100 Jahre Entwicklung 1901 - UniversitätsSpital Zürich

Sedation, Gedächtnisstörungen
und antiepileptische Aktivität
von Diazepam werden von
α1-GABA A -Rezeptoren vermittelt
Die sedative Wirkung von Diazepam
wird von den α1-GABA A -
Rezeptoren vermittelt (8, 10). Diese
Schlussfolgerung basiert auf der
Beobachtung, dass Diazepam die
horizontale motorische Aktivität in
den α1(H101R)-Mäusen - im Gegensatz
zu Wildtypmäusen - nicht beeinträchtigt
(8). Neurosteroide, die ebenfalls
am GABA A -Rezeptor, aber an
einer anderen Bindungsstelle als die
Benzodiazepine angreifen, reduzierten
die motorische Aktivität sowohl
in Wildtyp- als auch α1(H10R)-Mäusen,
was zeigt, dass in α1(H10R)-
Mäusen die motorische Aktivität weiterhin
pharmakologisch vermindert werden
kann. Ferner war die sedative Wirkung
von Diazepam in α2(H101R)-
Mäusen und in α3(H126R)-Mäusen
nicht beeinträchtigt (9).
Die anterograde Amnesie (eine
Gedächtnisstörung, die sich auf
Ereignisse bezieht, die sich nach
der Einnahme von Diazepam ereignet
haben und im passiven Vermeidungstest
bestimmt wurde) fehlte
ebenfalls in den α1(H101R)-Mäusen
(8). Die Spezifität dieses Effekts wurde
durch die Beobachtung unterstrichen,
dass Scopolamin, ein Antagonist
an muskarinartigen cholinergen
Rezeptoren, auch in den α1(H101R)-
Mäusen anterograd amnestisch wirksam
ist (8). Die anterograd amnestische
Wirkung von Diazepam ist also
ebenfalls von den α1-GABA A -
Rezeptoren vermittelt.
Die antiepileptische (krampflösende)
Aktivität von Diazepam wurde
im Pentylentetrazol-Konvulsionstest
bestimmt. Eine Dosis von 30 mg/kg
Diazepam, mit dem alle Wildtypmäuse
vor durch Pentylentetrazol
(120 mg/kg) induzierten tonischen
Krampfanfällen geschützt werden
können, ist in den α1(H101R)-Mäusen
nur teilweise aktiv: Es schützt
lediglich die Hälfte der Mäuse vor den
Krampfanfällen (8). In α2(H101R)-
Mäusen und in α3(H126R)-Mäusen
ist die antiepileptische Aktivität von
Diazepam im Pentylentetrazol-Konvulsionstest
dieselbe wie in Wildtypmäusen.
(9). Die α1-GABA A -Rezeptoren
vermitteln also nur einen Teil der
antiepileptischen Wirkung von Diazepam.
Alle anderen von uns getesteten
Diazepameffekte, insbesondere die
angstdämpfende, muskelentspannende
und äthanolpotenzierende Wirkung
von Diazepam waren in den
α1(H101R)-Mäusen nachweisbar, was
darauf hinweist, dass diese nicht von
α1-GABA A -Rezeptoren, sondern von
anderen GABA A -Rezeptoren vermittelt
werden (8). Damit ist gezeigt,
dass unterschiedliche GABA A -Rezeptoren
für verschiedene Wirkungen von
Diazepam verantwortlich sind.
Angstdämpfende Aktivität
von Diazepam wird von
α2-GABA A -Rezeptoren vermittelt
Es wurde früher angenommen,
dass die angstdämpfende Wirkung
von Benzodiazepinen auf der Hemmung
von Neuronen (= Nervenzellen)
im Hirnstamm beruht. Wichtige
Neurone im retikulären Aktivationssystem
(noradrenderge, dopaminerge
und serotonerge Neurone des Hirnstamms)
und des basalen Vorderhirns
(cholinerge Neurone) haben
GABA A -Rezeptoren, die als einzige
α-Untereinheit α3 enthalten. Im
Hell/Dunkel-Wahltest wird bestimmt,
wie lange sich die Mäuse in der hellen
Kammer (aversiver Stimulus) im
Vergleich zur dunklen Kammer aufhalten,
im Erhöhten-Plus-Labyrinth,
wie lange sie sich auf den offenen
Armen (aversiver Stimulus) versus
den geschlossenen Armen aufhalten.
Diazepam führte in Wildtyp- und
α3(H126R)-Mäusen zu einer Verlängerung
der Zeiten, welche die Mäuse
in der hellen Kammer bzw. den offenen
Armen verbringen, weil offenbar
ihre "Angst" vor diesen potentiell
gefährlicheren Elementen gedämpft
wird (9). Dies weist darauf hin, dass
Eine neue Pharmakologie
für Benzodiazepine
die α3-GABA A -Rezeptoren in diesen
Tests nicht essentiell für die angstdämpfende
Wirkung von Diazepam
sind.
An der Verarbeitung von Furcht
beteiligte Gehirnareale sind u.a. der
Thalamus, die Grosshirnrinde, der
Hippokampus und das Striatum. Neurone,
die α2-GABA A -Rezeptoren
exprimieren, finden sich in limbischen
Gebieten, z.B. Hippokampus
und Amygdala (Mandelkern) sowie
in der Grosshirnrinde und im Striatum.
α2-GABA A -Rezeptoren stellen
etwa 15 % aller GABA A -Rezeptoren
im Gehirn dar (11). Im Hell/Dunkel-
Wahltest und im Erhöhten-Plus-Labyrinth
führte Diazepam nicht zur einer
Verlängerung der Zeiten, die die
Mäuse in der hellen Kammer und auf
den offenen Armen verbringen und
hatte daher keine angstdämpfende
Wirkung (9), was darauf hinweist,
dass in diesen Tests α2-GABA A -
Rezeptoren die angstdämpfende Wirkung
von Diazepam vermitteln. Dieser
Befund ist konsistent mit der
Expression von α2-GABA A -Rezeptoren
in Gehirnregionen, die mit der
Verarbeitung emotionaler Stimuli in
Verbindung gebracht werden. Neuronale
Netzwerke, welche die angstdämpfende
Wirkung von Diazepam
vermitteln, sind nun durch einen
molekularen Marker, nämlich die
GABA A -Rezeptor α2-Untereinheit
charakterisiert.
Muskelentspannende
Wirkung von Diazepam
10 mg/kg Diazepam beeinträchtigt
über eine zentral gesteuerte
Muskelentspannung den Greifreflex
von Wildtypmäusen im Horizontaldraht-Test.
In diesem Test wird
geprüft, ob sich die Mäuse mit mindestens
drei Gliedmassen an einem
horizontalen Draht festhalten können.
In α1(H101R)-Mäusen war die
muskelentspannende Wirkung von
Diazepam unverändert (8), was darauf
hinweist, dass dieser Rezeptorsubtyp
nicht an der Vermittlung die-
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