Journal asmac No 3 - juin 2021

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Perspectives chanismen [30]. Die Entwicklung spezifisch glykolisierter Antikörper (z. B. Obinutuzumab) führte zu einer weiteren Verbesserung der ADCC durch die Rekrutierung zusätzlicher Immuneffektorzellen (z. B. NaturalKillerZellen) [31]. Der Erfolg gegen CD20 gerichteter monoklonaler Antikörper führte zur Entwicklung weiterer erfolgreicher humoraler Therapien: CD52 (Alemtuzumab) bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) [32], CD38 (Daratumumab) bei multiplem Myelom [33] oder CD30 (Brentuximab Vedotin) bei HodgkinLymphomen (HL) [34]. Die Besonderheit von Brentuximab liegt darin, dass es sich um ein Konjugat mit einer zytotoxischen Substanz (Monomethylauristatin E, MMAE) handelt. Nach Bindung an die Zielzellen wird das AntikörperZytotoxinKonjugat internalisiert, worauf MMAE seine zytostatische Wirkung nach proteolytischer Spaltung vom Antikörperteil sehr gezielt und mit hoher Potenz im Inneren der Tumorzelle entfalten kann [35]. Bispezfische Antikörper: Eine neue Ära von Antikörpertherapie stellt die Entwicklung von bispezifischen Anti körpern dar. Diese sogenannten BiTEs (Bispecific TCell Engagers) binden sowohl Antigene auf malignen Ziel zellen als auch auf Immuneffektorzellen (TLymphozyten). Durch die direkte Bindung von Ziel und Effektorzelle und gleichzeitige Aktivierung Letzterer wird eine spezifische und hocheffiziente Wirkung ermöglicht (Abb. 3). Der erste Antikkörper dieser Art, Blinatumomab, ist ein humanisiertes Produkt, das sowohl CD19 auf neoplastische Vorläuferzellen der BZellReihe als auch CD3 auf TZellen bindet. In klinischen Studien führte eine Monotherapie mit Blinatumomab zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens bei vielfach vorbehandelten, therapierefraktären Patienten mit ALL [1, 36]. Im klinischen Alltag relevant ist das neuartige Nebenwirkungsprofil von BiTEs, das durch die extrem effiziente Aktivierung von Immunzellen und damit verbundene Zytokin ausschüttung sowie Potenzierung durch weitere Immunzellaktivierung ausgelöst wird. Das sogenannte «Cytokine Release Syndrome» (CRS) manifestiert sich mit Fieber, Schwäche, Muskel und Gelenkschmerzen, Übelkeit bis hin zu Kreislaufinstabilität [37]. Besonders Interleukin6 scheint hierbei eine Schlüsselrolle zu spielen; die gezielte Inhibition von Interleukin6 (Tocilizumab) in kritischen klinischen Situationen ist kostspielig, aber möglich [37, 38]. Abbildung 3. Bispezifische Antikörper zur räumlichen Annährung und Aktivierung des Antitumoreffekts. Die variable Region mit CD19(Tumorantigen)Spezifität wird mit der CD3spezifischen (TZellAntigen) variablen Region verknüpft, um Tumor und Immuneffektorzelle aneinander zu binden. Gleichzeitig führt die Bindung an CD3 zu einer Aktivierung der TZelle. Key messages • Gezielte molekulare Therapien und immunologische Prinzipien können für die Behandlung hämato logischer Neoplasien nutzbar gemacht werden. Ansprechraten dieser Therapien sind gleichwertig oder überlegen zu «Standard-of-Care» zytotoxischen Chemotherapien. Die Nebenwirkungen sind relevant und mitunter schwerwiegend, jedoch durch ein Verständnis der Pathomechanismen potenziell besser kontrollierbar und weniger toxisch als Chemotherapienebenwirkungen. Lernfragen 1. Welche Aussage zu modernen Immuntherapien trifft zu? (Einfachauswahl) a) Eine Kombination von sogenannten zielgerichteten Therapiemolekülen und monoklonalen Antikörpern ist nicht sinnvoll, da sich die biologische Aktivität gegenseitig aufhebt. b) Sogenannte Checkpoint-Inhibitoren blockieren die Hemmung der B-Zell-Aktivität durch umgebende Typ-2-Makrophagen. c) Trotz neuer Entwicklungen bezüglich monoklonaler CD20-Therapien hat der erste klinisch verwendete CD20-Antikörper weiterhin einen festen Stellenwert in der klinischen Anwendung. 2. Welche Aussagen zu Zelltherapien treffen zu? (Mehrfachauswahl) a) Die Hochdosischemotherapie mit autologer Stamm zelltransplantation führt in der Regel aufgrund ihres besseren Nebenwirkungsprofils zwar zu höheren Rezidivraten bei jedoch insgesamt längerem Gesamt überleben. b) Bispezifische Antikörper gegen CD19 (Blinatumomab) erlauben aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit eine bessere Steuerung der Zytokin-assoziierten Nebenwirkungen als chimärische Antigenrezeptor-T-Zellen. c) Aufgrund des «off-target»-Kollateralschadens an normalen Geweben sind CAR-T- Zellen, die gegen andere Oberflächenmoleküle als CD19 gerichtet sind, derzeit noch nicht routinemässig in die klinische Anwendung vorgedrungen. 42 3/21 vsao /asmac Journal
