European Journal of Medical Research - Deutsche AIDS ...

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June 27, 2007 EUROPEAN JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH 19 Methodik: In der prospektiven Patientenkohorte sind Daten von 14.000 Patienten aus 68 Zentren dokumentiert. Für jeden Patienten werden halbjährlich 560 Variablen erfasst. Daneben ist eine direkte Verlinkung zu der Blutbank gegeben. Qualität hat oberste Priorität: Neben der Arbeit nach SOPs gewährleistet der Einsatz der validierten Studiendokumentationssoftware MACRO Datenhaltung auf höchstem Niveau gemäß GCP. Einzigartig für die Register in deutschen Kompetenznetzen ist das vor-Ort-Monitoring, das von 3 Monitoren gemäß Monitoring-Manual durchgeführt wird. Ergebnisse: Bemerkenswert für das Kompetenznetz HIV/ AIDS ist die über die Schwerpunktzentren hinausgehende Kooperation mit Pädiatern, Gynäkologen und Neurologen. Durch die Zusammenführung der Daten können komplexe Fragestellungen weit über die eigentliche HIV-Infektion hinaus beantwortet werden. Außerdem ermöglicht die Kohorte Aussagen über Patientengruppen, die ohne Zugriff auf einen großen überregionalen Datenpool meist unterrepräsentiert sind (z.B. Frauen). Aus der Auswertung der Kohorte sind diverse Folgeprojekte hervorgegangen: In der Kohorte befinden sich aktuell 212 long-term-non-progressoren. Bei diesen Patienten wird nach genetischen Parametern gesucht, die mit dem langsamen Voranschreiten der HIV-Erkrankung korrelieren. Ein weiteres Projekt analysiert Medikamentenspiegel zweier HIV-Therapeutika in Abhängigkeit von genetischen Markern und der ethnischen Herkunft. Der Einfluß einer Hepatitis auf die HIV-Infektion wird in einem weiteren Projekt spezifiziert; bedeutsam, da über 3600 Patienten eine Hepatitis B und über 350 eine Hepatitis C Koinfektion aufweisen. Die Kohorte wird zur Hypothesengenerierung genutzt und zum gezielten Rekrutieren von Patienten für klinische Studien. Testdatensätze für internationale Kooperationen zeigten, dass die Qualität der Daten gut ist und die Datenerfassung internationalen Standards genügt. Schlussfolgerungen: Die Daten werden zur Hypothesengenerierung, für Studien, Publikationen, und zur Information der Öffentlichkeit genutzt Dies alles dient der Beschreibung der HIV-Versorgungssituation in Deutschland und der Optimierung und Standardisierung der HIV-Therapie Die Kohorte trägt somit zum vertikalen und horizontalen Wissenstransfer sowohl national, als auch international bei. D.ER.3 New HCV antiviral therapies Zeuzem S. 1 1 Klinikum d. J.W. Goethe-Universität, Med. Klinik I, Frankfurt, Germany In the first decade after isolation and characterization of the hepatitis C virus many compounds were empirically tested in clinical trials for anti-HCV activity. Only interferons alone and in combination with ribavirin showed significant antiviral efficacy. With the current standard of care – pegylated interferon alfa in combination with ribavirin – excellent sustained virologic response rates of 80-90% are achieved in patients chronically infected with hepatitis C virus (HCV) genotype 2 or 3 isolates. However, virologic response rates in patients infected with the most prevalent genotype HCV-1 are only around 50%. Thus, specifically for HCV-1 infected patients improved therapeutic options are needed. Basic to the development of new specific anti-HCV drugs is the understanding of the viral life cycle, in particular the genomic organization and the polyprotein processing. Major progress in this field was achieved due to the development of sub-genomic and more recently full-genomic replicon systems. The HCV genome is a single-stranded RNA molecule that contains a single open reading frame encoding a polyprotein of about 3000 amino acids. The polyprotein is subsequently processed at the level of the endoplasmic reticulum (ER) by cellular and viral proteases to yield 4 structural and 6 non-structural proteins. The open reading frame is flanked by 5´ and 3´ untranslated regions. Each single HCV structure represents a potential antiviral target. Antisense oligonucleotides, ribozymes, siRNA, and small molecules have been targeted in particular against the 5´-noncoding region with substantial success in vitro but not yet in vivo. Inhibition of nucleocapsid formation to the icosahedral viral coat is an attractive target, however, no specific molecules have yet been developed. Envelope proteins HCV E1 and E2 are the basis for the development of prophylactic and/or