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patologia generale II semestre 

La Pompa cardiaca e la Pressione 

 

Equilibrio idrico ed Edema 

L’aldosterone è un ormone fondamentalmente ininfluente sulla [Na], in quanto il suo aumento (⇒ ritenzione 

Na) va di pari passo con la [ADH] ⇒ il Sodio è legato all’acqua. 

Nell’iperaldosteronismo secondario ad un tumore benigno secernente si ha quindi comunque una sodiemia 

normale, in quanto viene ristabilita dall’ADH, il che genera un’ipervolemia compensativa. 

A livello di scambi capillari l’equilibrio tra filtrazione (lato arterioso) e riassorbimento (venula) è dovuto 

alle pressioni osmotica ed idrostatica che vengono a stabilirsi tra interstizio e vasi: nel passaggio tra il lato 

arterioso e venoso quello che cambia veramente è la pressione idrostatica… essendo questa però determinata 

in larga parte dallo stato di contrattura delle arteriole oltre che dal VCE, a livello di scambi capillari non si 

hanno particolari ripercussioni. (secondo soranzo) 

ART MEDIA VENOSA 

PHYDR capillare +25 (+32) +17 +10 (=) 

PHYDR interstiziale +6,3 +6,3 +6,3 

PONC plasmatica -28 (-25) -28 -28 (-25) 

PONC interstiziale +5 +5 +5 

tot. ⇒ +8,3 +0,3 -6,7 

Nell’edema si ha proprio la filtrazione oltre la parete, nell’interstizio di liquidi circolanti, che non potrà essere 

determinato dal settore arterioso (dalla PHYDR arteriosa) ma dalla PHYDR venosa, che peserà veramente sul 

capillare: per quello lo scompenso cardiaco colpisce di più, da un punto di vista edematoso… 

1) idrostatico ⇒ centrale (cardiaco), trombi / insufficienze - venose… 

Nb: l’edema cardiaco sarà sistemico: potrà riguardare virtualmente ogni parte del corpo, quello dato 

dall’ostruzione di una vena p.es invece sarà altamente localizzato (solo una gamba..). Da tener presente che 

può succedere che si sovrapponga ad uno scompenso locale (ostruzione venosa) quello cardiaco: per la 

legge di laplace si ha quindi che una gamba appare leggermente, impercettibilmente gonfia, l’altra, che ha 

due motivi per esserlo, lo sarà tanto da attrarre lei sola l’attenzione… attenzione ! 

2) ipoproteico ⇒ scompenso epatico, albuminuria… (PONC↓) 

3) tossico/infiammatorio ⇒ il passaggio di proteine del SI nell’interstizio determina un aumento della 

PONC interstiziale. 

4) linfatico ⇒ questo tipo di edema non presenta “fovea”: cioè premendo il dito non ne rimane 

l’impronta: “l’acqua non si lascia spingere in parte”. Per definizione infatti uno stop al 

deflusso linfatico non implica solo una riduzione del flusso liquido, ma essendo i linfatici 

fenestrati lasciano passare tranquillamente le proteine, lavandole dall’interstizio. 

Agenti sul Cuore 

• β bloccanti ⇒ gittata ↓ 

§ 

Farmaci per l’ipertensione 

• Ca 2+ antagonisti ad effetto cardiaco diretto: il calcio ha infatti un molteplice ruolo nella 

regolazione della PHYDR: 

1) vasocostrittore di per se 

2) ET-1: il suo meccanismo è calcio mediato ⇒ si riduce il suo effetto 

3) ATII: anch’essa utilizza il calcio 

• α bloccanti sono di dominio della fisiopatologia clinica 

Giuseppe Marini: Patologia Generale II (aa.2009/2010) 1

Farmaci con effetto a lungo termine 

• sartani: interferiscono con i recettori per l’ATII 

• ACE inibitori 

• aldactane: inibitore dell’aldosterone 

§ 

Ipertensione 

1) I tipo (95%): renina ↑ ⇒ farmaci AB: ACE inibitori e Beta bloccanti… 

Può derivare da stress prolungato ( ⇒ ipertono simpatico) 

2) II tipo: Na + ↑ renina ↓ : l’aumento del sodio è la causa primaria 

a. iperaldosteronismo: la [Na] sarà normale (effetto a rimbalzo dell’ADH). Può anche essere 

secondario ad una insufficienza cardiaca ⇒ ⊕ RAAS 

b. patologie renali: glomerulo nefriti, nefropatie, malattia policistica… 

c. altro: dall’assunzione di ormoni esogeni, malattie tiroidee, problemi cardiovascolari 

(coartazione, rigidità aortica, vasculiti, aumento di gittata…) 

⇒ farmaci CD: Ca 2+ antagonisti, Diuretici + dieta iposodica (quasi inutile nel tipo I) 

§ 

Regolazione dell’attività Cardiaca 

La portata cardiaca è di circa 5,5l/min, la regolazione della gittata cardiaca è sotto il controllo di: 

1. Frank Starling (cuore sano) ⇒ espelle sempre il volume ematico intero che gli arriva: 

tensione parete (T)↑ ⇒ forza contrattile ↑ 

la gittata cardiaca dipende dal ritorno venoso, sotto controllo dell’attività periferica e dalla 

compliance. Dinamica dell’incremento: 

• vasodilatazione periferica 

• incremento di volume in arrivo dalla periferia ⇒ ritorno venoso ↑ ⇒ T ↑ 

2. SNA: la noradrenalina agisce stimolando l’attività di contrazione cardiaca (α1, β1). 

La stimolazione simpatica dipende anche dal ritorno venoso: 

• tensione sulla parete dell'atrio destro 

• recettori pressorii carotidei 

3. Regolazione Periferica: la dilatazione periferica è fondamentalmente metabolismo dipendente e 

legata soprattutto al calo del pH (metabolismo ↑ ⇒ ossigeno necessario ↑). 

Questo può avvenire in molte condizioni diverse, patologiche o meno: 

- sforzo fisico 

- ipertiroidismo: azione disaccoppiante ⇒ non viene prodotto ATP: 

medesimo effetto di un calo del flusso di ossigeno 

- anemia: flusso di ossigeno periferico↓ 

- beriberi: avitaminosi B1 (tiamina) che migliora l'utilizzo di nutrienti 

- shunt: si tratta di una comunicazione patologica tra strutture venose e 

arteriose per cui si ha un netto incremento del ritorno di 

sangue al cuore. Pazienti soggetti a questo tipo di patologia 

hanno un sovraccarico di ritorno di sangue al cuore. 

» pervietà del dotto di Botallo, che genera una 

comunicazione tra il sangue arterioso della 

aorta e quello della arteria polmonare 

• flusso al circolo polmonare ↑ (smaltito) 

• flusso di sangue nel cuore sinistro ↑ ⇒ gittata ↑ 

» fistola arterovenosa 


§ 

Insufficienza Cardiaca (o ICC) 

1) scompenso cardiaco o insufficienza cardiaca congestizia (ICC): si definisce scompenso una 

situazione in cui il cuore non riesca a far fronte alle necessità dell'organismo: 

non riesce ad espellere tutto il sangue che gli arriva, cioè a trasformare il ritorno 

venoso in gittata: da Starling, passa a LaPlace. 

2) insufficienza cardiaca è il termine con cui si indicano tutte le deficienze e le patologie del cuore; 

a. compensata 

b. scompensata ⇒ scompenso cardiaco 

L'insufficienza cardiaca provoca un incremento della pressione venosa a monte della pompa cardiaca, 

tale incremento di pressione genera spesso degli edemi a livello soprattutto degli arti inferiori. 

Riserva Cardiaca 

La differenza fondamentale rispetto alla prestazione di un cuore, è legata a quella che viene definita riserva 

cardiaca, un individuo con una patologia cardiaca (come anche un infarto) potrà presentare quindi… 

riduzione della riserva = insufficienze cardiache 

incapacità di rispondere alle necessità dell'organismo = scompensi cardiaci 

Cause di insufficienza Cardiaca 

Possiamo dire fondamentalmente che le cause di una insufficienza cardiaca possono essere: 

1) Alterazioni del Muscolo 

Primitive 

Secondarie 

2) Difetti di Riempimento 

a. miocarditi: infiammazioni o infezioni del miocardio (tipica dei coxsaeckie B) 

b. miocardiopatie come quella tossica alcolica, relativamente frequente 

c. aritmie: lo scompenso cardiaco può provocare l'insorgenza di aritmie, le aritmie 

possono essere alla base dello scompenso… tachicardie parossistiche 

spesso instabili, possono generare questo tipo di problemi in quanto riduce la 

funzionalità del cuore. 

a. insufficienza coronarica: riduce la prestazione cardiaca 

b. infarto: riduce la funzionalità cardiaca 

Patologie Valvolari 

a. stenosi mitralica: può essere causata da infiammazione della valvola per cause 

batteriche (streptococchi) o di altra natura, porta alla formazione 

di lesioni cicatriziali a livello della valvola stessa, tali lesioni 

provocano una stenosi valvolare che non fa passare il sangue. 

Calo del VCE, come nel caso di emorragie. 

Tamponamento Cardiaco: il cuore, costretto, non si dilata adeguatamente: 

a. foro di proiettile: (p.es) provoca comunicazione tra le cavità cardiache e il pericardio, 

causandone il riempimento di sangue: il pericardio, rigonfio, resiste 

alla attività cardiaca e provoca una mancata dilatazione 

b. pericardite: può incrementare la produzione di fluidi a livello pericardico, ed una 

successiva cicatrizzazione e calcificazione delle strutture pericardiche: 

porta alla formazione del “cuore a corazza” 


3) Sovraccarico Cardiaco 

Pressorio (Sistolico): il cuore deve incrementare la attività di sistole e la pressione in uscita: 

a. PMEDIA arteriosa ↑ ⇒ livello pressorio generato dal ventricolo sinistro ↑↑ 

b. PPOLMONARE ↑ : soprattutto in relazione a patologie di natura infiammatoria o infettiva 

del polmone che provoca ipertensione polmonare 

c. stenosi della valvola aortica: la stenosi della valvola aortica incrementa la attività 

pressoria del cuore per vincere la resistenza. 

