100 Jahre Entwicklung 1901 - UniversitätsSpital Zürich

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28 Uwe Rudolph et al. ser Wirkung beteiligt ist. Dieselbe Dosis von Diazepam hatte jedoch in α2(H101R)-Mäusen keine muskelentspannende Wirkung (12), was anzeigt, dass α2-GABA A -Rezeptoren diese Wirkung vermitteln. Bei einer Dosis von 30 mg/kg Diazepam hatte Diazepam jedoch eine muskelentspanndende Restwirkung, so dass sich eine Minderheit der α2(H101R)- Mäuse nicht mehr am horizontalen Draht festhalten konnte (12). Bei hohen Dosen von Diazepam sind offenbar auch andere GABA A - Rezeptorsubtypen an der Vermittlung der muskelentspannenden Wirkung beteiligt. Der GABA B -Rezeptor-Agonist Baclofen (Lioresal ® ) induzierte Mukelentspannung sowohl in Wildtyp- als auch in α2(H101R)-Mäusen (12), was anzeigt, dass die Punktmutation in den α2(H101R)-Mäusen nicht zu einer generellen Beeinträchtigung der pharmakologischen Auslösbarkeit von Muskelenstspannung führt. In α3(H126R)-Mäusen führt Diazepam in Dosen von bis zu 10 mg/kg zu einer ähnlichen Beeinträchtigung des Haltereflexes wie in Wildtypmäusen. Bei einer Dosis von 30 mg/kg hatten jedoch nur 62 % der α3(H126R)-Mäuse einen eingeschränkten Greifreflex, im Gegensatz dazu 100 % aller Wildtypmäuse (12). Die an α2(H101R)- und α3(H126R)-Mäusen erhobenen Daten sind komplementär und zeigen, dass die mukelentspannende Wirkung von Diazepam primär durch α2- GABA A -Rezeptoren, bei höheren Konzentrationen aber auch von α3- GABA A -Rezeptoren vermittelt werden. Im Rückenmark sind zudem sowohl α2- als auch α3-GABA A - Rezeptoren exprimiert. Für die muskelentspannende Wirkung von Diazepam sind höhere Dosen erforderlich als für die angstdämpfende Wirkung. Die muskelentspannende Wirkung benötigt daher vermutlich eine höhere Rezeptorbesetzung als die angstdämpfende Wirkung. Die subtypspezifische Vermittlung verschiedener Diazepamwirkungen ist in Tab. 1 zusammengefasst. Schlaffördernde Wirkung von Diazepam Einige Medikamente haben bei niedrigen Dosierungen eine sedative und bei höheren Dosen eine schlaffördernde Wirkung. Sie werden deshalb oft als "sedativ/hypnotisch" bezeichnet. Weil die sedative Wirkung von Diazepam von den α1-GABA A - Rezeptoren vermittelt wird, war zu erwarten, dass die schlaffördernde Wirkung ebenfalls von α1-GABA A - Rezeptoren vermittelt würde. Das häufig verwendete Einschlafmittel Zolpidem (Stilnox ® ), dass zwar chemisch gesehen kein Benzodiazepin ist, aber an der Benzodiazepin-Bindungsstelle der GABA A -Rezeptoren angreift, hat zudem eine hohe Affinität für α1-GABA A -Rezeptoren, eine etwa 20fach niedrigere Affinität für α2- und α3-GABA A -Rezeptoren und bindet nicht an α5-GABA A -Rezeptoren. Dies wurde bisher als Hinweis darauf interpretiert, dass die α1- GABA A -Rezeptoren die schlaffördernde Wirkung vermitteln. In α1(H101R)-Mäusen, die ja gegen die sedativen Wirkungen von Diazepam resistent sind, induzierte Diazepam eine Reduktion des initialen REM (= rapid eye movement)-Schlafes, ähnlich wie in Wildtypmäusen (13). Weiterhin waren im EEG die Erhöhung der power density über 21 Hz im non-REM-Schlaf und Wachzustand sowie die Suppression der slowwave activity (0,75-4 Hz) im non- REM-Schlaf und Wachzustand bei Wildtyp- und α1(H101R)-Mäusen nachweisbar, bei den α1(H101R)- Mäusen sogar verstärkt (13). Nur bei den α1(H101R)-Mäusen, nicht aber den Wildtypmäusen war die Zahl der Episoden kurzen Aufwachens durch Diazepam verringert und dadurch die Schlafkontinuität erhöht (13). Diese Befunde legen nahe, dass die sedative und die hypnotische Wirkung von Diazepam von verschiedenen GABA A -Rezeptorsubtypen vermittelt werden und deshalb qualitativ unterschiedliche Phänomene darstellen, die von verschiedenen neuronalen Regelkreisen vermittelt werden. α1 α2 α3 Sedation + - - Anterograde Amnesie + ND ND Krampflösung + - - Angstdämpfung - + - Muskelentspannung - + (+) Tab. 1. Aufschlüsselung der Benzodiazepin-Pharmakologie. Die funktionelle Bedeutung von GABA A -Rezeptorsubtypen für die Vermittlung von Diazepamwirkungen ist hier zusammengefasst. Die Analyse basiert auf der Pharmakologie von Mäusen, die eine Histidin-zu-Arginin-Punktmutation in der jeweiligen α-Untereinheit [α1(H101R), α2(H101R) und α3(H126R)] haben. "-" zeigt an, dass die Antwort in Wildtypmäusen nicht vom entsprechenden Rezeptorsubtyp vermittelt wird. "+" zeigt an, dass die Antwort in Wildtypmäusen vom entsprechenden Rezeptorsubtyp vermittelt wird, basierend auf der Beobachtung, dass die Antwort in den entsprechenden punktmutierten Mäusen fehlt. ND: nicht durchgeführt.