therapeutic vaccines. NS3 and NS4A are cleaved by the catalytic activity of the NS3 protease domain. In addition to the protease domain located in the 189 aminoterminal amino acids, NS3 also possesses a helicase domain located in the 442 carboxyterminal amino acids. The NS3 protease domain is responsible to complete the polyprotein processing down to NS4B, NS5A, and NS5B. Despite the fact that the catalytic site is a shallow and largely hydrophobic groove and therefore very difficult to target several compounds have been successfully designed (BILN 2061, VX-950, SCH503034, etc.). The NS5B RNAdependent RNA polymerase is the key enzyme for synthesis of a complementary minus-strand RNA using the genome as template, and the subsequent synthesis of genomic plus-strand RNA from this minus-strand RNA template. The active site of the enzyme is a target for nucleoside/nucleotide analogue inhibitors. Nonnucleoside inhibitors were recently reported to bind at a surface site in the thumb approximately 30 Å from the active site. This site is very close to a allosteric GTP site suggesting that nonnucleoside inhibitors may act by blocking the enzyme in the initiation mode through inhibition of a conformational change needed to proceed with elongation. D.ER.4 Gentherapie bei Immundefizienzen – Chancen und Risiken Baum C. 1 1 Medizinische Hochschule Hannover, Hannover, Germany Angeborene oder erworbene Immundefizienzen sind mögliche Indikationen für eine Zelltherapie. Während adoptiv transferierte Effektorzellen eine passagäre Immunität vermitteln, ermöglicht die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen eine lebenslange Regeneration der zellulären Immunität. Genetische Modifikation eröffnet darüber hinaus die Option der Korrektur angeborener genetischer Ursachen oder eine Erweiterung natürlicher Immunfunktionen. Bedingt durch die Diversität der Krankheitsbilder und die Vielfalt möglicher Gentransfertechnologien ist reichhaltiges Forschungsfeld entstanden. Große Aufmerksamkeit erhielten die ersten klinischen Studien, die eine therapeutisch eindrucksvolle Verbesserung von Immunfunktionen nach retroviral vermittelter „Genkorrektur“ autologer Blutstammzellen bei den angeborenen Immundefizienzen SCID-X1, SCID-ADA und CGD erzielten. In zwei dieser Studien ist es jedoch zu
20 EUROPEAN JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH June 27, 2007 gravierenden Nebenwirkungen durch die Induktion aberranter Zellproliferation gekommen. Kausal konnten diese Komplikationen auf die Aktivierung zellulärer Proto-Onkogene durch den Einbau des übertragenen Gens in kritischen regulatorischen Genomregionen zurückgeführt werden (Insertionsmutagenese). Verbesserte Vektortechnologie ist in Sicht, mit der solche Nebenwirkungen deutlich reduzierbar erscheinen. Im Falle der SCID-X1 wurde zudem diskutiert, dass auch die unphysiologische Expression des korrigierenden Gens (IL2RG) zur zellulären Transformation beitrage. Obwohl sich diese Hypothese als nicht sehr tragfähig erwiesen hat, stimulierte sie dennoch die Entwicklung besserer Genvektoren mit physiologischeren Expressionskassetten. Im Tiermodell sind zudem eindrucksvolle Ergebnisse durch die intrathymische Injektion von lentiviralen Genvektoren bei angeborenen T- Zelldefizienz erzielt worden. Auch wenn dieser Ansatz noch nicht klinisch anwendbar erscheint, hat er doch wichtige Perspektiven geschaffen. Nicht zuletzt rückt auch der in vivo Gentransfer in Blutstammzellen ins Reich der Möglichkeiten. Schließlich gibt es erste klinische Erfolge im adoptiven Transfer von genmodifizierten T-Zellen, die künstliche T- Zellrezeptoren zur Erkennung immunodominanter Antigene tragen. Im Kanon der verfügbaren Therapien wird sich die Gentherapie daher bald als neue Option etablieren. D.ER.5 Discovery and optimization of a natural HIV-1 entry inhibitor targeting the gp41 fusion Peptide Münch J. 1 , Ständker L. 2 , Schindler M. 1 , Chinnadurai R. 1 , Pöhlmann S. 3 , Chaipan C. 3 , Biet T. 4 , Peters T. 4 , Meyer B. 5 , Wilhelm D. 5 , Stoll M. 6 , Schmidt R.E. 6 , Tillmann H.C. 7 , Adermann K. 7 , Forssmann W.G. 2 , Kirchhoff F. 1 1 University Clinic Ulm, Institute of Virology, Ulm, Germany, 2 Hannover Medical School, Division of Experimental and Clinical Peptide Research, Hannover, Germany, 3 University of Erlangen-Nürnberg, Institute for Clinical and Molecular Virology and Nikolaus-Fiebiger-Center, Erlangen, Germany, 4 University of Lübeck, Institute for Chemistry, Lübeck, Germany, 5 University of Hamburg, Organic