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Patologia del Metabolismo Cellulare
In quest’ambito va forte l’ipotesi di terapia genica, si tratta infatti spesso di difetti genici che portano a
difetti ereditari legati alla mancanza di attività enzimatica.
Questo può derivare da alterazioni o mal funzionamenti oltre che dall’assenza: antigenicamente quindi
magari l’enzima si trova pure, ma c’è comunque il problema:
1) accumulo di substrato a monte
a. sostanze idrosolubili (il prodotto viene escreto p.es con le urine)
galattosuria: malattia infantile (1:60'000) piuttosto rara caratterizzata dall’incapacità
di elaborazione del galattosio tramite l’enzima GLAT (Gal-1-Puridiltrasferasi).
Si ha quindi
• accumulo di Gal1P, che ha proprietà tossiche (vomito, inappetenza, diarrea).
• galattosemia dopo le poppate ↑
• ↓ liberazione di glucosio da parte del fegato ⇒ ipoglicemia e convulsioni
(cioè tremori tonico clonici).
• ↑ attività aldoso reduttasica nel cristallino (via alternativa) ⇒ cataratta
intolleranza al Lattosio nell’adulto: si ha un deficit di lattasi (disaccarasi) a livello
dell’orletto a spazzola…Si ha ovviamente
quindi accumulo dello zucchero:
• mal assorbimento dello stesso
• fermentazione ⇒ pH ↓ ⇒ irritazione / motilità intestinale
b. sostanze insolubili (si ha precipitazione della sostanza)
gotta: deposizione di sali di urati a livello articolare: si risolve in breve tempo
c. accumulo in ambiente lipidico
UDPG trasferasi deficienza: bilirubinemia indiretta nei nuclei della base. Infatti la
bilirubina viene normalmente resa solubile nel fegato tramite
glucuronazione. Soprattutto nei neonati, che non hanno ancora
la BBB completamente sviluppata quindi la bilirubina può
giungere a livello cerebrale depositandosi in questa sede.
d. da accumulo, lisosomiali
tesaurismosi lisosomiali ereditarie: sono malattie piuttosto gravi, ereditarie.
In queste dinamiche si ha un rigonfiarsi dei lisosomi che non
smaltiscono i substrati, che diventano materiale indigeribile;
Questo può portare a patologie diverse, dipendentemente dalla
sede di accumulo (come i gangliosidi nel SNC) o della
specifiche cellule in cui avviene (macrofagi p.es).
Patogenesi possibili:
• modificazioni post trascrizionali: come l’aggiunta di M6P (mannosio 6P),
utile a legare sulla membrana che formerà le
vescicole di Golgi poi dirette ai lisosomi, gli
enzimi idrolasici grazie al recettore
specifico.
• enzimi inattivi: p.es se si inserisce un codone di stop all’interno della sequenza
dell’enzima, in un punto tale da inattivarlo
• mancanza di attivatori enzimatici: sia dell’enzima che del substrato
• proteine di trasporto: possono mancare quelle che trasportano i prodotti
digeriti all’esterno del lisosoma.
2) riduzione del prodotto
3) attivazione di vie metaboliche alternative
Giuseppe Marini: Patologia Generale II (aa.2009/2010) 10