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NOUVELLE RUBRIQUE
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Généalogie
I Transmission - gène - découverte - mutation I
Denis Duboc
Hôpital Cochin, Paris
La génétique moléculaire a fait des progrès considérables au
cours des vingt dernières années. De nombreuses mutations
situées sur l’ADN, qui constitue notre patrimoine génétique,
ont été découvertes et rendues directement responsables ou
sont au moins impliquées dans la pathogénie de nombreuses
affections, en particulier cardiovasculaires. Cependant, l’outil
clinique que représente la génétique moléculaire est encore
difficilement appréhendable et perceptible par le cardiologue
clinicien. Dans cette rubrique Généalogie, nous allons essayer
de préciser dans quelques affections héréditaires auxquelles le
cardiologue peut être confronté dans sa pratique quelle peut
être la place de la généalogie, de la génétique, de la biochimie
moléculaire dans la prise en charge d’un patient concerné et
les retombées familiales que cela peut avoir.
Histoire d’un gène :
à propos des laminopathies
Histoire du gène
des laminopathies
L’histoire commence à la fin des années 1990 par un patient
que nous appellerons le propositus qui présentait des troubles
du rythme ventriculaire et un problème neuromusculaire.
Il était en effet suivi depuis de nombreuses années pour des difficultés
à la marche, attribuées à un syndrome de Kugelberg-
Welander qui est un type d’amyotrophie spinale de l’adulte.
Or dans ce type d’affection neuromusculaire, l’atteinte cardiaque
est quasi inexistante, ce qui rendait cette observation
particulièrement troublante, mais aussi passionnante pour le
jeune chercheur clinicien en quête de nouvelle publication.
En fait, en réexaminant le patient, il ne s’agissait pas d’une
amyotrophie spinale par atteinte du motoneurone antérieur
de la moelle, mais très clairement d’une dystrophie musculaire
assez rare, la dystrophie d’Emery-Dreifuss qui donne notamment
des rétractions tendineuses au niveau des coudes et
du tendon d’Achille et qui est associée à des anomalies cardiaques
bien connues. Il s’agit de troubles du rythme supraventriculaire,
puis de troubles de conduction auriculo-ventriculaire,
enfin de troubles du rythme ventriculaire et parfois
de dysfonctions ventriculaires gauches. Le chercheur clinicien
pouvait donc être a priori déçu, puisqu’il s’agissait de quelque
chose de connu et publié. Heureusement, l’histoire ne s’arrête
pas là.
La reconstitution de l’arbre généalogique de sa famille,
particulièrement informatif, va permettre d’aboutir à la
découverte du gène et des mutations impliqués dans la survenue
de cette affection. En effet, au sein de cette très
grande famille de l’ouest de la France se trouvaient de nombreux
patients atteints de la dystrophie musculaire d’Emery-
Dreifuss avec une évolution clinique assez stéréotypée qui
comportait des troubles de la marche dans l’enfance, des
rétractions tendineuses puis, vers l’adolescence, l’apparition
des premiers symptômes cardiaques : arythmie complète,
trouble de conduction conduisant à la pose d’un pacemaker
et à la transplantation chez un certain nombre de
patients vers l’âge de 30 à 40 ans.
Au sein de cette même famille, une deuxième maladie semblait
exister, il s’agissait de patients ayant une atteinte purement
cardiaque avec la survenue de troubles du rythme vers
l’âge de 20 ans, puis de troubles de conduction, puis de troubles
du rythme très sévères, parfois même d’insuffisance cardiaque
ayant nécessité de recourir à la transplantation cardiaque.
Donc, au sein de cette grande famille, des patients
consultaient le neurologue qui lui-même de temps en temps
appelait le cardiologue comme consultant, à la recherche de
complications cardiaques associées à la maladie d’Emery-
Dreifuss. Et d’autres patients consultaient uniquement le cardiologue
car eux n’avaient pas la maladie d’Emery-Dreifuss,
mais simplement une cardiopathie souvent sévère qui pouvait
les conduire à la transplantation cardiaque.
La forme cardiaque et musculaire
Là encore, l’histoire ne s’arrête pas là. Au sein de cette famille,
un certain nombre de patients ne voyaient ni le neurologue
ni le cardiologue car eux étaient frappés par la malédiction
qui était connue dans de cette grande famille, la mort subite.
Etant donné l’extrême similarité du phénotype cardiaque
dans la maladie d’Emery-Dreifuss et dans la cardiomyopathie
dilatée associée à des troubles conductifs et rythmiques
observés tous les deux dans cette famille, nous avons fait le
pari que le mécanisme moléculaire était probablement
le même, responsable de ces deux affections, une s’exprimant
au niveau du cœur et l’autre au niveau du muscle squelettique
et du cœur. Enfin, probablement, mais cela restait à
démontrer, que les patients ayant fait une mort subite inaugurale
étaient atteints par la forme la plus extrême de la
même affection. En pratique, tous les patients considérés
comme phénotypiquement atteints ont pu être prélevés, et
cela a abouti à la mise en évidence d’une mutation sur le
gène des lamines AC. Le gène code pour une protéine située
sur la membrane interne du noyau de la cellule.
Les laminopathies venaient d’apparaître sur la scène de la neurologie
mais aussi de la cardiologie, et la publication eut lieu
en 1999. Cette mutation se transmet sur un mode autosomique
dominant ce qui veut dire qu’un enfant sur deux est atteint
et que le mode de transmission ne passe pas par les chromosomes
sexuels mais par un autosome (chromosome non sexuel).
Ainsi, lorsqu’un parent est porteur, il y a une chance sur deux
qu’il transmette à son enfant le chromosome atteint ou le
chromosome sain, ce qui explique l’arbre généalogique de
cette famille (Figure).
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008