Revisión de ensayos clínicos - Global Health Trials

42 Revisión de ensayos clínicos: una guía para el Comité de ética
criterios de valoración indirectos es que el indicador sustituto no tiene un papel crucial en el camino
del efecto de la intervención. Por ejemplo, es posible que una intervención tenga un efecto en el
criterio de valoración indirecto, pero no en el criterio de valoración clínico. En última instancia, la
aprobación de artículos en estudio basada en un indicador sustituto se relaciona con una
extrapolación de la experiencia con los productos existentes a un artículo en estudio no probado. Ha
habido muchos casos en los que se demostró que tratamientos que mostraban un efecto altamente
positivo en un indicador sustituto propuesto finalmente eran perjudiciales para el desenlace del
criterio de valoración clínico de los participantes. Por el contrario, existen casos de tratamientos que
brindan un beneficio clínico sin un impacto apreciable en los indicadores sustitutos propuestos.
Ejemplo: criterio de valoración indirecto en el área cardiovascular
El siguiente es un ejemplo típico de un indicador sustituto que ha fracasado: Un ensayo de supresión
de arritmias cardíacas (CAST, por la sigla en inglés) buscaba evaluar la eficacia y seguridad del
tratamiento de supresión de las arritmias en participantes con arritmias ventriculares asintomáticas
o levemente sintomáticas tras un infarto de miocardio. Un ensayo piloto evaluó cuatro fármacos
activos (encainida, moracicina, flecainida e imipramina) comparados con placebo usando el criterio
de valoración indirecto –arritmia asintomática– en 500 participantes. Según los resultados de ese
ensayo piloto, en 1987 se comenzó a inscribir participantes para un ensayo a gran escala, y en menos
de un año de seguimiento, se detuvieron los grupos de encainida y flecainida del ensayo debido a
una triplicación de la mortalidad en comparación con el placebo. Este ejemplo sirve como ejemplo de
que un fármaco puede mitigar los síntomas de una enfermedad, que representan un criterio de
valoración indirecto, pero a largo plazo puede estar relacionado con un desenlace clínico negativo
(en este caso, la muerte).
Las enfermedades cardiovasculares son la razón número uno de muerte prematura en adultos.
Muchos ensayos clínicos a gran escala han buscado nuevos tratamientos eficaces en los que se
espera prevenir el criterio de valoración clínicamente importante, como el paro cardíaco o la muerte.
Un ensayo de una terapia de reducción de lípidos que utilice un criterio de valoración indirecto –
concentración plasmática de lípidos– necesitará alrededor de 100 participantes por entre 3 y 12
meses. Sin embargo, si el criterio de valoración es la incidencia de eventos cardiovasculares, es
necesario estudiar a miles de participantes durante muchos años. La mayoría de las terapias con
fármacos tienen múltiples efectos, y, por lo tanto, confiar en un sólo criterio de valoración indirecto
que se centra en el efecto intermedio no es un camino muy seguro. Una posibilidad es la de exigir
que las nuevas terapias de fármacos en grandes ensayos clínicos a largo plazo evalúen sus efectos
basándose en criterios de valoración clínicos. De esa manera se evita el uso de criterios de valoración
indirectos, y se conocen los principales criterios de valoración de la salud antes de la
comercialización. Pero ese enfoque hace más lento el proceso para la aprobación y uso clínico del
artículo en estudio, lo cual constituye un problema especialmente para enfermedades serias para las
que no hay un tratamiento de referencia eficaz, y puede ser muy costoso. Un enfoque alternativo, que
cada vez se adopta con más frecuencia tras la obtención de la aprobación de las autoridades
regulatorias de un nuevo artículo en estudio, basada sólo en criterios de valoración indirectos, es
llevar a cabo ensayos de fase IV a largo plazo para evaluar el uso clínico y la experiencia de ese nuevo
fármaco. Se diseñan ensayos de fase IV de alta calidad para evaluar los efectos de las terapias con el
artículo en estudio en los criterios de valoración clínicos.
Con frecuencia se los llama "grandes ensayos simples." Cuando los nuevos fármacos ingresan al
mercado, su perfil de seguridad y eficacia puede variar considerablemente del medido en ensayos
clínicos llevados a cabo con sumo cuidado. En la práctica clínica diaria, esos fármacos pueden
recetarse no sólo para los pacientes relativamente saludables y por lo general más jóvenes que
participan en los ensayos clínicos, sino también para pacientes con múltiples enfermedades y
pacientes mayores. Es posible que existan efectos secundarios poco frecuentes, imprevistos y serios
que no se detecten durante el transcurso de los ensayos clínicos. Cuando sí se los detecta, su
frecuencia puede no definirse con exactitud. Entonces, la seguridad y/o eficacia clínica real puede no
reflejarse en los ensayos clínicos. Los "grandes ensayos clínicos simples" posteriores a la
comercialización apuntan a identificar esas discrepancias reales entre las observaciones realizadas
en la práctica médica y las realizadas durante el transcurso del ensayo clínico. Un gran ensayo simple
se caracteriza por un gran tamaño de la muestra que asigna al azar a miles o decenas de miles de