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Échange d'AA
Exénatide
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R amide
Site de dégradation
protéolytique
Les analogues du GLP-1
Acide Gras sur chaîne
Latérale Liraglutide
Enzymes DPPIV
Figure 2. Le GLP-1 est rapidement dégradé par des enzymes dites
DPP IV (dipeptidyl peptidases IV), les solutions thérapeutiques
passent par leur inhibition (inhibiteurs des DPP IV ou gliptines)
ou des analogues du GLP-1 rendus résistants aux DPP IV de
diverses manières (exénatide et bientôt liraglutide).
le foie et d’une hyperglycémie à jeun et en partie aussi après
les repas.
De plus, la stimulation de la sécrétion d’insuline comme le freinage
du glucagon par le GLP-1 sont « gluco-dépendants ». En
effet, ils ne s’exercent que tant que la glycémie est au-dessus de
la normale évitant ainsi tout risque d’entraîner une hypoglycémie
même en cas de surdosage. Enfin, le GLP-1 retarde la vidange
gastrique et accroît la satiété ; deux autres éléments importants
pour le traitement des DT2. Rétablir des taux plus physiologiques
de GLP-1 constitue donc une approche thérapeutique innovante
et prometteuse.
Les inhibiteurs des DPP IV ou gliptines
Mais le GLP-1 est très vite détruit par des enzymes dites dipeptidyl
IV ou « DPP IV », et de ce fait l’administration de GLP-1
humain est inutile sauf à le perfuser de façon continue. Deux
voies ont été développées avec succès : les inhibiteurs des
DPP IV ou « gliptines », par exemple la sitagliptine (Januvia)
récemment introduite sur le marché français (3) . Ces molécules
permettent de rétablir des taux plus élevés de GLP-1 endogène
en réduisant sa protéolyse. Il s’ensuit une amélioration du profil
glycémique chez les DT2 tant à jeun qu’en postprandial, sans
hypoglycémie, sans prise de poids avec une baisse moyenne de
0,7 à 1,1% d’HbA1c. Comparée à la metformine, aux sulfamides
hypoglycémiants et aux glitazones, la baisse d’HbA1c est considérée
comme non inférieure, quoique en général un peu moins
forte. En revanche, les gliptines entraînent moins de troubles
digestifs que la metformine, pas d’hypoglycémie contrairement
aux sulfamides et aucune prise de poids ou aucun œdème à
l’inverse des glitazones. En bithérapie, la synergie est excellente
avec la metformine et les glitazones, la première constituant
néanmoins la combinaison la plus logique et promise à un développement
important. Toutefois si les gliptines semblent présenter
beaucoup d’avantages par rapport aux sulfamides hypoglycémiants,
il n’est pas certain que leur pouvoir hypoglycémiant
soit équivalent lorsque l’HbA1c de départ est > 8,5%. De ce fait,
le choix entre ces deux classes d’insulinosécréteurs pourrait se
faire sur le degré initial d’hyperglycémie. La tolérance et
l’efficacité des gliptines semblent excellentes chez l’insuffisant
CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
Lien albumine
CJC 1131
Inhibiteur des DPPIV
Figure 3.
Exemple d’un analogue du GLP-1
résistant aux DPP IV
Exénatide HG EGT F T SD L S KQME EEA VRL FIE WLKNGGPSSGAPPPS-NH 2
GLP 1
HA EGT F TSDVSSY L EGQAAKE F I AWLVKGR-NH humain
2
Site d’action de la DPP IV
L’exendine-4 a été isolé dans la salive d’un lézard,
Heloderma suspectum.
rénal et le sujet âgé. Dans un avenir proche cette classe pourrait
donc être recommandée en bithérapie dès que les objectifs
(entre < 6,5 ou 7% d’HbA1c) ne sont pas atteints en monothérapie
par metformine d’autant qu’à ces niveaux d’HbA1c aucun
risque hypoglycémique n’est encouru avec une telle bithérapie.
En revanche, hormis certaines situations (intolérance absolue
ou contre-indications formelles), la metformine devrait rester
la première ligne de traitement de cette maladie pour toutes
ses qualités, y compris son coût très faible.
Les analogues du GLP-1
C’est l’autre voie thérapeutique utilisant le principe des « incrétino-mimétiques
» (4) . Il s’agit d’analogues du GLP-1 résistant aux
enzymes DPP IV (Figure 2), le premier sur le marché est
l’exénatide (Byetta), la version synthétique de l’exendine-4, peptide
naturel isolé de la salive d’un lézard appelé Heloderma
suspectum (Figure 3). Il présente 53% d’homologie structurelle
avec le GLP-1. Les études précliniques ont montré que l’exénatide
possède tous les effets du GLP-1 : la stimulation glucodépendante
de la sécrétion de l’insuline, l’inhibition de la sécrétion du
glucagon, les effets trophiques et protecteurs sur la cellule bêta,
l’inhibition de la prise alimentaire et de la vidange gastrique,
l’induction d’une perte pondérale, et l’amélioration de la sensibilité
à l’insuline. L’action globalement plus puissante de
l’exénatide en comparaison aux inhibiteurs des DPP IV, y compris
glycémique tient au fait que ces derniers ne font que rehausser
partiellement le GLP-1 endogène, alors que cet analogue
assure un effet exogène « pharmacologique » de type GLP-1
like. Il est administré par voie injectable sous-cutanée à raison
de 2 injections quotidiennes de 5 ou 10 µg. Les effets secondaires
sont essentiellement digestifs, nausées (20 à 30%), mais
s’amendent avec le temps et justifient de débuter par la plus
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