Volumetrico o Diastolico: incremento patologico del sangue in arrivo al cuore 

a. insufficienze valvolari: 

- mitralica ⇒ reflusso nell’atrio durante la sistole. Il sangue atriale quindi, si 

assomma a quello in arrivo dai polmoni 

- aortica ⇒ reflusso dall’aorta, con l'effetto Windkessel , nel ventricolo 

b. shunt: fistoli, pervietà del dotto ed altre comunicazioni ateriovenose patologiche che 

portano ad un incremento del carico cardiaco: la fistolazione avviene 

soprattutto a livello femorale. 

Aumento della Richiesta: sovraccarico diastolico legato per esempio a: 

a. sforzo fisico 

La forza che distende il cuore è: 

b. febbre: il nostro metabolismo è temperatura dipendente, e sono +7 BPM / 1°C ↑ 

tutto dipende dal centro termoregolatore ipotalamico influenzato dalla IL1. 

l'aumento della temperatura provoca: 

- orripilazione 

- vasocostrizione periferica: non permette la dispersione del calore: il SNA 

simpatico va ad agire quindi 

contemporaneamente a questo livello e sul cuore. 

- disaccoppiamento 

§ 

Insufficienza Cardiaca e Laplace 

• proporzionale al raggio della struttura, “r” 

• inversamente proporzionale allo spessore della parete “h” 

Il sovraccarico sistolico o volumetrico è legato ad un incremento della tensione legata alla legge di Laplace: 

Sovraccarico Pressorio o Sistolico o Post Carico 

Caratteristico, come accennato, di un incremento della PAORTICA: 

- r ↓ 

- h↑ in particolare l’aumento di spessore è a carico della parete interna: l’ipertrofia 

permette un aumento d’attività. 

T = 

Il sovraccarico sistolico è relativamente facile da gestire per il cuore… 

Sovraccarico Volumetrico o Diastolico o Pre-Carico 

Nel caso del sovraccarico volumetrico, il cuore reagisce in questo modo: 

- r ↑↑ 

- distensione ↑ 

- h ↑ non certo paragonabile alla ipertrofia concentrica: si parla di 

ipertrofia eccentrica, di piccolissima entità. Prelude ad uno 

scompenso. 

Giuseppe Marini: Patologia Generale II (aa.2009/2010) 4 

P r 

2h

In questo caso la tensione gioca un ruolo fondamentale, da essa infatti dipendono: 

1) forza di contrazione 

2) ipertrofia: l'incremento di spessore della parete cardiaca è dovuta all’incremento di cAMP 

adrenalina dipendente, che porta ad una intensa sintesi proteica. 

3) consumo d’ossigeno: l'incremento della tensione porta ad un incremento del consumo, spesso in 

combinazione con l'incremento della frequenza. 

Nello sforzo fisico spesso è l'apporto di ossigeno che viene meno. 

§ 

Conseguenze dello Scompenso Cardiaco 

a. Scompenso Anterogrado: calo della gittata ⇒ meno sangue alla periferia 

b. Scompenso Retrogrado: PVENOSA↑ ⇒ ristagno sanguigno a monte del cuore 

Si tratta di definizioni accademiche, in quanto entrambe le forme si presentano contemporaneamente. 

Differenze Nei 2 Tipi di Cuore 

I due tipi di cuore sono generalmente separati da questo punto di vista: 

scompenso sinistro 

• polmone: la pressione a livello venoso aumenta, fino a ritrasmettersi a tutto il circolo, 

causando appunto congestione ed edema sia a livello interstiziale che alveolare. 

In questa sede sono osservabili i siderofagi: macrofagi che fagocitano proteine leganti il ferro 

(Hb p.es), convertendola in emosiderina la cui presenza testimonia precedenti episodi 

edematosi 

» dispnea 

» ortopnea (va in affanno se posto in ortostatismo) 

» dispnea parossistica notturna (attacchi di ortopnea estrema che arrivano quasi al soffocamento, 

svegliando il paziente durante la notte) 

• reni: RAAS vs ANP 

• cervello: l’encefalopatia ipossica può generare di icc molto avanzate. 

scompenso destro (cuore polmonare): 

• sindrome congestizia venosa sistemica (del sistema portale: epatomegalia, splenomegalia) 

• edemi periferici (soprattutto delle parti inferiori del corpo: pretibiale, delle caviglie…) 

• sierose: versamenti pleurici, ascite 

Nb: mentre nell’ICC destra si ha edema polmonare, nella sinistra è tipico il versamento pleurico. 

In genere comunque l’ICC va ad essere bi ventricolare, dando entrambe le tipologie di sintomi. 

Insufficienza Cardiaca Compensata 

La patologia cardiaca può essere compensata in modo ottimale sia dalla terapia sia da fattori di tipo 

comportamentale. Un segno consente di identificare una insufficienza cardiaca compensata: 

1) PATRIALE↑ a riposo: anche se il ristagno non si riflette sulle strutture periferiche, l'atrio si dilata e 

incrementa la sua pressione interna. 

2) Riserva Cardiaca ↓ sotto sforzo: 

a. tachicardia 

b. pallore e sudorazione } di dipendenza simpatica 

c. dispnea: per insufficiente irrorazione cerebrale 

Ipervolemia e Scompenso Cardiaco 

Il calo della portata e della gittata cardiaca genera una razione a livello renale: 

PARTERIOSA ↓ ⇒ filtrazione ↓ 

⊕ RAAAS: Renin Angiotensin ADH Aldosterone System 


⇒ VCE ↑, si ha ipervolemia: 

Terapia dello Scompenso 

• moderata ⇒ ritorno venoso ↑ ⇒ gittata / attività cardiaca ↑ (Starling… fatto positivo) 

• grave: peggioramento della situazione: 

⇒ dilatazione cardiaca 

⇒ scompenso diastolico sinistro: provoca congestione polmonare: 

- deossigenazione del sangue 

- edema polmonare 

⇒ scompenso diastolico destro: 

- edemi periferici 

1) Diuretici: 

a. VCE ↓ 

b. pre carico ↓ 

c. consumo O2 ↓ 

2) Anti Ipertensivi (ACE inibitori p.es) 

a. PARTERIOSA ↓ 

b. Post carico ↓ 

c. consumo O2 ↓ 

3) Farmaci Digitalici (lanoxin p.es) 

a. contrattilità ↑ 

parziale blocco Na + /K + ATPasi ⇒ Na + ↑ ⇒ inversione antiporto Na + /Ca 2+ ⇒ Na + ↓ Ca 2+ ↑ 

b. post carico diastolico↓ 

infatti: frazione di eiezione↑ ⇒ meno sangue nelle camere cardiache: il sangue in arrivo 

infatti trova la camera vuota 

c. tensione ↓ 

d. consumo O2↓ 

4) Nitroglicerina e derivati: tipicamente si dava a chi aveva problemi di angina. 

(p.es Carvasin sublinguareo, Trininina…) 

a. post carico↓ dato dalla vasodilatazione arteriosa 

b. pre carico↓ dato dalla contrazione delle vene cave: meno sangue al cuore 

⇒ cuore meno impegnato, cala la tensione, il consumo di O2. 

Dal punto di vista farmacologico si possono utilizzare dei cerotti che inviano nel sangue quantità 

continue di farmaco nel corso delle 24 ore. 

Nb: i βbloccanti non devono essere normalmente utilizzati nella gestione dello scompenso cardiaco: sono 

inibitori della attività simpatica, avrebbero l'effetto quindi di ridurre l’inotropismo 

⇒ Tensione↑ consumo O2↑ § 

Il Remodeling Cardiaco 

Anche se la giustificazione per una tendenza allo scompenso cardiaco, legata ad una ic compensata, come 

gravità resta sempre uguale, il paziente va incontro ad un deterioramento della popolazione cellulare 

cardiaca, di conseguenza anche una ipertrofia concentrica, con il tempo e con il deterioramento, diviene una 

cardiomiopatia dilatativa. La perdita delle cellule provoca: 

• calo dell’attività contrattile 

• calo dello spessore della parete (h) 

Diversi approcci terapeutici possono intervenire nel controllo di questa condizione… 

Una patologia cronica del cuore provoca generalmente quello che viene definito Hearth Remodeling: 

ipertrofia patologica delle cellule del miocardio 

⊕ attività apoptotica 

che alla lunga provocano l'insufficienza cardiaca; 


ipertrofia patologica 

A seguito ovviamente di uno stimolo di tipo growth, una cellula del miocardio può: 

a. andare in contro ad apoptosi 

b. disorganizzare le strutture sarcomeriche 

c. andare incontro ad ipertrofia, che lungi dall’essere quella di tipo fisiologico ed 

equilibrata dell’atleta, è patologica: 

Ipertrofia Concentrica o da Sovraccarico Pressorio: le fibre.. 

- si accorciano e sono tozze, in parallelo 

» lume ventricolare↓ 

» δ capillare ↓ 

» espressione di proteine fetali (meno efficaci) 

» tensione↑, consumo di O2 ↑ 

Ipertrofia Eccentrica o da Sovraccarico di Volume:le fibre presentano.. 

- morfologia molto allungata e poco spessa 

- disposizione in serie, con incremento del raggio 

Inoltre, da un punto di vista molecolare queste cellule esprimerebbero geni embrionali: 

• miosina embrionale, meno sensibile agli stimoli 

• PAN (Peptide Natriuretico Atriale): si sta pensando di utilizzarlo a livello diagnostico; 

sappiamo che la sua utilità a livello di decremento di VCE si perde nella 

cronicità (il rene diventa insensibile..) 

