European Journal of Medical Research - Deutsche AIDS ...

June 27, 2007 EUROPEAN JOURNAL OF MEDICAL RESEARCH
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In conclusion, the alteration of innate and adaptive immune
responses which result in reduced antigen presentation as well
as unspecific immune stimulation appear to be a major factor
in HIV-1 pathogenesis.
F.ER.7
Veränderung immunologischer Parameter von
akuter zur chronischer HIV-1 Infektion
Streeck H. 1 , Altfeld M. 1
1 Partners AIDS Research Center, Massachusetts General
Hospital/HMS, Boston, United States of America
Die akute HIV-1 Infektion ist gekennzeichnet durch hohe
Virämie, massiven CD4+ T Zellverlust und geht meist mit
grippeähnlichen Symptomen, Fieber, Lymphadenopathie und
stammbetontem Exanthem einher. Mit dem Aufkommen der ersten
HIV-spezifischen CD8+ T Zellen wird eine Kontrolle über
die virale Replikation erreicht. Diese frühen HIV-spezifischen
Immunantworten scheinen sich von Immunantworten, die zu
einem späteren Zeitpunkt gebildet werden, zu unterscheiden.
Obwohl die initialen Immunantworten nur gegen einige wenige
Epitope des Virus gerichtet sind, reichen diese aber aus eine
partielle Kontrolle über die virale Replikation zu erlangen.
Hingegen sind Immunantworten, die zu einem späteren Zeitpunkt
gebildet werden, weniger effektiv denn die Höhe und
Breite der Immunantworten nimmt zwar zu, aber ein stärkerer
Einfluß auf die virale Replikation bleibt aus. Es ist bisher nicht
bekannt, wodurch sich die frühen Immunantworten von den
späteren unterscheiden, jedoch konnten besonders in letzter
Zeit Veränderungen an Zellmarker wie IL-7 Rezeptor, TRAIL
und PD-1 auf den CD8+ T Zellen mit einer Dysfunktion der T
Zellen in Verbindung gebracht worden. Darüberhinaus zeigen
Individuen, die fähig sind die virale Replikation über lange Zeit
zu kontrollieren eine polyfunktionelle CD8+ T Zellantwort.
Eine besondere Rolle spielt dabei die antiretrovirale Therapie.
Zwar konnte bisher nicht eindeutig gezeigt werden, dass eine
Frühtherapie einen klinischen Vorteil bringt, jedoch deuten
Veränderungen im Immmunsystem unter Therapie darauf hin,
dass eine antiretrovirale Therapie eine CD8+ T Zelldysfunktion
teilweise aufhebt. In dieser Studie zeigen wir Veränderungen
der CD8+ T Zellantworten von akuter zu chronischer Infektion
mit Fokus auf neuere Marker, die Aussagen über die CD8+ T
Zellfunktion zulassen. Desweiteren wird der Einfluss einer antiretroviralen
Therapie auf die CD8+ T Zellfunktion beleuchtet.