Chemistry, Hamburg, Germany, 6 Hannover Medical School, Clinical Immunology and Rheumatology, Hannover, Germany, 7 VIRO Pharmaceuticals GmbH & Co. KG, Hannover, Germany A variety of molecules in human blood have been implicated in the inhibition of HIV-1. However, it remained elusive which circulating natural compounds are most effective in controlling viral replication in vivo. To identify natural HIV-1 inhibitors we screened a peptide library generated from 10,000 L of human hemofiltrate (HF), which is available in large quantities from patients with chronic renal failure. HFderived peptide libraries contain essentially all circulating blood peptides smaller than 30 kDa. We identified a natural 20-residue C-proximal subfragment of a1-antitrypsin (a1- AT), designated VIRus-Inhibitory Peptide (VIRIP) as potent HIV-1 inhibitor. VIRIP inhibits a wide variety of HIV-1 strains including those resistant to current antiretroviral drugs, but does not affect infection by virions containing HIV-2, SIV, MLV, HCV, Ebola or VSV Env proteins. A structure activity relationship study in which more than 600 VIRIP derivatives were synthesized and analysed in HIV inhibition assays led to the identification of several contenders with an about 100-fold increased antiretroviral activity. Functional and structural analyses revealed that VIRIP inhibits HIV-1 by a novel mechanism: The peptide specifically binds to the HIV-1 gp41 FP and blocks its insertion into the host cell membrane which is obligatory for membrane fusion and viral entry. The identification of the FP as novel drug target for antiretroviral therapy is of significant interest because this region is highly conserved between all HIV-1 subtypes and it hardly tolerates changes. Furthermore, the HIV-1 FP is targeted at the cell surface prior to viral entry and may hence cause less severe side effects than other antiretroviral agents acting intracellularly. Thus, as a highly specific natural inhibitor of the HIV-1 gp41 fusion peptide, further optimization of VIRIP might lead to the development of another class of antiretroviral drugs. One of its derivatives with enhanced antiviral activity has been characterized in preclinical experiments for its tolerability and safety. Based on the outcome of these studies, a plan for a proof-of-concept clinical phase I/II study is currently being developed to investigate the efficacy of this novel antiviral peptide in HIV-1-infected individuals. D.ER.6 Mitchondrial toxicity of antiretroviral therapy Sternfeld T. 1 1 Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Infektionsambulanz, II. Medizinische Klinik und Poliklinik, München, Germany Despite the initial positive impact of highly antiretroviral therapy (HAART), serious side effects, like lactic acidosis, hepatic steatosis, myopathy and lipodystrophy, which appear to originate in the mitochondria and lead to dysfunction of the organelle were observed. As the AIDS epidemic continues, and survival is prolonged by treatment with antiretroviral therapy, long-term side effects of HAART may become increasingly common, especially in developing countries where the latest and less toxic generations of antiretroviral drugs are not available. Because of the poor prognosis without therapy, the long-term impact of mitochondrial toxicity it is outweighed by the success of HAART. Pathogenesis of mitochondrial toxicity caused by HAART is complex and despite research efforts not fully understood. Clinical phenotype is heterogenous due to genetic predisposition to HAART toxicity, direct effects of the HI virus on mitochondria, oxidative stress, the immune status of the patient and the used drug combinations. Several molecular and cellular techniques are currently available to analyze mitochondria, but extrapolation to clinical practice is complicated. In order to develop tools for assessing mitochondrial toxicity in the clinical setting, we analyzed the influence of HIV infection on mitochondrial membrane potential (MMP) as a marker of energization state of the mitochondria, and on the rate of apotosis of peripheral mononuclear cells. Hepatic mitochondrial function was assessed using 13C-methionine breath test in HIV negative healthy subjects, HIV positive, treatment naive, and HIV positive patients on ART as well as hepatitis co-infected patients. Results were correlated with HAART, clinical and immunological parameters and the different forms of lipodystrophy.
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