Dal punto di vista macroscopico inoltre il cuore perde la sua forma ovalare e le camere divengono circolari. 

Fattori Biochimici del Remodeling 

Il remodeling patologico del cuore è legato non solo al fattore fisico idrodinamico, ma anche ad un fattori 

biochimici significativi come l’IL-6 

stimola l’apoptosi 

riorganizza (negativamente) i sarcomeri 

⊕ espressione geni embrionali (⇒ proteine meno funzionali o alterate nell’ipertrofia p.es) 

Si è scoperto che il remodeling, più che allo stress pressorio sarebbe collegato a fattori biochimici indotti dallo 

stress patologico, quali: 

• E, NE 

• Endotelina 

• Istamina 

• GH 

• Mediatori dell’infiammazione 

- LPS 

- TNF 

- IL-1 } 

prodotti autocrinamente dalle cellule miocardiche in fase 

di trasformazione e promuoventi l’apoptosi. 

Queste ipotesi sono confermate dall’effetto di βbloccanti ed ACEinibitori, in grado si aumentare l’aspettativa 

di vita anche in pazienti non ipertesi (ragion per cui vengono comunque somministrati)… 

Alterazione dell’azione della NE 

recettori β2 ⇒ cAMP ↑ ⇒ ⊕ PKA ⇒ fosfolambano ↑ ⇒ apertura canali Ca 2+ (reticolo sarcoplasmatico) 

⇒ effetto inotropo positivo 

Nel cuore scompensato cronico si produce una “β adrenergic receptor kinase”, inattivante, che alla lunga 

desensibilizza dall’azione noradrenergica… 


farmacologica 

si basa prevalentemente: 

chirurgica 

§ 

Terapia Tradizionale 

nello scompenso cardiaco su diuretici 

nella prevenzione della alterazione biochimica della struttura cardiaca su: 

a. ACE inibitori 

b. βbloccanti: è un’eccezione attuabile o in soggetti giovani o se compensati dal 

resto della terapia. Si tratta comunque di β bloccanti particolari 

Spesso si rimuove parte della struttura cardiaca onde decrementare l'effetto della ipertrofia. 

terapia dell’ischemia cardiaca 

• derivati della nitroglicerina 

• βbloccanti: sono la prima scelta in caso di ischemia: 

- tachicardia 

- forza contrattile ↓ 

- contrazione venosa ↓ 

- PARTERIOSA ↓ 

- aritmie 

⇒ si riduce il consumo di O2 

• trombo litici 

• angioplastica 

§ 

Rigenerazione e Cellule Staminali 

Fino a qualche anno fa si era convinti che il cuore non fosse in grado di rigenerare: si distinguevano appunto 

tessuti labili (tessuti epiteliali, sangue), stabili (muscolo, fegato..) e perenni (miocardio, cervello…). 

Quelli labili sono tipicamente più soggetti all’azione di farmaci antiblastici. Questo principio è stato 

recentemente contraddetto da numerose osservazioni nel corso degli ultimi 10 anni: 

• presenza di attività mitotica, oltre alla proliferazione del tessuto cicatriziale (fibroso): in particolare 

queste cellule miocardiche con aspetto mitotico si noterebbero nei confini tra miocardio ancora vivo 

e tessuto cicatriziale di riparazione. Questo già si sapeva, ma si pensava riguardasse fenomeni legati 

ad ipertrofia con fusione di più cellule (da non confondere con l’iperplasia, la generazione di nuovi 

elementi cellulari, appunto). 

La cosa fondamentale che si nota è che un po’ come nel tessuto nervoso per opera della microglia, 

la deposizione del collagene (cicatrizzazione) porta al blocco dell’attività rigenerativa del 

tessuto. Già da un po’ di anni si è approfondita una ricerca in grado di bloccare questa 

cicatrizzazione con un incredibile miglioramento degli esiti dei traumi spinali. 

• attività apoptotica spontanea: si nota in campioni di tessuto: nel giro di una vita porterebbe alla 

scomparsa di tutto il tessuto, vista la frequenza… il fatto che ciò non avvenga è sintomo di 

un’attività mitotica rigenerativa 

• microscopia: si sono ottenute immagini con chiari fenomeni di cariocinesi e di mitosi, con nuclei e 

cellule in divisione. 

chr. metafasici cariocinesi citochinesi 


La domanda che quindi ci si è posti e se queste cellule staminali legate alla rigenerazione fossero di origine 

miocardica o esogena: si sono stabiliti tre markers di cellule staminali (blu= nucleo, verde=makers) 

C-kit (foto a) ⇒ quello che si nota in particolare nella foto con questo marker 

è l’attiva mitosi in corso. Si noti tralaltro che le suddette cellule non 

contengono ancora fibre actomiosiniche: non sono ancora elementi 

contrattili attivi. 

MDR-1 (Multi Drug Resistance: foto b) 

SCA-1 (foto c) 

Nb: questi markers, presi singolarmente non sono gran che informativi, ma se presenti 

tutti assieme sono segno di “staminalità”. 

Staminali Circolanti 

Quindi in risposta a questo quesito, la teoria attuale è che ci siano cellule staminali di origine midollare in 

forma normalmente circolante (1-2%) che sarebbero richiamate dall’infiammazione. 

Sembrerebbero di una qualche efficacia interventi che prevedano l’iniezione nella zona infartuata di campioni 

cellulari di origine midollare. Si è provato anche a distinguere il materiale di matrice non leucocitaria dal resto 

della popolazione cellulare per poi effettuare l’iniezione, ma questo è sembrato avere minor efficacia, 

probabilmente per via delle citochine che verrebbero prodotte dalle cellule midollari, in grado di potenziare 

l’azione rigenerante. 

Staminali a livello cerebrale 

Ricordiamo la presenza accertata anche nel cervello, in particolare nella zona sub ventricolare (SVZ), 

nell’ippocampo nel bulbo olfattivo e nelle leptomeningi di cellule staminali in grado di differenziarsi in 

praticamente ogni direzione… 

Staminali Embrionali 

Sappiamo che a livello embrionale si trovano appunto cellule staminali, come anche a livello del cordone 

ombelicale (da cui l’ipotesi di criogenare queste cellule con l’ipotesi di possibilità curative per il futuro). 

Nel tentativo e nell’ideazione dell’utilizzo di queste cellule però sono emersi grossi problemi: 

a. morali: uccidere un embrione per salvare un altro individuo ? 

(non nel caso degli annessi placentari evidentemente) 

b. pratici di elaborazione delle cellule… questo coinvolge grandemente 

le multinazionali che spingerebbero verso mete lucrative 

c. antigenici / neoplastici: si è notato nell’ambito di alcuni trials come 

queste cellule possano sfuggire facilmente dal controllo generando 

tumori maligni anche piuttosto aggressivi. 


Patologia del Metabolismo Cellulare 

In quest’ambito va forte l’ipotesi di terapia genica, si tratta infatti spesso di difetti genici che portano a 

difetti ereditari legati alla mancanza di attività enzimatica. 

Questo può derivare da alterazioni o mal funzionamenti oltre che dall’assenza: antigenicamente quindi 

magari l’enzima si trova pure, ma c’è comunque il problema: 

1) accumulo di substrato a monte 

a. sostanze idrosolubili (il prodotto viene escreto p.es con le urine) 

galattosuria: malattia infantile (1:60'000) piuttosto rara caratterizzata dall’incapacità 

di elaborazione del galattosio tramite l’enzima GLAT (Gal-1-Puridiltrasferasi). 

Si ha quindi 

• accumulo di Gal1P, che ha proprietà tossiche (vomito, inappetenza, diarrea). 

• galattosemia dopo le poppate ↑ 

• ↓ liberazione di glucosio da parte del fegato ⇒ ipoglicemia e convulsioni 

(cioè tremori tonico clonici). 

• ↑ attività aldoso reduttasica nel cristallino (via alternativa) ⇒ cataratta 

intolleranza al Lattosio nell’adulto: si ha un deficit di lattasi (disaccarasi) a livello 

dell’orletto a spazzola…Si ha ovviamente 

quindi accumulo dello zucchero: 

• mal assorbimento dello stesso 

• fermentazione ⇒ pH ↓ ⇒ irritazione / motilità intestinale 

b. sostanze insolubili (si ha precipitazione della sostanza) 

gotta: deposizione di sali di urati a livello articolare: si risolve in breve tempo 

c. accumulo in ambiente lipidico 

UDPG trasferasi deficienza: bilirubinemia indiretta nei nuclei della base. Infatti la 

bilirubina viene normalmente resa solubile nel fegato tramite 

glucuronazione. Soprattutto nei neonati, che non hanno ancora 

la BBB completamente sviluppata quindi la bilirubina può 

giungere a livello cerebrale depositandosi in questa sede. 

d. da accumulo, lisosomiali 

tesaurismosi lisosomiali ereditarie: sono malattie piuttosto gravi, ereditarie. 

In queste dinamiche si ha un rigonfiarsi dei lisosomi che non 

smaltiscono i substrati, che diventano materiale indigeribile; 

Questo può portare a patologie diverse, dipendentemente dalla 

sede di accumulo (come i gangliosidi nel SNC) o della 

specifiche cellule in cui avviene (macrofagi p.es). 

Patogenesi possibili: 

• modificazioni post trascrizionali: come l’aggiunta di M6P (mannosio 6P), 

utile a legare sulla membrana che formerà le 

vescicole di Golgi poi dirette ai lisosomi, gli 

enzimi idrolasici grazie al recettore 

specifico. 

• enzimi inattivi: p.es se si inserisce un codone di stop all’interno della sequenza 

dell’enzima, in un punto tale da inattivarlo 

• mancanza di attivatori enzimatici: sia dell’enzima che del substrato 

• proteine di trasporto: possono mancare quelle che trasportano i prodotti 

digeriti all’esterno del lisosoma. 

