100 Jahre Entwicklung 1901 - UniversitätsSpital Zürich

Abb. 2. Modell eines GABA A -Rezeptorkomplexes und seiner Bindungsstellen.
Zusätzlich zur Bindungsstelle für den physiologischen Neurotransmitter GABA
haben GABA A -Rezeptoren modulatorische Bindungsstellen für Benzodiazepine,
Barbiturate, Neurosteroide, γ-Butyrolactone, Zn 2+ , Loreclezol, Äthanol und auch
für Allgemeinanästhetika wie Etomidat, Propofol, Isofluran und Enfluran. Die
Positionierung und Grösse der Bindungsstellen ist arbiträr.
100 +Benzodiazepin
50
0
0 Benzodiazepin
GABA
Abb. 3. Benzodiazepin-induzierte
Potenzierung der GABA-Wirkung.
Die Dosis-Wirkungs-Kurve für GABA
ist in Anwesenheit eines Benzodiazepins
wie Diazepam nach links verschoben.
Der durch eine submaximale
Konzentration von GABA induzierte
Chlorideinstrom wird durch
Benzodiazepine vergrössert (siehe
Pfeil). Benzodiazepine können ihre
Wirkung nur in Gegenwart von
GABA entfalten. Die Wirkung einer
hohen GABA-Konzentration kann
durch Benzodiazepine nicht erhöht
werden. Diese aktivitätsabhängige
und selbstlimitierende Modulation
des GABA A -Rezeptors ist die Grundlage
für die therapeutischen Wirkungen
der Benzodiazepine.
GABA A -Rezeptoren bestehen aus
fünf Untereinheiten, die eine zentrale
Pore mit Selektivität für Chloridionen
bilden (Abb. 2). Es sind zur Zeit sieben
verschiedene Klassen von Untereinheiten
mit zumeist mehreren Varianten
bekannt. (α1-6, ß1-3, γ1-3, ρ1-3, δ, ε,
θ). Die meisten GABA A -Rezeptoren
sind aus α-, ß- und γ-Untereinheiten
zusammengesetzt (2, 3). GABA A -
Rezeptoren, welche die α1-, α2-, α3und
α5-Untereinheiten besitzen und
im Folgenden α1-, α2-, α3- und α5-
GABA A -Rezeptoren genannt werden,
können durch Benzodiazepine wie
Diazepam (Valium ® ) moduliert werden
(Abb. 3), im Gegensatz zu
GABA A -Rezeptoren, welche die α4oder
die α6-Untereinheit besitzen (4).
Über 90 % aller GABA A -Rezeptoren
sind Diazepam-empfindlich (5). Unter
diesen sind Rezeptoren, welche die
α1-Untereinheit enthalten, am häufigsten
(ca. 50-60 %). Diazepam wird in
der Medizin wegen seiner angstdämpfenden,
sedativen, hypnotischen, antiepileptischen
und muskelentspannenden
Wirkungen verwendet. Mögliche
unerwünschte Wirkungen sind Störungen
des Gedächtnisses, Störungen der
motorischen Koordination und die Verstärkung
der sedierenden Wirkungen
von Alkohol. Ebenso sind die Entwicklung
von Toleranz und Abhängigkeit
zu beachten. Die Tatsache, dass
Benzodiazepine derart vielfältige Wirkungen
haben, führt in der medizinischen
Praxis nicht ganz unerwartet zu
Problemen. Obwohl die angstdämpfende
Wirkung schon bei kleineren
Dosen auftritt als die sedative Wirkung,
ist die sedative Wirkung bei der
Behandlung von Angsterkrankungen
oftmals störend. Es wäre deshalb wünschenswert,
angstdämpfende Medikamente
zu entwickeln, die keine sedativen
Nebenwirkungen mehr haben.
Eine rationale Entwicklung eines solchen
Medikamentes setzt die Kenntnis
der Bedeutung der einzelnen Rezeptorsubtypen
voraus. Man kann sich Benzodiazepine
wie Diazepam als "Schlüssel"
vorstellen, die im Gehirn auf vier
verschiedene "Schlösser" passen, eben
die α1-, α2-, α3- und α5-GABA A -
Rezeptoren. Es war bis vor kurzem
jedoch nicht bekannt, welche "Schlösser",
d.h. welche GABA A -Rezeptorsubtypen
für einzelne Wirkkomponenten
der Benzodiazepine verantwortlich
sind.
Um die Bedeutung einzelner
Rezeptorsubtypen für das pharmakologische
Spektrum von Benzodiazepinen
aufzuklären, gibt es grundsätzlich zwei
verschiedene Möglichkeiten:
1) Entwicklung von Liganden, die
für einzelne GABA A -Rezeptorsubtypen
spezifisch sind, also gewissermassen
von "Schlüsseln", die auf nur je
eines der vier "Schlösser" passen. Die
Wirkung dieser Subtyp-spezifischen
Liganden erlaubt dann Rückschlüsse
auf die pharmakologische Funktion
des jeweiligen Rezeptorsubtyps.
2) Die Entwicklung von genetisch
veränderten Mäusen, bei denen einzelne
Rezeptorsubtypen fehlen oder für
Benzodiazepine unempfindlich sind.
Die in diesen Tieren noch vorhandenen
Benzodiazepinwirkungen sind dann
den intakten Rezeptoren zuzuschrei-
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