EOS refractaria, un 66% de <strong>los</strong> niños tratadoscon Clozapina mejoró significativamenteen la escala psiquiátrica abreviada(BPRS), en comparación con sólo 33% de<strong>los</strong> tratados con altas dosis de Olanzapina(> 30mg/d) (13). En un estudio previo decaracterísticas similares se obtuvo una mayormejoría clínica con el uso de Clozapinavs Olanzapina, pero la diferencia sólo fuesignificativa para <strong>los</strong> síntomas negativos(36). Con respecto a su efectividad a largoplazo, en un estudio retrospectivo en jóvenescoreanos con EOS, se encontró que eluso de Clozapina mostraba beneficios en ellargo plazo disminuyendo las tasas de hospitalización,sin embargo, un 27% desarrollabauna neutropenia (44).A pesar la eficacia descrita para Clozapina,su uso no se encuentra aprobado por laFDA para población pediátrica, y tal comose ha descrito previamente, presenta efectosadversos significativos, lo que limita suuso en casos no refractarios. Los de mayorimportancia y gravedad son la presencia deconvulsiones y agranulocitosis que se estimaserían más frecuentes en niños y adolescentes(45, 46). El riesgo de convulsionessería mayor a medida que se aumentala dosis de Clozapina y especialmente si ladosificación se lleva a cabo en forma acelerada,por lo que se recomienda una lentatitulación hasta llegar a la dosis terapéutica,la que en la mayoría estudios en EOSva desde un promedio de 176mg/d a 403,1mg/d (1, 22). El riesgo de agranulocitosises mayor durante <strong>los</strong> primeros 3 meses detratamiento, con un riesgo acumulado de0,08% al año de tratamiento (45). Reportesde casos sugieren que frente a este tipo deefectos adversos, el uso concomitante deLitio, podría contribuir a aumentar el recuentocelular de neutrófi<strong>los</strong> (46).Dado este perfil de efectos adversos, previoal uso de Clozapina se debe realizar unacompleta evaluación, sopesando junto a lafamilia del paciente, <strong>los</strong> posibles riesgos ybeneficios asociados. Por otra parte, su usodebe ser guiado por protoco<strong>los</strong> bien definidos,con especial énfasis en el monitoreode efectos adversos hematológicos, alteracioneselectroencefalográficas y cardiacas(22).2.2 Estrategias alternativas al uso de Clozapinaen el tratamiento de esquizofreniaresistente a tratamiento.Se han estudiado otras opciones terapéuticascomo alternativa a Clozapina (porejemplo en caso de intolerancia o falta derespuesta a tratamiento) que incluyen elaumento de dosis del fármaco utilizado oel cambio a otro antipsicótico, sin existirevidencia suficiente en niños y adolescentesque soporte estas prácticas (1).2.2.3 Aumento de dosis.En caso de que el paciente presente unabuena tolerancia, consensos de expertossugerían el aumento de la dosis del antipsicóticopor sobre lo recomendado, sinembargo la eficacia de esta práctica no seencuentra establecida y estudios recientesno apoyan este principio (4,20).2.2.4 Cambio a otro antipsicótico.OlanzapinaOlanzapina es el antipsicótico con mayoressimilitudes a Clozapina, en términosde una mayor afinidad por receptores D4y 5HT2A, en comparación con receptoresD2, y una significativa afinidad por receptores5HT 2C, 5HT 3, 5HT6, D3 y D1 (2).En adultos, distintos metanálisis, basadosen estudios randomizados controlados yestudios abiertos sugieren que Olanzapinapodría ser superior a otros antipsicóticosen el manejo de ERT (15, 47- 53). Sin embargo,al compararla con Clozapina, estudiosrecientes han encontrado que inclusosu uso a altas dosis, tendría al menos lamisma eficacia o inferior en comparacióncon Clozapina en el tratamiento de ERT(13, 54, 55). Estudios en niños y adolescentes,han reproducido resultados similares aestos últimos (ver en Clozapina) (13, 36),además de un marcado aumento de pesoy alteraciones metabólicas asociadas, quelimitan su uso (1, 2, 18, 22, 25).RisperidonaA pesar de su documentada eficacia en el<strong>Todos</strong> <strong>los</strong> <strong>derechos</strong> <strong>reservados</strong> <strong>Rev</strong>. <strong>Chil</strong>. <strong>Psiquiatr</strong>. Neurol. Infanc. Adolesc. / Volumen 24, Nº 1, Marzo 201363