2) riduzione del prodotto 

3) attivazione di vie metaboliche alternative 


esempi di tesaurismosi ereditarie 

a. glicogenosi 1 : accumulo di glicogeno, viene detto anche morbo di pompe: l’accumulo avviene a 

livello cardiaco, muscolare scheletrico, ed epatico. 

b. sfingolipidosi: accumulo di glicolipidi 

- m. di Gaucher: deficienza di glucocerebrosidasi: macrofaci nel sistema 

reticolo endoteliale, da cui l’epatosplenomegalia 

- m. Niemann Pick: macrofagi “schiumosi”. Carenza di sfingomielinasi. 

- m. di Tay Sachs: è una gangliosidasi; la più grave, in quanto determina 

ritardo mentale. 

c. tesaurismosi di trigliceridi 

- m. di Wolman: si ha steatosi epatica primitiva, in quanto manca l’enzima per 

scindere i trigliceridi (i legami tra glicerolo ed acidi grassi). 

Questa steatosi epatica primitiva è molto meno importante 

delle secondarie 2 , molto più comuni, e quindi non è 

importante da imparare. 

d. mucolipidosi: di complessi proteo-lipidici. Si avranno depositi sempre a livello di SNC e fegato 

e. mucopolisaccaridosi (GAG, ac.jaluronico, condroitin / dermatan / eparan - solfato) 

- m. di Hurler: manca la jaluronidasi; 

- m. di San Filippo: è una malattia ereditaria che provoca accumuli a livello di 

SNC a causa della mancanza di numerosi enzimi. 

f. accumulo di metalli: 

- malattia di Wilson: accumulo di rame (Cu 2+ , raro) a livello epatico e poi 

circolatorio: normalmente infatti il rame viene coniugato con una metallo proteina 

nel fegato ed espulso con la bile. 

- emocromatosi: accumulo di Fe 2+ 

Omocistenuria ed Arterosclerosi 

L’omocistenuria si ha quando i livelli plasmatici di omocisteina impennano, il che è un risk factor accertato 

per sviluppo precoce di quadri di patologia vascolare (arterosclerosi) e tumori: l’effetto tumorale può 

derivare dalla metilazione del DNA: un gene metilato perde funzionalità. Difetti di metilazione possono 

essere correlati ad aumento rischio di patologia neoplastica maligna. Studi epidemiologici hanno 

dimostrato una relazione più generale tra livelli sierici totali di omocisteina ed arteropatia coronarica, le 

arteropatie periferiche, l’ictus e la trombosi venosa. Queste situazioni possono generarsi a partire deficit quali: 

cistationina β sintasi 

L’omocisteina è di fatto un perossidante, motivo per 

cui è associata puntualmente ad arterosclerosi. 

Normalmente viene smaltita (↑) generando o cisteina 

o Glutatione (GSH), in grado di smaltire l’acqua 

ossigenata andando in contro ad ossidazione (⇒ 

GSHSG), per venir rigenerato poi nel ciclo dei 

pentosi. Il GSH è il principale elemento protettivo 

contro la perossidazione (la perossidasi infatti è 

molto più lenta). 

Nell’omocistenuria si ha la mancanza di cistationina β sintetasi: è una patologia pediatrica gravissima 

con formazione di trombi e ritardo mentale. L’iperomocisteinemia può rilevarsi in eterozigosi, sarà 

meno grave, ma comunque incrementerà il rischio di malattia aterosclerotica. 

MTHFR (MeTil Hydro Folate Reductase) 

Rappresenta un altro metodo di smaltimento dell’omocisteina che sfrutta l’acido folico, generando 

tetraidrofolato e metionina. Quest’azione è dipendente dalla vit.B12, cui carenze possono avere gli stessi 

effetti di aumento di rischio arterosclerotico e tumorale. 

1 

nella malattia di Van Gierke l’accumulo avviene a livello citoplasmatico, e non è quindi una tesaurismosi. 

L’accumulo non avviene a livello cardiaco, in questo caso. 

2 

si tratta di tesaurismosi lipidiche - steatosi IIarie, sono dette iperlipidemie secondarie: piuttosto comuni 


§ 

Steatosi 

Si tratta di un accumulo di liposomi, più tipicamente a livello epatico. E’ una patologia completamente 

reversibile, anche se la possibilità di evoluzione cirrotica o cancerosa c’è sempre. Questo può avvenire oltre 

che a livello epatico anche in 

- rene (nei tubuli) 

- cuore: soprattutto in caso di anemizzazioni croniche (talassemie…) che 

portano a tipiche bande di steatosi. Anche la difterite inibisce il 

metabolismo della CAT. 

Un preparato steatoso presenta goccioline translucide (di origine lipidica) che occupano gran parte del volume 

cellulare: sono proprio i trigliceridi. In ematossilina-eosina si individuano infatti spazi otticamente vuoti, per 

essere sicuri si può eseguire una colorazione con colorante Sudan IV, specifico per i trigliceridi. 

I grassi derivano dalla dieta (chilomicroni per via linfatica) e dai tessuti periferici, dove gli a.grassi possono 

essere trasportati come tali (NEFA) dall’albumina (che rappresenta a livello generale un trasportatore per 

sostanze non idrosolubili). Una volta che i grassi giungono al fegato (ignora la proteina Z), vanno a costituire 

un pool citoplasmatico di NEFA, che può essere diversamente indirizzato: 

1) fosfolipidi di membrana: coniugandosi col colesterolo 

2) substrato energetico: grazie all’enzima CAT, a livello mitocondriale 

3) VLDL: coniugandosi col glicerolo formano i trigliceridi, che entrano nel sistema reticolo 

endoplasmico, divenendo una componente delle lipoproteine. Per formare questo tipo di 

sostanze servono le apolipoprotiene, che per essere prodotte necessitano di energia: per la 

sintesi proteica in particolare serve GTP, prodotto sempre a partire da ATP. Quindi tramite un 

passaggio nel golgi le vescicole porteranno all’esocitosi di VLDL, tipicamente di produzione 

epatica. 

Eziopatogenesi 

Cause extraepatiche: 

- Apporto di FFA (Free Fatty Acids) ↑ 

a. diabete 

b. terapia cortisonica: provoca un rilascio di acidi grassi periferici 

- Carenze proteiche: impossibile sintetizzare lipoproteine. Questo è vero in ogni caso di 

denutrizione (anche nell’anoressia p.es) 

a. digiuno 

b. Kwashiorkor: causata principalmente nei bambini nei paesi del terzo mondo dalla 

denutrizione, la mancanza di proteine in particolare, anche in presenza di 

una dieta ricca di grassi e carboidrati. Si accompagna ad edema, addome 

disteso, epatomegalia… 

c. colite ulcerosa: malattia particolarmente debilitante, con transito intestinale molto 

accelerato (diarree…), che provocherà comunque denutrizione 

d. danno epatico: nell’alcoolismo o l’ipossia 


Cause Epatiche 

- fosforilazione ossidativa ↓ ⇒ ATP↓ 

motivo per cui mi aspetto una steatosi anche nell’ipertiroidismo, che essendo disaccoppiante riduce l’ATP 

- β ossidazione ↓ 

Anche in caso di carenze di ossigeno, carenza di enzima CAT… 

- riduzione di sintesi proteica (LDL, VLDL…) o di fosfolipidi 

Possono derivare anche da alterazioni del RE, dell’App. di Golgi 

Tipi di Steatosi 

1) Da ipossia o da Stasi: p.es nell’insufficienza retrograda o destra, che provoca appunto congestione 

venosa a livello portale (epatosplenomegalia). 

Si può sommare, a questo quadro, anche l’anemia. Ovviamente il tutto si riduce 

alla mancanza di ATP e alla mancanza di βossidazione. 

fegato a noce moscata: istologicamente si notano processi di degenerazione a 

livello lobulare; Avendo ben presente la struttura del lobulo epatico, quello che 

succede è che il sangue arterioso arriva dalla periferia verso il centro: 

⇒ periferia conservata: il sangue il suo ossigeno ce l’ha, ed è appena uscito dall’arteria 

⇒ centro necrotico: lo scorrere lento del sangue a causa del mancato deflusso, fa si 

che al centro (lontano delle arteriole) il sangue sia completamente 

privo di ossigeno. Si notano quindi anche stravasi emorragici. 

⇒ mediamente (tra le cellule necrotiche e normali) si porranno le cellule steatosiche, 

abbastanza ipossiche da non essere normali, ma non abbastanza da 

morire (necrosi). 

2) Diabetica: se ne fa solo un cenno… (il diabete si farà in sede separata). Quello che c’è da ricordare è 

che la chetogenesi originata dal glucagone provoca l’attivazione della CAT 

⊕CAT ⇒ ⊕ βossidazione ⇒ accumulo acidi grassi ⇒ steatosi 

3) Da Iponutrizione: 

associazione all’alcolismo: si ha spesso associazione con la gastrite, che provoca 

insofferenza e nausea per i cibi carnei (il che può succedere anche alle incinte). 

Quindi l’alcolista non mangia normalmente carne; il problema energetico non si 

pone, ma quello dell’apporto proteico, si. 

4) Da Alcool: l’etanolo viene ossidato da un’alcool DH che forma acetaldeide, sua volta rielaborata ad 

acido acetico + CoA ⇒ ACoA. 

⇒ glicerolo ↑ 

⇒ NADPH2 ↑ 

⇒ ACoA ↑ 

L’acetaldeide è epatotossica: 

⇒ sintesi Trigliceridi ↑ 

sintesi proteica (LDL, VLDL↓) 

altera i mitocondri ⇒ ossidazione A.Grassi mitocondriale ↓ 

⇒ steatosi 


Ricordiamo la presenza del sistema MEOS (Microsomial Ethanol Oxidigin Systen), che è (punto 

fondamentale) inducibile ⇒ chi è abituato a bere ha un maggior potere di elaborazione dell’alcool. 