Perspectives Abbildung 4. Struktur und Funktion von CARTZellen. Das extrazelluläre AntikörperEinzelkettenFragment ist mit einer intra zellulären Signaltransduktions und Verstärkerdomäne verknüpft. 1. Generation: CD3 Kette. 2. Generation: CD3 Kette plus CD28. 3. Generation: CD3 Kette plus CD28 plus OX40. 4. Generation: CD3 Kette plus CD28 plus IL12. Durch die Bindung des Antigenspezifischen Einzelkettenfragments an Tumorzellen kommt es zur Aktivierung der TZellen. Die Bindung des Antigens ist MHCun abhängig und umfasst neben Proteinen auch Proteoglycane, Ganglioside, Kohlenhydrate und glykolisierte Proteine. Abbildung 5. Wirkungsprinzip von ImmuncheckpointInhibitoren. Sowohl die Bindung von CTLA4 auf TZellen an CD80/86 auf antigenpräsentierenden Zellen (APZ), also auch die Binding von PD1 und PDL1 auf APZ oder Tumorzellen, führt zur Blockierung des Antitumoreffekts von TZellen. Die Blockierung dieser LigandRezeptorInteraktion führt zur Inhibition der Inhibition, ähnlich dem Lösen einer Bremse. Chimäre Antigenrezeptor-(CAR)-T- Zellen: Die Antigenerkennung von natürlichen TZellen beruht auf der Präsentation des entsprechenden Antigens durch MHCMoleküle, wobei Tumorzellen häufig einen Verlust der MHCExpression aufweisen [39]. Bei der chimären Antigenrezeptor(CAR)TZellTherapie werden die eigenen Lymphozyten (TZellen) eines Patienten mittels genetischer Manipulation (in vitro) mit einem neuen Oberflächenprotein, einem sogenannten chimären Antigenrezeptor, ausgestattet. Dieser Rezeptor ist in der Lage, unprozessierte Proteinantigene ohne die Notwendigkeit von MHCMolekülen zu erkennen. Die chimären Antigenrezeptoren bestehen aus dem extrazellulären, Antigenspezifischen variablen Einzelkettenfragment eines monoklonalen Antikörpers, verbunden mit einer intra zellulären Signaldomäne (Abb. 4), wobei verschiedene Generationen (1. bis 4. Generation) nach der Anzahl der intrazellulären, costimulatorischen Domänen unterschieden werden [40, 41]. Die Herstellung dieser CARTZellen ist aufwendig, zeitintensiv (ca. 4 Wochen), kostspielig (ca. CHF 380 000) und durchläuft mehrere Phasen: Leukapherese, TZellstimulation in vitro, Transfektion oder Transduktion (meist mit viralen Vektoren), Expansion, gefolgt von einer Kryokonservierung zur Aufbewahrung bzw. Verschickung des Zellproduktes. Seitens des Patienten wird eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion (meist mit Cyclo phoshamid und Fludarabin) vorgenommen, ehe dann die Retransfusion der mani pulierten TZellen erfolgt [41]. In klinischer Anwendung und seit diesem Sommer auch in Europa von den Behörden zugelassen (SwissmedicZulassung für die Schweiz ist bisher noch nicht erfolgt, wird jedoch in den kommenden Monaten erwartet) sind gegen das Zielantigen CD19 gerichtete CARTZellprodukte. Grund für den Erfolg dieser CD19CARTZellTherapien ist, dass diese lebenden Medikamente sehr effizient sind. Da CD19 neben seiner Expression auf lymphatischen Neoplasien der BZell Reihe nur auf gesunden BZellen zu finden ist, deren «Verlust» mit nachfolgender Hypogammaglobulinämie klinisch gut durch intravenöse Substitution von Immunglobulinen zu managen ist, kann eine derartige Therapie Anwendung in der Klinik finden. Für andere Zielantigene, z. B. myeloischer Neoplasien, sind derzeit jedoch keine «exklusiven» Antigene bekannt, sodass der Kollateralschaden an gesunden Zellen und Organen, die das Ziel antigen ebenfalls exprimieren, unvertretbar hoch wäre. CD19CARTZellen werden erfolgreich zur Behandlung von aggressiven NonHodgkinLymphomen sowie der pädiatrischen BALL eingesetzt mit durchgängig hohen Remissionsraten von 70–94 % [42–50]. Ähnlich dem Nebenwirkungsspektrum der bispezifischen TZellEngagerTherapien kommt es auch nach CARTZellinfusion häufig zur massiven Immunreaktion mit starker Zytokinfreisetzung (CRS), sowie oftmals zu schwerer, teils lebens bedrohlicher Neurotoxizität, deren Pathophysio logie noch nicht im Detail verstanden ist [51]. Immun-Checkpoint-Inhibition Den spezifischen Effekten von TZell Immunantworten stehen physiologischerweise regulatorische Mechanismen gegenüber, die durch sogenannte ImmunCheckpoints Immunantworten beeinflussen und zügeln können. Diese Inhibition spielt eine wichtige Rolle im Rahmen chronischer Entzündungsreaktionen, um so eine anhaltende Überreaktion des Immunsystems zu unterbinden. Oftmals machen sich aber auch Tumorzellen diese Inhibitions mechanismen der TZellen zunutze und können durch Aktivierung dieser ImmunCheckpoints die Erkennung und Immunreaktion ge vsao /asmac Journal 3/21 43
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