tratamiento de esquizofrenia en niños yadolescentes, presenta la desventaja de asociarsea una mayor frecuencia de síntomasSEP e hiperprolactinemia (especialmente adosis altas) en comparación con otros antipsicóticosatípicos (18, 25). Estudios sobreel uso de Risperidona en ERT en poblaciónadulta han sido contradictorios; si bienalgunos apuntan a que este fármaco seríasuperior a Haloperidol y similar a Clozapinay Olanzapina, no existe suficiente evidenciaque sustente su elección en ERT porsobre Clozapina (4, 34, 56-58).AripiprazolEs un antipsicótico atípico relativamentenuevo, que actúa como agonista parcial de<strong>los</strong> receptores D2 y 5HT1A, presentandoun menor impacto a nivel metabólico encomparación con <strong>los</strong> otros antipsicóticosatípicos (a excepción de Ziprasidona) (1,2, 22, 25). Existen pocos estudios en adultosacerca de su uso como monoterapia enERT y ninguno en niños y adolescentes.En un estudio abierto realizado en adultos,Aripiprazol mostró ser eficaz en el tratamientode pacientes que no habían respondidoa 6 semanas de tratamiento con Olanzapinao Risperidona (59), mientras que enun reporte de un caso, el uso de altas dosisde Aripiprazol (60 mg/d), resultó en unamejoría psicopatológica sin aumento deefectos adversos (60).QuetiapinaExisten pocos estudios en adultos que sustentansu efectividad en ERT, permaneciendode este modo poco claro su papelen ERT en niños y adolescentes (61, 62).ZiprasidonaEs un antipsicótico atípico con un perfil deefectos adversos similar a Aripiprazol en loque se refiere a efectos metabólicos, peroque se asocia a una significativa prolongacióndel intervalo QT en el electrocardiograma,por lo que su uso en población infantilha sido limitado. Un estudio recienteen adultos de tipo randomizado doble ciego,comparó el uso de Ziprasidona y Clozapinaen ERT, encontrando una eficaciacomparable, aunque con un mejor perfilmetabólico para Ziprasidona (63).En síntesis, en base a lo descrito previamente,la evidencia disponible en adultos(posiblemente extrapolable a niños y adolescentes)sugiere que en caso de intoleranciaa Clozapina, es posible considerarel cambio a otro antipsicótico atípico preferentementeOlanzapina o Risperidona(Categoría B de evidencia, grado de recomendación3) (4, 15, 34, 42). En base a <strong>los</strong>resultados de estudios clínicos, otros antipsicóticoscomo Amisulpiride, Aripiprazol yQuetiapina podrían ser efectivos en el tratamientode ERT (Categoría C de evidencia,grado de recomendación 4) (4, 42, 84).2.3. Estrategias que involucran polifarmacia:combinación y aumentación de antipsicóticos.A pesar de ser el tratamiento de elecciónen EOS resistente a tratamiento, cerca deun 50% de <strong>los</strong> adolescentes sometidos a untratamiento con Clozapina no respondesatisfactoriamente (16). Frente a este panorama,<strong>los</strong> clínicos suelen utilizar variasestrategias de aumentación y combinación,a pesar de que existe evidencia escasa o ausenteque soporte su eficacia (15, 20). Dependiendodel tipo de síntomas residuales,las estrategias de aumentación pueden irdesde agregar otro antipsicótico, estabilizadoresdel ánimo, benzodiacepinas, antidepresivos,terapia electroconvulsiva, etc.Se recomienda, que en <strong>los</strong> casos en que seopte por una estrategia de polifarmacia,se realice una prueba terapéutica limitadacon un agente a la vez, que incluya un monitoreosistemático, asegurando su eficaciay seguridad (25).2.3.1 Estrategias de combinación de antipsicóticos.Existe evidencia limitada que soporte laefectividad de combinar distintos antipsicóticosen el tratamiento de la ERT, especialmentecuando Clozapina no es unode el<strong>los</strong> (64, 65). Estudios clínicos enadultos y una revisión Cochrane reciente,han mostrado resultados satisfactorios alcombinar Clozapina y otro antipsicóticoatípico (como Risperidona, Aripiprazol,64 <strong>Rev</strong>. <strong>Chil</strong>. <strong>Psiquiatr</strong>. Neurol. Infanc. Adolesc. / Volumen 24, Nº 1, Marzo 2103 <strong>Todos</strong> <strong>los</strong> <strong>derechos</strong> <strong>reservados</strong>
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