Questo sistema ha anche altre funzioni biochimiche, per esempio smaltisce i farmaci, che verranno 

metabolizzati ed eliminati molto più velocemente in chi è abituato a bere; 

⇒#1 farmaci assunti contemporaneamente all’alcool sono smaltiti molto più lentamente, in 

quanto vanno ad impegnare il MEOS doppiamente. 

⇒#2 cancerogeni chimici (il fumo di sigaretta per primo) siano tali solo se attivati (sono 

tecnicamente dei precancerogeni). Questa attivazione avviene spessissimo ad opera del 

MEOS epatico; In soggetti con MEOS indotto (bevitori p.es), si avrà una più efficace 

attivazione dei precancerogeni ed un maggior effetto mutagenico. Questo è 

particolarmente vero per il fumo di sigaretta, dove nel polmone è comprovata la presenza 

di un efficace sistema MEOS. Individui con sistema MEOS polmonare geneticamente 

poco sviluppato sono meno suscettibili all’azione cancerogena. Ricordiamo che le 

xantine (tipicamente contenute nel caffè) riducono l’attività del MEOS, con un effetto 

protettivo. 

Cirrosi Epatica (cenno) 

Si tratta della sostituzione del parenchima epatico con materiale cicatriziale, che può essere una naturale 

evoluzione di una steatosi epatica alcolica. Si nota il formarsi di pseudo lobuli: il fegato appare 

sepimentato in maniera irregolare (particolarmente evidente con colorazione Hazan Mallory). 

La Cirrosi si realizza in un processo di sclerosi, di cicatrizzazione: nella quasi totalità dei casi si tratta di 

• alcolismo 

• epatite virale 

• epatite biliare: evento molto raro (

Ricordiamo che nella sintesi del colesterolo è implicato anche questo elemento che viene a formarsi 

dall’OH metil Glutaril CoA (HMG-CoA), attraverso la sua reduttasi. 

Siccome questo è un intermezzo nella produzione di colesterolo, farmaci quali le statine sono quelli 

attualmente più utilizzati per l’ipercolesterolemia grazie al loro potere di bloccare la HMG-CoA reduttasi. 

Dato che altri metaboliti intermedi hanno un ruolo nell’infiammazione, le statine avrebbero come effetto 

collaterale, specialmente date con dosi piuttosto elevate, quello di ridurre anche l’infiammazione, attaccando 

doppiamente i processi arteriosclerotici (che sappiamo avere una base infiammatoria). Tutto questo a fronte di 

una estrema tollerabilità da parte del paziente medio. 

Si arriva quindi all’isopentenil pirofosfato, a questo punto ci sono due possibilità: si possono formare… 

- isopentenil adenina, utile nella replicazione del DNA. 

- geramil pirofosfato & farnesil pirofosfato: questi due sarebbero alla base 

dell’isoprenilazione delle proteine. Basti considerare che tutti i metaboliti intermedi del 

colesterolo sono isoprenoidi, che possono andare a coniugarsi con una proteina: questo ha la 

funzione di ancorare le proteine alla membrana. 

Un diverso rapporto tra questi due isoprenoidi che legano la proteina p21RAS sembrerebbe 

essere pro-cancerogeno (studio italiano). Questa proteina infatti ha le capacità catalitiche di 

una subunità α di G protein, ma senza l’attività intrinseca di tipo GTPasico (favorita dalle 

proteine GAP) che porta normalmente ad una auto inattivazione e sospensione del segnale. 

La p21ras è mutata in un gran numero di tumori di origine chimica, ed è un enzima molto 

simile ad una G-protein che rimanga sempre attiva, generando un segnale continuo 

collegato in qualche modo alla moltiplicazione cellulare in numerosi tessuti (colon, polmone). 

Sostanzialmente la modalità di isoprenilazione di queste proteine (più geramilata o più 

farnesilata) si traduce o meno nella patologia neoplastica. Piuttosto che un problema di 

struttura AAcidica quindi è un problema legato all’ancora. 

possibile meccanismo patogeno delle HIDS 

Nei linfociti, l’alterato rapporto di farnesilato e garmilato, potrebbe portare ad uno stimolo 

aspecifico, ⇒ prod. di IgD (linfociti immaturi); si presuppone una funzione antinfiammatoria 3 degli 

isoprenoidi: 

Stimolo: il 

bambino si è 

stancato troppo 

mevalonato 

chinasi↓↓ 

⇓ 

mevalonato ↓ 

febbre 

⊕HMG-CoA 

reduttasi 

mevalonato↑ 

funzione anti 

infiammatoria 

& 

defervescenza 

dal Farnesil Pirofosfato derivano inoltre elementi come il dolicolo (glicosilazione proteica), l’emeA (catena 

respiratoria), ubichinone (antiossidanti)… 

3 Prima è stato detto esattamente l’opposto: le statine bloccherebbero la produzione di isoprenoidi con azione anti 

infiammatoria. Evidentemente si tratta di interazioni fra metaboliti intermedi e vie metaboliche, il che produce effetti 

diversi… p.es basti considerare che il cortisolo deriva dal colesterolo, ed è l’anti infiammatorio più potente che esista… 

sostanzialmente non si sa, quindi… 


TRAPS (TNF Receptor 1 - Associated Periodic Syndrome) 

Ovviamente si tratterà del gene del recettore al TNF, che determinerebbe un ridotto clivaggio del recettore. 

Si tratta del meccanismo di regolazione di tutte le citochine, dal TNF all’IL-1… 

Descriviamo quindi la regolazione dell’IL-1 (che è la più complessa: capita questa capite tutte). Le citochine 

hanno due e più recettori (di tipo I e II), nel caso dell’IL-1: 

• IL-1RI 

• IL-1AcP: a differenza delle altre citochine la IL-1 ha bisogno anche di un corecettore, 

una proteina ancillare (IL-1AcP appunto); Solo dall’unione di IL-1RI e 

IL-1AcP scaturirà la cascata a valle. L’IL-1RII è un recettore in grado di 

competere con il recettore di tipo I, modulando in questo modo la risposta. 

• IL-1RII: ha una corta coda citoplasmatica, e non è così in grado di trasdurre il segnale, 

riducendolo: sottraendo IL-1 all’IL-1RI, è detto “recettore trappola”. 

• IL1-Ra: Receptor antagonist; è un’azione a feedback. L’azione dell’IL-1 stessa porta alla 

produzione di questo elemento che le compete sull’IL-1RI. 

⇒ dalla carenza di IL-1Ra si hanno importanti sindromi auto infiammatorie con 

dermatiti, febbri, artriti… si risolve con una terapia cronica: somministrazione 

di IL-1Ra. Sono malattie pediatriche, che vanno attenuandosi con l’età, e sussistono 

unicamente in caso di deplezione omozigotica del gene all’IL-1a. 

Nb: un altro importante meccanismo di controllo consisterebbe nello shedding (eliminazione) della 

componente extracellulare del recettore nella matrice esterna: i frammenti, legando l’IL-1 agirebbero 

quindi di nuovo come competitori già nella matrice. 

è questo il meccanismo (riferito al TNF), che viene a mancare nella TRAPS, cioè una delle sindromi 

febbrili di origine non settica, dovuti alla mancata inibizione al segnale di tipo interleuchinico, che attiverà 

una “reazione infiammatoria a vuoto”. 

FMF (Febbre Mediterranea Familiare) 

Sembra essere mutato un gene implicato nella down-regolazione dei mediatori dell’infiammazione. 

OFaF (Orticaria Familiare a Frigore) 

Si tratta di bambini che esposti al freddo presentano un Rush Cutaneo 

SMW (Sindome di Michael - Wells) 

Sempre pediatrica, i bambini affetti presentano orticarie spontanee 

§ 

Alterazioni del Metabolismo degli Amminoacidi 

Fenilchetonuria 

Viene a mancare l’enzima della reazione “fenilalanina tirosina”, e quindi prodotti quali… 

• tiroxina 

• DOPA, adrenalina 

• melanine 

Ci aspettiamo quindi 

1) deficit neurologici gravi 

a. ritardo mentale (DOPA…) 

b. crisi epilettiche 

2) ipopigmentazione (melanine..) 

3) difetti metabolici 

a. ipotiroidismo (tiroxina..) 

b. accumulo di fenilacetato 4 per l’attivazione di vie metaboliche alternative… 

Alcaptonuria 

tirosina ac.omogentisico ac.maleil acetacetico 

- conseguenze: polimerizzazione dell’ac.omogentistico ⇒ deposizione di pigmenti nel 

connettivo di articolazioni (artrite), tendini (oncronosi), cartilagini e sclere. 

- escrezione: urine nerastre 5 per ossidazione in ambiente alcalino 

4 Questo viene poi rilasciato con le urine, che assumono un caratteristico odore, tali da venir definite “urine di topo”. 


§ 

Alterazioni del Ciclo dell’Urea 

Iperammoniemia (Hyperammonemia) Primaria 

Il ciclo dell’urea serve a smaltire lo ione ammonio (NH4): 

NH4 + ornitina citrullina + aspartato ornitina + urea 

Questo avviene tipicamente a livello epatico. Praticamente ognuno di questi passaggi richiede enzimi che 

possono essere carenti, nel qual caso si avrebbe iperammoniemia primaria. 

Questo stato è gravissimo, porta ad alterazioni neurologiche gravi, causando un’alta letalità neonatale. 

Iperammoniemia Secondaria 

In caso di Cirrosi, o comunque disfunzioni epatiche. In particolare è importante nella patogenesi lo 

shunt porta-cava, e la formazione dei pseudo lobuli epatici, dove si ha la deposizione di tessuto fibroso di 

riparazione nei lobuli danneggiati che arrivano a stravolgere il tessuto e la normale circolazione dell’organo: 

- grossi rami vasali interrotti dalle cicatrici 

- fenomeno infiammatorio sotteso alla cirrosi: presenza di mediatori infiammatori (citochine), che 

provocano una trans differenziazione delle cellule stellate che diventano fibroblasti. 

