise Tischner, Universitätsmedizin Göttingen;<br />
Dr. Nora Müller, Universität Würzburg<br />
Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose beruhen auf einer Fehlsteuerung des Immunsystems<br />
mit der Folge eines Angriffs auf körpereigene Zellen. Regulatorische T-Zellen<br />
(Treg) zeigen bei der Behandlung solcher Krankheiten neue Perspektiven auf, obgleich ihre<br />
Anwendung beim Menschen mit ernsthaften Schwierigkeiten verbunden ist. Die Infusion<br />
CD28-super agonistischer Antikörper hat sich in verschiedenen Tiermodellen als sehr erfolgreich<br />
erwiesen, ein erster klinischer Test musste aber aufgrund schwerer Nebenwirkungen<br />
abgebrochen werden. In Ratten werden zwei Phasen der T-Zellaktivierung beobachtet. Während<br />
die Lymphozyten kurz nach Infusion des Antikörpers massive Veränderungen in ihrer<br />
Morphologie, Gewebeverteilung und Beweglichkeit erfahren, kommt es nach wenigen Tagen<br />
zur selektiven Vermehrung und Aktivierung der Treg-Zellen. Dagegen tritt beim Menschen<br />
zusätzlich ein massiver Zytokinsturm auf, der eine Anwendung bei Patienten bis auf weiteres<br />
ausschließt. Gleichwohl wird es in Zukunft wichtig sein, das therapeutische Potential von<br />
Treg-Zellen für die Klinik weiter nutzbar zu machen.<br />
Autoimmunkrankheiten haben ihre Basis<br />
in einer Dysregulation des Immunsystems,<br />
wenn Lymphozyten plötzlich damit beginnen,<br />
körpereigene Zellen anzugreifen. Die Therapie<br />
beschränkt sich meist drauf, die autoaggressiven<br />
Zellen in Schach zu halten, wobei dies auf<br />
Kosten teils schwerer Nebenwirkungen und<br />
oft nur mit geringer Effizienz erfolgt. Neue<br />
Behandlungsstrategien zielen daher darauf<br />
ab, einen natürlich vorkommenden Mechanismus<br />
auszunutzen. Bereits vor Jahren wurde<br />
erkannt, dass regulatorische T-Zellen (Treg) sowohl<br />
bei Mäusen als auch beim Menschen dem<br />
Auftreten von Autoimmunreaktionen entgegenwirken.<br />
Aufbauend auf dieser Erkenntnis<br />
wurden seitdem verschiedene Ansätze entwickelt,<br />
um durch Transfer von Treg-Zellen oder<br />
durch deren Vermehrung direkt im Patienten<br />
den schädlichen Wirkungen autoaggressiver<br />
Lymphozyten entgegenzuwirken 1 .<br />
Regulatorische T-Zellen und ihre<br />
therapeutische Anwendung<br />
Treg-Zellen spielen eine wichtige Rolle im Rahmen<br />
pathogener und protektiver Immunreaktionen.<br />
Generell wird zwischen induzierten<br />
und natürlichen Treg-Zellen unterschieden. Zu<br />
ersteren zählen sowohl IL-10-produzierende Tr1<br />
Zellen als auch TGFb-sezernierende TH3-Zellen,<br />
deren Anreicherung nach oraler Verabreichung<br />
von Antigen beobachtet wurde. Im Gegensatz<br />
dazu entwickeln sich natürliche Treg-Zellen<br />
im Thymus und exprimieren den Transkriptionsfaktor<br />
FoxP3. Mutationen im FoxP3-Gen<br />
führen zu einem Funktionsverlust der natür-<br />
lichen Treg-Zellen, was beim Menschen eine<br />
multisymptomatische lymphoproliferative<br />
Erkrankung namens IPEX (Immundysregulation,<br />
Polyendocrinopathy, Enteropathy, Xlinked)<br />
zur Folge hat. Darüber hinaus wurden<br />
auch bei Autoimmunerkrankungen wie der<br />
Multiplen Sklerose (MS) ein Funktionsverlust<br />
oder eine verminderte Anzahl an Treg-Zellen<br />
beobachtet. Die Aktivierung von Treg-Zellen<br />
oder eine Verschiebung ihres Verhältnisses<br />
zu Effektorzellen stellt daher einen potentiell<br />
sehr interessanten Therapieansatz für solche<br />
Erkrankungen dar. Vorteile liegen insbesondere<br />
in der Möglichkeit zur antigenspezifischen<br />
Behandlung ohne gleichzeitige allgemeine<br />
Immunsuppression, der langanhaltenden<br />
physiologischen Regulation in vivo, sowie der<br />
Option zur Entwicklung patientenspezifischer<br />
Therapien. Prinzipiell kann die Aktivierung und<br />
Expansion von Treg-Zellen entweder in vivo im<br />
Patienten oder aber in vitro mit anschließendem<br />
Transfer geschehen.<br />
Treg-Expansion in vitro und in vivo<br />
Bei der Expansion von Treg-Zellen in vitro gibt es<br />
eine Reihe von Problemen, wie deren Isolation<br />
aus humanem peripherem Blut. Zum einen<br />
beträgt der Anteil der Treg-Zellen nur 5-10%<br />
der CD4 + -T-Lymphozyten, zum anderen ist bis<br />
heute kein wirklich spezifischer extrazellulärer<br />
Marker für diese Zellpopulation identifiziert.<br />
FoxP3 kommt als Sortierungskriterium nicht in<br />
Frage, da es sich hier um einen intrazellulären<br />
Transkriptionsfaktor handelt. Zudem wurde<br />
berichtet, dass FoxP3 beim Menschen nach Ak-<br />
18 | 9. Jahrgang | Nr. 3/2008 LABORWElT