F.ER.8
Immunodomination in Primary HIV-1 Infection
Streeck H. 1 , Altfeld M. 1
1 Partners AIDS Research Center, Massachusetts General
Hospital/HMS, Boston, United States of America
Unter Immunodomination versteht man die Fähigkeit einzelner
HLA-abhängiger Immunantworten anderer HLA-abhängigen
Immunantworten in deren Anwesenheit zu unterdrücken. Aktuell
ist wenig über den Mechanismus der Immundominanz
bekannt. Ein eingehenderes Verständnis dieses Phänomens ist
jedoch in Fragen effektiver Impfstoffentwicklung überaus relevant,
da potentiell neben immunologisch irrelevant auch relevante
Antworten aktiv supremiert werden können. Hierbei
spielt vor allem die Phase der akuten HIV-1 Infektion eine
wichtige Rolle, da hier nicht nur die ersten HIV-spezifischen
CD8+ T Zellantworten gegen das Virus aufkommen, sondern
diese ersten Immunantworten in der Kontrolle der viralen Infektion
auch weitaus effektiver zu sein scheinen als neu entstandene
Immunantworten zu einem späteren Zeitpunkt im
Krankheitsverlauf. In der hier präsentierten Studie wurden über
300 Patienten während der ersten Phase der HIV-1 Infektion
auf ihre HLA-abhängigen CD8+ T Zellantworten mittels IFN-�
ELispot untersucht. Hierbei konnten klare Immunodominanzmuster
einiger HLA Allele über andere HLA Allele
nachgewiesen werden. Interessanterweise zeigten besonders die
HLA-Typen, die mit einer langsamen Krankheitsprogression
assoziiert sind, wie zum Beispiel HLA-B27 und HLA-B57,
diesen Effekt. Im Falle von HLA-B27 und –B57 kann die
Dominanz dieser HLA Allele auf die Rolle einiger weniger
Epitope zurückgeführt werden, die in einer hochkonservierten
Region von p24/Gag zu finden sind. Auch wenn andere HLA
Allele Epitope in p24 präsentieren und CD8+ T Zellantworten
gegen diese Region gebildet werden können, entstehen diese
meist jedoch nicht während der akuten HIV-1 Infektion.
F.ER.9
Probleme und Lösungswege bei der Erzeugung von
breit neutralisierenden Antikörpern gegen HIV
Denner J. 1
1 Robert Koch-Institut, Berlin, Germany
Fragestellung: In Anbetracht der hohen Zahl der HIV-Infizierten
weltweit und der entsprechenden humanitären und
ökonomischen Folgen sowie wissend, dass die gegenwärtigen
Kombinationstherapien keine Heilung bieten und mit vielen
Nebenwirkungen verbunden sind, ist eine Prävention durch
einen Impfstoff dringend erforderlich. Obwohl noch unklar
ist, ob eine humorale oder zelluläre Immunantwort zum
Schutz vor HIV führen, hat die humorale Immunantwort auf
der Basis neutralisierender Antikörper den Vorteil, dass die
Infektion von Zellen, in die HIV als DNA-Kopie integriert
und lange Zeit persistieren kann, von vornherein verhindert
wird. Da das Oberflächenhüllprotein gp120 äußerst variabel
ist, stellt das konservierte transmembrane Hüllprotein gp41
ein besseres Zielmolekül für die Gewinnung neutralisierender
Antikörper dar. Vor mehr als 10 Jahren wurden bei HIV-Infizierten
zwei Antikörper identifiziert, 2F5 und 4E10, die an
hochkonservierte Epitope in der Membran-proximalen externen
Region (MPER) von gp41 binden und bis zu 95% aller
HIV-Stämme neutralisieren. Als monoklonale Antikörper
wurden beide erfolgreich bei passiven Immunisierungen und
klinischen Immuntherapien eingesetzt, allerdings gelang es
bisher nicht, derartige Antikörper zu induzieren.
Ergebnisse: Durch Immunisierung mit den transmembranen
Hüllproteinen p15E verschiedener Gammaretroviren z.B. des
porcinen endogenen Retrovirus (PERV) und des Katzenleukämievirus
(FeLV) konnten wir entsprechende neutralisierende
Antikörper induzieren. Im Falle von FeLV konnte
damit sogar ein Schutz bei der Katze erreicht werden. Von
den induzierten Antikörpern wurden zwei Epitop-Regionen
erkannt, eine im N-terminalen Bereich von p15E (E1) und
eine im MPER (E2). E2 ist ähnlich lokalisiert in p15E wie die
Epitope von 2F5/4E10 in gp41. Inzwischen wurde auch im
gp41 von HIV eine E1-Region gezeigt. Es gibt Hinweise darauf,
dass die Interaktion von E1 und E2 wesentlich für die Induktion
von 2F5/4E10-ähnlichen Antikörpern ist.
Schlussfolgerungen: Diese Daten eröffnen neue Möglichkeiten
für die Gewinnung breit neutralisierender Antikörper
gegen HIV.