Le cellule stellate che rispondevano all’ossigenazione, alle richieste metaboliche ora non lo fanno più, questo 

porta ad una strozzatura dei vasi, il che porta alla conseguenza che non passa più sangue attraverso il 

fegato: trova un fortissimo impedimento, instaurando un’ipertensione portale, che scarica lungo le strade 

alternative costituite da collegamenti tra circolo portale e sistemico (vene cave): 

1) vene esofagee 

a. vena gastrica sinistra 

b. vene della sottomucosa esofagea 

⇒ azygos ⇒ cava superiore 

Normalmente le vene esofagee sarebbero filiformi, ma diventano 

sempre più evidenti man mano che il sangue portale vi si riversa, 

finendo per gonfiarsi nel lume esofageo (sono sottomucose, a livello 

del cardias), portando alla formazione di varici esofagee, all’interno 

delle quali il sangue ha una certa pressione. Questa localizzazione a 

livello di un punto delicato come il cardias porta alla formazione di 

reflussi esofagei, che possono provocare ulcerazione delle vene 

nell’esofago, con emorragia interna 6 . Questa emorragia è lenta 

(venosa), il paziente può non accorgersene: 

melena 7 , feci nere: presenza di sangue transitato 

nello stomaco e digerito. 

emesi con vomito caffeico: se il sangue che si accumula nello stomaco è tanto da 

irritarlo, è sempre presenza di sangue digerito. 

2) vene emorroidarie 

E’ un collegamento che appartiene forse solo accademicamente ai libri, sarebbe la stessa dinamica 

dello shunt esofageo. 

3) vene splenorenali 

tutta la capsula renale sarebbe ricca di vasi venosi a partire dalla vena splenica e si scaricano nella 

vena renale. 

4) micro-shunt interni 

con la liberazione di vari fattori di crescita (EGF…) si ha la crescita disordinata di vasi, che 

provocano uno scaricamento di sangue portale nelle vene, e quindi il sangue comincia anche a 

bypassare il fegato. 

5 

può avvenire anche in caso di melanomi in stato avanzato o di porfiria (scrubs rulez). 

6 

Ricordiamo anche altre cause comuni di emorragia interna: aneurisma aortico, gravidanza extrauterina (che dà i classici 

sintomi della peritonite e dell’emorragia interna, combinati)… 

7 

se la lesione è più a valle, si avrà invece feci con colorito rossastro, perché non transitando nello stomaco il snague non è 

digerito. 


⇒ tutti questi reflussi dal fegato sono comunque di sangue ricchissimo di ione ammonio. 

Il levulosio (levulose) o fruttosio è considerato un lassativo: è uno zucchero non assorbibile che 

arricchisce la fauna batterica zucchero-litica nei confronti di quella proteolitica. Questo provoca quasi 

una risoluzione della problematica in quanto l’acidificazione del colon provoca il rilascio nel lume di 

NH3. La dose del “farmaco” è importante, perché sovradosaggi possono portare a fermentazione 

intestinale. 

Conseguenze dell’iperammonemia 

Sono principalmente a carico del SNC. Non si sa perfettamente perché; nel SNC lo ione ammonio si complessa 

con l’acido α-chetaglutarico, che è un intermedio di Krebs, sottraendolo al ciclo, che è l’unica via 

attraverso cui il SNC è in grado di procurarsi energia (cioè attraverso la degradazione degli zuccheri). 

Questo inoltre porta ad un accumulo di glutammina, che non ha ripercussioni particolari. 

Il paziente epatopatico è inizialmente stuporoso (oh, è giorno, oh, sono in ospedale…), quindi sprofonda 

generalmente in un coma. 

Senescenza Tissutale 

1) Lesioni Cellulari, operate fondamentalmente da fattori di perossidazione. 

Tra questi ci sono gli AGE (Advaced Glicosilation of End products) le HSP 

(Heat Shock Protein). La lipofucsina è un pigmento che risulta fluorescente, 

giallastro, e deriva dalla perossidazione di lipidi 

2) CLK-1 (CLocK), gene le cui mutazioni provocano un rallentamento della moltiplicazione; 

trascriverebbe per un enzima coinvolto nella sintesi dell’ubichinone. 

3) Elicasi, un enzima che svolge il DNA e ne favorisce la riparazione. Questo è alterato a livello genico 

nella Sindrome di Werner, caratterizzata dall’invecchiamento precoce. 

4) Atassia Teleangectasia: dipende dalla compromissione della funzione coordinativa del cervelletto nei 

movimenti, e la comparsa di capillari ed angiomi cutanei. Si ha la 

malformazione della proteina ATM, un sensore del danno genomico. 

Quando c’è un’alterazione del DNA è in grado di attivarsi. 

5) Telomerasi: la presenza dei telomeri è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule 

dell’organismo. La telomerasi è per lo più inattiva nei tessuti adulti (si ammette ora che in 

alcuni tessuti continui a funzionare), mentre è sicuramente attiva nei tessuti embrionali e 

nei tumori. La perdita dei telomeri, o meglio la loro riduzione, provoca la perdita di una 

funzione protettiva: in particolare impediscono.. 

a. l’azione di nucleasi sul DNA 

b. la fusione aberrante tra cromosomi 

All’accorciamento eccessivo del telomero si ha l’attivazione della p53, che tramite fattori 

come il gene BAX, blocca la proliferazione cellulare. Applicato a livello sistemico, ciò 

provoca una diminuzione del numero di cellule con l’avanzare dell’età. In cultura è 

possibile bloccare la p53, e tutta una serie di virus (HBV, EBV, Papillomavirus) hanno il 

medesimo effetto. Quello che si osserva col mancato funzionamento della p53 è la 

formazione di cromosomi alterati, doppi, dicentrici: manca un meccanismo importante di 

controllo. 

p53 

E’ di fatto un tetramero legante il DNA, la cui produzione dipende come sempre da due alleli. Risulta 

alterata funzionalmente in praticamente tutti i tumori; 

Abbiamo già detto come gli oncogeni possono essere mono allelici dominanti, ma nel caso di anti-oncogeni 

per avere una loss of function c’è bisogno di un danno bi-allelico. 

Strategie di terapia genica con somministrazione del gene della p53 sono state provate, ma non hanno 

funzionato per la dinamica della dominanza negativa: si può avere che anche soltanto uno degli alleli risulti 

alterato, per cui il prodotto di una singola molecola aberrante provoca un montaggio aberrante anche di quelle 

sane. Quello che fa normalmente p53 è di attivarsi in caso di danno cellulare. A questo punto media il blocco 

del ciclo e la trascrizione di proteine di riparazione: la cellula ha un certo tempo per riparare il proprio DNA. Se questo 

non avviene la p53 rimane attiva e induce la trascrizione di geni come il BAX, che produrrà una inibizione della Bcl-2, 

un elemento bloccante l’apoptosi. Se invece il danno è riparato, p53 viene ubiquitinizzata e la cellula riprende il ciclo. 


§ 

Apoptosi 

La morte cellulare è il termine invariabile della senescenza cellulare: può avvenire per apoptosi o per necrosi. 

necrosi: si ha un rigonfiamento dei mitocondri, avviene un’autolisi della cellula, una disgregazione, ad 

opera di enzimi presenti all’interno. La necrosi non riguarda singole cellule ma parti ampie di 

tessuti, ed induce una risposta infiammatoria. 

Per questo poi si ha la rimozione del materiale necrotico con richiamo di neutrofili e la 

stimolazione alla cicatrizzazione. 

Nell’apoptosi i mitocondri non vengono ad essere ingrossati, si ha una frammentazione della cellula, con 

formazione di valli che vanno sempimentando la cellula fino a formare corpi apoptotici che vengono 

fagocitati dagli elementi circostanti (non solo macrofagi, ma anche cellule del tessuto d’origine). 

Questo processo riguarda singole cellule e non si ha infiammazione. Questa dinamica è rimasta a lungo 

oscura, perché i corpi apoptotici, oltre a venir immediatamente fagocitati, nel vetrino appaiono come tagli di 

cellule integre. Per arrivarci, è stato risolutivo il C.Elegans, un nematode che pur avendo cellule in attiva 

divisione, è formato sempre da 945 cellule ⇒ doveva esistere un programma di controllo. 

L’apoptosi è anche un meccanismo di risposta a stimoli stressogeni: in una ischemia, anche prima 

dell’infarto si osserva apoptosi: questo è positivo, in quanto poi quel poco ossigeno si distribuisce a meno 

cellule. D’altra parte ci sono cellule che hanno bisogno di stimoli ormonali che ne impediscano l’apoptosi. 

E’ importante in questo contesto il FAS ligando, detto recettore di morte. 

esempi (domanda d’esame) 

1) Caernohabditis Elegans (nematode di 945 cellule): perde 131 cellule durante la maturazione 

(=programma ontogenetico) 

a. geni ced-3 / ced-4 ⇒ apoptosi 

b. gene ced-9 ⇒ sopravvivenza 

2) Cellule Interdigitali vanno incontro ad apoptosi durante lo sviluppo, provocando il distacco delle 

dita; questo tipo di evento sarà geneticamente determinato 

3) Timo: va mano a mano in regressione con l’età, tramite meccanismi apoptotici; inoltre provoca 

l’apoptosi delle cellule T autoreattive 

4) Cicli Fisiologici: p.es l’involuzione dell’epitelio ghiandolare mammario e della mucosa uterina in fase 

post-mestruale 

5) Risposta Immune: citotossicità di CTL e NK nei confronti di cellule 

a. infettate da virus 

b. allotipiche (trapianti, graft vs host disease) 

c. cellule tumorali 

6) spegnimento della risposta immunitaria: simile alla mancanza di un certo ormone: 

7) cellule neoplastiche 

8) Virus Citocidi 

carenza di fattori pro infiammatori e di Ag estraneo provoca l’apoptosi di tutto quel 

complesso cellulare che si era creato. 

cortisone: ad alte dosi provoca la morte dei linfociti in attiva proliferazione 

9) Tessuti Immunologicamente Privilegiati: la cornea, il testicolo… le cellule di questi tessuti 

presentano FAS ligant, che attivando il fattore di morte di 

eventuali cellule immunitarie che arrivino in loco. 

