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NOUVELLE RUBRIQUE 24 Généalogie I Transmission - gène - découverte - mutation I Denis Duboc Hôpital Cochin, Paris La génétique moléculaire a fait des progrès considérables au cours des vingt dernières années. De nombreuses mutations situées sur l’ADN, qui constitue notre patrimoine génétique, ont été découvertes et rendues directement responsables ou sont au moins impliquées dans la pathogénie de nombreuses affections, en particulier cardiovasculaires. Cependant, l’outil clinique que représente la génétique moléculaire est encore difficilement appréhendable et perceptible par le cardiologue clinicien. Dans cette rubrique Généalogie, nous allons essayer de préciser dans quelques affections héréditaires auxquelles le cardiologue peut être confronté dans sa pratique quelle peut être la place de la généalogie, de la génétique, de la biochimie moléculaire dans la prise en charge d’un patient concerné et les retombées familiales que cela peut avoir. Histoire d’un gène : à propos des laminopathies Histoire du gène des laminopathies L’histoire commence à la fin des années 1990 par un patient que nous appellerons le propositus qui présentait des troubles du rythme ventriculaire et un problème neuromusculaire. Il était en effet suivi depuis de nombreuses années pour des difficultés à la marche, attribuées à un syndrome de Kugelberg- Welander qui est un type d’amyotrophie spinale de l’adulte. Or dans ce type d’affection neuromusculaire, l’atteinte cardiaque est quasi inexistante, ce qui rendait cette observation particulièrement troublante, mais aussi passionnante pour le jeune chercheur clinicien en quête de nouvelle publication. En fait, en réexaminant le patient, il ne s’agissait pas d’une amyotrophie spinale par atteinte du motoneurone antérieur de la moelle, mais très clairement d’une dystrophie musculaire assez rare, la dystrophie d’Emery-Dreifuss qui donne notamment des rétractions tendineuses au niveau des coudes et du tendon d’Achille et qui est associée à des anomalies cardiaques bien connues. Il s’agit de troubles du rythme supraventriculaire, puis de troubles de conduction auriculo-ventriculaire, enfin de troubles du rythme ventriculaire et parfois de dysfonctions ventriculaires gauches. Le chercheur clinicien pouvait donc être a priori déçu, puisqu’il s’agissait de quelque chose de connu et publié. Heureusement, l’histoire ne s’arrête pas là. La reconstitution de l’arbre généalogique de sa famille, particulièrement informatif, va permettre d’aboutir à la découverte du gène et des mutations impliqués dans la survenue de cette affection. En effet, au sein de cette très grande famille de l’ouest de la France se trouvaient de nombreux patients atteints de la dystrophie musculaire d’Emery- Dreifuss avec une évolution clinique assez stéréotypée qui comportait des troubles de la marche dans l’enfance, des rétractions tendineuses puis, vers l’adolescence, l’apparition des premiers symptômes cardiaques : arythmie complète, trouble de conduction conduisant à la pose d’un pacemaker et à la transplantation chez un certain nombre de patients vers l’âge de 30 à 40 ans. Au sein de cette même famille, une deuxième maladie semblait exister, il s’agissait de patients ayant une atteinte purement cardiaque avec la survenue de troubles du rythme vers l’âge de 20 ans, puis de troubles de conduction, puis de troubles du rythme très sévères, parfois même d’insuffisance cardiaque ayant nécessité de recourir à la transplantation cardiaque. Donc, au sein de cette grande famille, des patients consultaient le neurologue qui lui-même de temps en temps appelait le cardiologue comme consultant, à la recherche de complications cardiaques associées à la maladie d’Emery- Dreifuss. Et d’autres patients consultaient uniquement le cardiologue car eux n’avaient pas la maladie d’Emery-Dreifuss, mais simplement une cardiopathie souvent sévère qui pouvait les conduire à la transplantation cardiaque. La forme cardiaque et musculaire Là encore, l’histoire ne s’arrête pas là. Au sein de cette famille, un certain nombre de patients ne voyaient ni le neurologue ni le cardiologue car eux étaient frappés par la malédiction qui était connue dans de cette grande famille, la mort subite. Etant donné l’extrême similarité du phénotype cardiaque dans la maladie d’Emery-Dreifuss et dans la cardiomyopathie dilatée associée à des troubles conductifs et rythmiques observés tous les deux dans cette famille, nous avons fait le pari que le mécanisme moléculaire