Subtyp-spezifische Liganden der Benzodiazepin-Bindungsstelle Die in den Untersuchungen von Mäusen mit punktmutierten GABA A -Rezeptor-α-Untereinheiten erhaltenen Einblicke in die Subtypspezifität von Benzodiazepinwirkungen ermöglichen die Entwicklung neuer Medikamente mit einem günstigeren klinischen Profil als die gegenwärtig gebräuchlichen Benzodiazepine, die an mehreren GABA A -Rezeptorsubtypen angreifen. Wenn ein Ligand keine sedative Wirkung haben soll, sollte er keine Affinität zum α1-GABA A - Rezeptor haben oder, falls er bindet, keine oder nur eine minimale intrinsische Aktivität. Der von Merck, Sharp & Dohme entwickelte neue Ligand L-838,417 bindet mit hoher Affinität an α1-, α2-, α3- und α5- GABA A -Rezeptoren. Am α1- GABA A -Rezeptor hat er aber praktisch keine intrinsische Wirkung, wohingegen er eine partielle agonistische Wirkung an den anderen genannten Rezeptoren hat. In Tierversuchen hat er eine angstdämpfende, aber keine sedative Aktivität (10). Ein weiterer neuer Ligand ist das von Sanofi-Synthélabo entwickelte SL 65.1498. Dieses ist ein voller Agonist an α2- und α3- GABA A -Rezeptoren, ein partieller Agonist an α1-GABA A -Rezeptoren und bindet nicht an α5-GABA A - Rezeptoren. Er hat in Tierversuchen eine potente angstdämpfende Wirkung (14). Ein Ligand, der hochspezifisch nur auf α2-GABA A - Rezeptoren wirkt, sollte angstdämpfende, aber keine sedativen oder anterograd amnestischen Wirkungen haben. Ausblick GABA A -Rezeptorsubtyp-spezifische Liganden versprechen eine erhöhte Spezifität ihrer Wirkungen verglichen mit klassischen Benzodiazpinen, die unselektiv an allen Diazepam-empfindlichen GABA A - Rezeptorsubtypen angreifen. Subtyp-spezifische Liganden werden vermutlich weniger unerwünschte Wirkungen aufweisen, weil sie nur eine kleine Population von GABA A -Rezeptoren betreffen. Weiterhin könnten Subtyp-spezifische Liganden für die Behandlung von neurologischen oder psychiatrischen Erkrankungen ausserhalb des Indikationenspektrums klassischer Benzodiazepine von Interesse sein. Die GABA A -Rezeptorsubtyp-Spezifität von Medikamentenwirkungen ist wahrscheinlich nicht auf Liganden der Benzodiazepin-Bindungsstelle beschränkt, und dies dürfte auch für andere GABA A - Rezeptor-Modulatoren zutreffen. Danksagung Den Mitautoren der dieser Übersicht zugrundeliegenden Originalarbeiten, Florence Crestani, Karin Löw, Ruth Keist, Dietmar Benke, Jean-Marc Fritschy, Ina Brünig, Jack Benson, Hanns Möhler, Irene Tobler, Caroline Kopp und Tom Deboer vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie sowie Thomas Rülicke, James Martin, und Horst Blüthmann danke ich für Ihre wertvollen Beiträge. Dietmar Benke danke ich für Vorlagen zu Abbildungen und die Autoradiographien. Eine neue Pharmakologie für Benzodiazepine Zusammenfassung GABA A (= γ-Aminobuttersäure A )- Rezeptoren sind die molekularen Substrate für die Regulation von Vigilanz, Angst, Muskelspannung, epileptogener Aktivität und Gedächtnisfunktionen. Benzodiazepine wie z.B. Diazepam (Valium ® ) verstärken den GABA-induzierten Chlorideinstrom an den α1-, α2-, α3- und α5-GABA A - Rezeptoren, was zur Hyperpolarisation und funktionellen Hemmung von Nervenzellen führt. Um die Funktion einzelner GABA A -Rezeptorsubtypen zu bestimmen, haben wir Punktmutationen, welche die α1-, α2- oder α3- GABA A -Rezeptorsubtypen unempfindlich für Benzodiazepine machen, in die Keimbahn der Maus eingeführt und die Diazepamwirkungen in den entsprechenden Mauslinien analysiert. Die sedative Wirkung von Diazepam fehlte in den α1-punktmutierten Mäusen, die angstdämpfende Wirkung in den α2-punktmutierten Mäusen. Dies zeigt, dass die sedative Wirkung von α1-GABA A -Rezeptoren vermittelt wird, wohingegen die angstdämpfende Wirkung von den α2-GABA A -Rezeptoren vermittelt wird. Diese Erkenntnisse ermöglichen die Entwicklung neuer Rezeptorsubtyp-spezifischer Pharmaka mit einem selektiveren Wirkungsprofil als Diazepam, z.B. einem angstdämpfenden Medikament ohne sedative Nebenwirkungen. 29
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