10) segnali embriogenici: programmati 

11) danni al DNA, mutazioni: che provocano l’attivazione della p53, che a livello mitocondriale, tramite 

diversi messaggi, provoca il rilascio del citocromo C (cytochrome-C) 


12) Stress: come già citata, la carenza di ossigeno, lo stress ipossiemico provoca un aumentato tasso di 

morte cellulare. 

zone peri infartuali: sono irrorate con il contributo di diverse arterie: se una di queste 

si interrompe, il tessuto che riceve solo da quella andrà incontro 

ad infarto, le zone che erano supportate anche da quell’arteria 

avranno un aumento di apoptosi, che dall’1% fisiologico può 

raggiungere il 30%. Questo giustifica la riperfusione, la 

riabilitazione di un’arteria che era risultata occlusa anche a 

distanza dall’episodio infartuale. 

Nb: a chi ha avuto un infarto viene caldamente suggerito di fare jogging, per stimolare la 

neoangiogenesi, ma sforzi eccessivi probabilmente rischiano di far pendere troppo la 

bilancia dal lato dell’apoptosi piuttosto che l’angiogenesi… 

13) recettori di morte: FAS, TNF, TLR4 (Toll Like Receptor: il quarto è pro apoptotico e lega l’LPS). 

Il TNF è anche altro che un pro-apoptotico; è infatti una citochina infiammatoria, 

come ben sappiamo, molto simile alla IL-1: attiva fattori quali l’NF-κB, in grado 

di provocare attivazione infiammatoria. La sua diversa azione probabilmente 

dipende da diversi contesti biochimici. 

Quale che sia la strada, si arriva all’attivazione di specifiche endonucleasi ⇒ frammentazione del DNA in 

multipli di 200 BP (Base Pairs) 8 . Questo grazie alle caspasi esecutive (i numeri, caspasi-1,6,9.. non sono 

importanti). 

Nel corso della sepimentizzazione avviene la superficializzazione di molecole (come la fosfatidil serina) atte 

a segnalare alle cellule circostanti che un corpo è da fagocitare, per cui quello che può avvenire è che non 

sono solo cellule specializzate, ad eliminare i residui, ma anche quelle specializzate tissutali. 

Controllo del Ciclo 

1) Cicline: attivano le CDK (Ciclin Dependet Kinase) che entrano in sequenza lungo il ciclo cellulare, 

permettendone la progressione: sono prodotte solo in determinate fasi del ciclo e poi 

rapidamente eliminate nella via ubiquitina proteosomica. 

2) Inibitori delle CDK, che sono nominati come p16, 17…, 21,…53… è importante la sequenza 

⊕p53 ⊕p21 ciclo cellulare. 

3) Gene RB (Retino Blastoma): il suo prodotto rappresenta un meccanismo di controllo del passaggio 

dalla fase G1 alla fase S: normalmente è complessato in forma inattiva col fattore di 

trascrizione E2F, impedendo la progressione del ciclo. Poi il complesso ciclinaD-CDK4 

la fosforila il complesso RB-E2F liberando l’E2F e permettendo la progressione in S. 

4) Bcl-2: s’intende un gene appartenente a tutta una famiglia, in grado di regolare la permeabilità 

della membrana mitocondriale, e quindi il rilascio il citocromo C (componente della 

catena respiratoria), il quale si associa alla proteina figlia del gene APAF-1, formando un 

apoptosoma, in grado sua volta di clivare la procaspasi-9, attivandola. Il Bcl-2 a questo 

punto interagisce bloccando l’azione dell’APAF-1, e bloccando l’apoptosi: è quindi un 

oncogene, in quanto si oppone all’apoptosi delle cellule mutate 

§ 

Necrosi 

Riguarda gruppi di cellule, più o meno ampie parti di tessuto in seguito ad insulti lesivi rilevanti in grado 

di danneggiare la cellula in modo irreversibile. 

- traumi 

- fattori fisici 

- fattori chimici 

- fattori biologici (virus litici) 

- fattori nutrizionali 

- risposte immuni 

- ipossia, ischemia 

- inquinamenti 

- carenze 

8 Anche nella necrosi si avrà la frammentazione del materiale genetico, ma senza criterio, e quindi ci sarà la generazione 

di frammenti di diverse dimensioni. 


Tipo di Danno 

• reversibile (cfr.pag.42 p.te I) 

- rigonfiamento del SRE 

- perdita di ribosomi dal RER 

- Addensamento dei mitocondri con distacco della membrana interna 

- comparsa di vescicolazioni sulla membrana cellulare (blebs) 

• irreversibile (limite sottile e non ben identificato) 

- rigonfiamento dei mitocondri 

- rottura delle blebs 

Alcuni Danni Cellulari 

1) Perossidativi / da radicali: si ha la perossidazione dei lipidi di membrana rilascio di 

malondialdeide, quindi crosslinking dei gruppi sulfidrilici di proteine 

e lipidi. Provoca inoltre alterazioni del DNA 

2) Da Virus: tutti i virus litici che portano alla morte della cellula, agiscono bloccando la sintesi 

proteica cellulare. 

Alterazioni Citologiche Classiche 

citoplasma 

eosinofilia: il citoplasma si fa più basico, quindi acidofilo, quindi eosinofilo; 

questo a causa delle proteine coagulate 

omogeneità del citoplasma 

globuli eosinofili (mitocondri rigonfi) 

permeabilizzazione ai coloranti vitali: si valuta se la membrana della cellula 

risulta permeabile p.es al tripano blu (500Da). Questo 

elemento normalmente non filtra la membrana, ma se la 

cellula è necrotica riuscirà a trovare un passaggio (membrana 

danneggiata) e colorerà elementi intra citoplasmatici. 

nucleo 

addensamento della cromatina 

picnosi: riduzione della dimensione e aumento di basofilia, segue in genere… 

carioressi: frammentazione nucleare 

cariolisi: scomparsa del nucleo 

Col tempo la cellula potrà quindi andare incontro a processi quali 

Tipi di Necrosi (importante!) 

1) coagulativa (infarto): 

autolisi: digestione da parte di enzimi lisosomiali propri dellla cellula 

eterolisi: digestione mediata da fagociti ed elementi richiamati dall’’infiammazione 

a. ischemia 

b. fenomeni fisici (bruciature, congelamenti…) 

La caratteristica di questa necrosi è che le cellule sono perfettamente riconoscibili (a livello di 

tipo di tessuto), salvo il fatto che alla microscopia ottica si notano alterazioni come la cariolisi, più 

quelle alterazioni sopra elencate. 

Una distinzione tipicamente anatomopatologica è quella di infarto rosso e bianco. Tipicamente si 

tratta di tessuti come il polmone e il fegato che hanno una doppia circolazione. Quello che si nota 

è che il tessuto non è bianco, carente di sangue, ma dopo essere andato in necrosi, si ha avuto il 

disfacimento del tessuto e un suo infarcimento di sangue. 

a. infarto rosso ⇒ tipicamente fegato e polmone 

b. infarto bianco ⇒ gli altri tessuti 

Nb: si nota nel cuore una tipica colorazione dorata al passaggio del coltello (anatomia patologica) 

dovuta alla perossidazione data dagli elementi mitocondriali. 


2) colliquativa: il materiale sarà liquefatto. Tipicamente in presenza di pus, che crea una omogeneità. 

E’ dovuta all’azione dei granulociti. Il tessuto non è più riconoscibile. Nella cisti 

cerebrale si ha inizialmente una necrosi coagulativa tipica della necrosi ischemica, ma 

poi le fasi sono così veloci che alla morte dell’individuo si è già arrivati alla forma 

colliquativa, tipica del materiale cerebrale. 

3) caseosa: richiama il formaggio fuso, biancastro. E’ quasi patognomonico per il granuloma 

turbecolare, dove al centro si ha una colliquazione che porta alla formazione di materiale 

con questa consistenza. 

4) gangrenosa: non aggiunge nulla alle necrosi di tipo coagulativo o colliquativa. E’ semplicemente la 

definizione clinica di necrosi coagulativa / colliquativa. P.es una gamba che abbia subito 

ischemia e quindi necrosi, si parlerà clinicamente di gangrena. 

a. gangrena secca ⇒ corrispettivi microscopici della necrosi coagulativa; Poniamo l’interruzione 

di una arteria di una gamba: diventerà immediatamente pallida, e successivamente 

si avrà morte cellulare tipicamente coagulativa. Man mano si avrà un 

rinsecchimento fino ad una mummificazione (color nero). La prognosi è buona: 

non si hanno particolari problemi, si perde la funzionalità dell’arto, ma se rimane lì 

non succede nulla. E’ benigna… 

b. gangrena umida ⇒ necrosi colliquativa; in genere si tratta di una necrosi coagulativa 

complicata da un’infezione: l’azione digestiva di batteri e leucociti 

trasforma il tutto in materiale purulento. Prognosticamente è molto 

peggio della gangrena secca: ci sarà una continua espansione. E’ tipica di 

chi ha carenze di difesa, come i diabetici, che hanno tutta una serie di 

caratteristiche che portano ad un minor flusso sanguigno anche a livello 

capillare, con una ridotta possibilità di cellule immunocompetenti di arrivare 

in sede. I batteri hanno un buon gioco in entrata, e l’infezione va avanti. Spesso 

l’unico modo di procedere è amputare. 

c. gangrena gassosa: tipica dei clostridi, che sono in grado di digerire praticamente qualsiasi 

cosa, e producono gas a livello interstiziale nei tessuti. La sensazione, 

alla pressione sul tessuto è quella della neve fresca. Come sempre, la 

soluzione alla presenza di pus è aprire, ed evacuare. 