était probablement le même, responsable de ces deux affections, une s’exprimant au niveau du cœur et l’autre au niveau du muscle squelettique et du cœur. Enfin, probablement, mais cela restait à démontrer, que les patients ayant fait une mort subite inaugurale étaient atteints par la forme la plus extrême de la même affection. En pratique, tous les patients considérés comme phénotypiquement atteints ont pu être prélevés, et cela a abouti à la mise en évidence d’une mutation sur le gène des lamines AC. Le gène code pour une protéine située sur la membrane interne du noyau de la cellule. Les laminopathies venaient d’apparaître sur la scène de la neurologie mais aussi de la cardiologie, et la publication eut lieu en 1999. Cette mutation se transmet sur un mode autosomique dominant ce qui veut dire qu’un enfant sur deux est atteint et que le mode de transmission ne passe pas par les chromosomes sexuels mais par un autosome (chromosome non sexuel). Ainsi, lorsqu’un parent est porteur, il y a une chance sur deux qu’il transmette à son enfant le chromosome atteint ou le chromosome sain, ce qui explique l’arbre généalogique de cette famille (Figure). CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008
I II III IV V 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1617 18 19 20 21 22 23 2 3 4 5 6 7 8 9 11 1213 1415 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 1 2 3 4 5 6 CONSENSUS CARDIO pour le praticien - N° 40 Juin 2008 Arbre généalogique de la grande famille française ayant permis de localiser la mutation du gène des lamines AC 2 1 2 3 4 5 6 7 8 Figure. Un des deux parents est porteur de la mutation (caractérisée par la couleur noire), et dans chaque fratrie un enfant sur deux est atteint, quel que soit le sexe. Il s'agit d'une transmission autosomique (non liée au sexe) dominante (un seul gène muté suffit à faire exprimer la maladie) (phénotype). Les ronds représentent les individus de sexe féminin, les carrés ceux de sexe masculin : quand le carré ou le rond est clair, il s'agit de sujets sains. Quand il est pleinement noir , le phénotype est complet (cardiaque et musculaire), quand il est à moitié noir , le phénotype est purement cardiaque. Quand le sigle rond ou carré est rayé, il indique que l'individu est décédé. Le patient numéro 13( ), monsieur W. W., est le « propositus » qui a été le départ de la reconstitution de cet arbre familial. Les * représentent les sujets prélevés pour analyse génétique, les ▲ ceux porteurs d’un pacemaker. Figure. Tracés ECG d'un patient ayant fait une mort subite récupérée sur la voie publique. L'interrogatoire retrouve une mort subite prématurée chez un jeune frère et le tracé met en évidence la coexistence de troubles de conduction AV et IV et de troubles du rythme supraventriculaire. Ces anomalies doivent faire évoquer le diagnostic de laminopathie. Cet arbre est tout de même un peu particulier puisque certains ont la forme cardiaque exclusive et d’autres la forme cardiaque et musculaire. Un point particulier mérite d’être mentionné, c’est celui de la bénignité du phénotype cardiaque au moment où certains patients (les plus jeunes) ont pu être examinés. Au sein de cette famille, il y avait une jeune fille de 17 ans qui présentait comme seule anomalie un bloc auriculo-ventriculaire du premier degré (PR entre 0,22 et 0,24 centièmes de seconde). Certes, il peut s’agir d’une anomalie physiologique dans la population générale, mais nous avons fait le pari que cette patiente était porteuse de cette mutation car appartenant à une famille à haut risque d’anomalie de conduction. Le pari a été tenu puisque malheureusement cette jeune femme était également porteuse de la mutation et a développé dans les années de suivi une dysfonction ventriculaire gauche qui a conduit à la mise en place d’un défibrillateur, puis à une transplantation cardiaque. Cette histoire familiale illustre l’aspect pratique de la découverte, grâce au clonage positionnel, d’une nouvelle anomalie moléculaire responsable d’affections graves. Cela a été rendu possible sur une grande famille informative chez laquelle un arbre généalogique a pu être reconstitué, ce qui a permis le prélèvement de l’ADN d’un certain nombre de patients et de déterminer avec précision la localisation du gène impliqué dans la genèse de cette affection. Depuis, les laminopathies occupent une place non négligeable dans la pathologie cardiovasculaire, en particulier rythmique, car les formes cardiaques pures 25
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