5) steatonecrosi: è il caso della liponecrosi pancreatica. L’ostruzione dei canalicoli pancreatici porta 

all’accumulo ed alla digestione di pancreas e tessuti circostanti: si forma una sorta di 

raccolta di tessuto grasso emorragico. Talvolta è collegato all’alcolismo, ma 

normalmente si pensa che possa dipendere da infezioni delle vie biliari, che 

andrebbero individuate precocemente grazie a test come l’amilasi… 

6) fibrinoide: è un termine un po’ storico, se ne parla ancora in anatomia patologica. Riguarda 

fondamentalmente i preparati renali nel corso di malattie autoimmune: si associa ad 

ipertensione maligna (alti valori pressori fin dall’età giovane) ed alterazione quindi delle 

pareti arteriolari. Gli istologi avevano infatti stabilito regole di colorazione per 

identificare quel tipo di alterazione collegata con le collagenopatie (termine con cui si 

indicavano le malattie autoimmuni). 

fegatoI: lesione più recente, dove 

si nota la perdita di dettaglio a 

livello nucleare, la freccia in alto 

a destra indica una cellula con 

carioressi. 

fegatoII: lesione avanzata (colliquativa): 

rimanenze di epatociti, assenza di margini 

riconoscibili, di elementi nucleari. I corpi 

vacuoli formi osservabili sono prodotti 

dell’apoptosi delle cellule infiammatorie, 

probabilmente. 

colliquazione cerebrale 


immagine di necrosi caseosa: il linfonodo caseoso, che alla fine è riuscito, evidentemente ad isolare l’infezione, che 

risulta colliquata nella modalità di necrosi caseosa.. i lipidi del bacillo di Koch vengono infatti in qualche modo sciolti. 

(immagine) Si dice che sostanzialmente quella caseosa è una necrosi a metà tra colliquativa e colligativa, con materiali 

cellulari sparsi alteranti a soluzione fluida (seconda immagine di necrosi caseosa) 

Evoluzione della necrosi 

1) induzione di flogosi circostante 

la necrosi induce infiammazione (su base settica, ischemica, fisica… non importa, comunque si ha 

infiammazione) 

riassorbimento del materiale andato incontro a morte 

sostituzione di quel materiale 

con una rapidità ed una efficacia che dipende dal tessuto in cui ci si trova. 

cicatrice (organizzazione connettivale) ⇒ si può avere infine calcificazione della 

stessa, che risulta molto importante nella radiologia. 

tessuto rigenerato 

In ogni caso gli stimoli, i fattori di crescita, sia per quanto riguarda la formazione di una cicatrice (lo stimolo 

verso i fibroblasti a migrare e a produrre collagene..) più che delle cellule parenchimali circostanti, derivano 

da macrofagi e monociti, che sono le cellule “intelligenti”, centrali, che producono stimoli per le cellule 

circostanti, oltre ad aiutare nella ripulitura del materiale necrotico. 

Calcificazioni Patologiche 

1) distrofica ⇒ consegue alla necrosi; quella appena vista nella pagina prima, quindi. Gli esempi sono 

molto frequenti e si notano nelle radiografie dirette (senza mezzi di contrasto o altro). 

Avviene per formazione di cristalli di CaPO4 tipici anche del tessuto osseo, che si 

depositano a livello del materiale cicatriziale, con particolare affinità col collagene. 

Il processo ha inizio con l’accumulo di calcio e l’attivazione di fosfatasi Ca 2+ -dept. 

a. necrosi di ateromi: si parla ovviamente delle arterie, dove ai lati degli ateromi si hanno 

fenomeni di infiammazione a livello della capsula fibrosa che viene a 

crearsi. Questo può estendersi anche all’intera aorta, rendendola 

completamente rigida, il che, come si sa, aumenta la PD. 

b. invecchiamento: può non esserci per forza una base aterosclerotica, ma semplicemente un 

accumulo di materiale collagenico che sostituisce le cellule degenerate e 

che crea una base per la calcificazione. 

c. cancro: si tratta di calcificazioni a sabbia tipiche dell’adenocarcinoma duttale della 

mammella, soprattutto a livello linfonodale. E’ quasi patognomonico. Nell’ambito 

della crescita tumorale infatti si ha una vascolarizzazione discontinua, per cui si hanno 

continui fenomeni di necrosi all’interno. 

d. linfonodi tubercolari: quindi si parla di una infiammazione cronica. Prima si ha la necrosi 

caseosa, che in seguito va incontro a calcificazione. In queste malattie 

granulomatose si ha sempre un equilibrio tra batterio e organismo 

infettato. La calcificazione risulta l’atto finale di difesa, che però non 

esclude l’’eventualità di una reinfezione endogena. Questi possono 

essere più tipicamente polmonari, ma non solo. 

e. valvole cardiache: si rilevano nelle autopsie, si tratta dell’esito di fatti di fibrosi non 

collegati con fenomeni infettivi, che poi evolvono in calcificazione. 


2) metastatica “pura” ⇒ dipendentemente prettamente dall’alta calcemia, e coadiuvata da diversi 

fattori. Non è preoccupante particolarmente. Fondamentalmente parte 

dall’interstizio, non da tessuto necrotico come prima, ed in particolare a 

livello dei vasi sanguigni. Questo evento calcifico scollegato 

dall’aterosclerosi si può rilevare in qualsiasi distretto, non solo (come quella 

distrofica) nell’aorta e nelle prime diramazioni. Questo tipo di calcificazione 

non è preoccupante a livello arteriolare, riguarda infatti la parete, non 

il lume, quindi non ci saranno eventi di perforazioni, emorragie… è quasi 

normale trovare un circolo del Willis completamente solido. A livello delle 

arterie radiali si parla di strutture a trachea di pollo o a rosario. 

a. immobilizzazione: pazienti allettati per anni, o anche solo per mesi vanno incontro a 

demineralizzazioni ossee che portano ad una ipercalcemia 

b. tumori ossei che provochino demineralizzazioni (metastasi, leucemie, mieloma…) 

c. iperparatiroidismo 

d. forma idiopatica (infantile) 

e. ipertiroidismo (dato di fatto: meccanismo sconosciuto) 

f. ipersurrenalismo (Addison) 

Sunto sulla morte cellulare (markers) 

Attualmente il termine di “necrosi” è stato in parte rivisto, e si individuano infine situazioni di… 

1) Necrosi apoptotica o semplicemente “apoptosi” 

a. caspasi 3 attiva ⇒ è alla fine delle caspasi “iniziatrici”, il punto di collegamento con quelle 

“effettrici”. 

b. T.U.N.E.L. ⇒ è una reazione che dimostra la cariolisi. Va memorizzato. Individua i punti di 

taglio del DNA ad opera di nucleasi che intervengono verso le ultime fasi creando 

segmenti di c.a 800bp, in maniera piuttosto specifica: si lega al 3’OH terminale del 

nucleotide modificato dall’enzima. E’ considerata una delle reazioni più precise. 

c. Chromatin Ladder: si nota nell’elettroforesi la presenza di multipli di 200 paia di basi. 

In genere non si esegue. 

2) Necrosi oncotica o semplicemente “necrosi classica” 

a. C9: fattore 9 del complemento. Più che per accertare l’analisi microscopica, che si commenta 

da sola, serve per diagnosi precoci di attività necrotica. Si ricollega con la permeabilità al 

blu tripano. 

3) Necrosi autofagica: tipicamente a livello di SNC è una tipologia particolare di autofagia che si nota 

solo a livello centrale, e che presenta diversi meccanismi di innesco. 

a. ubiquitina: se ne ha sovrapproduzione. 


Infiammazione o Flogosi 

E’ la reazione di un tessuto vivente e vascolarizzato ad un danno locale, che può derivare da qualsivoglia 

stimolo. Gli stimoli infettivi vedono un profilo classico di aumento (inizialmente) stabilizzazione ed estinzione 

della popolazione batterica. Il ruolo del SI aspecifico è fondamentale: permette un controllo di base della 

popolazione batterica tale che l’attivazione del SI specifico possa poi essere efficace. 

Si distinguono tipicamente 

E’ diverso il momento in cui manca la risposta 

specifica: dopo la fase stabile si ha di nuovo un 

aumento indefinito della popolazione batterica. 

E’ quindi chiaro come siano necessarie entrambe 

le risposte. 

flogosi acuta (angioflogosi) ⇒ tende ad essere di breve durata, ma ci sono flogosi con queste caratteristiche, 

come quelle dell’osteomielite, che possono comunque durare anni. 

Si caratterizza per la presenza di fenomeni essudativi, cioè con passaggio delle 

proteine attraverso l’endotelio. Si ha inoltre la tipica infiltrazione di PMN 

neutrofili 9 . 

Qualunque sia la causa si presenta sempre con le stesse caratteristiche. 

flogosi cronica (istoflogosi) ⇒ tende a mantenersi nel tempo, presenta tempistiche anche di anni. 

L’essudazione è molto fugace, tipicamente iniziale; E’ di pertinenza 

macrofagica, possibilmente se c’è di mezzo una risposta immunitaria 

interverranno anche i linfociti. Si ha normalmente anche infiltrazione 

connettivale (fibroblasti). 

Normalmente diverse cause provocano differenze morfologiche che 

permettono una diagnosi; differentemente dall’angioflogosi, dove la 

manifestazione è identica a prescindere dalla causa. 

1) ⊕ elementi plasmatici / cellulari 

2) formazione di mediatori chimici 

§ 

Flogosi Acuta (angioflogosi) 

3) alterazioni: 

a. emodinamiche 

b. della permeabilità vascolare (⇒ edema infiammatorio) 

c. migrazione di cellule 

rubor 

calor 

tumor 

dolor 

functio lesa 

9 ricordiamo che si hanno c.a 6-7mila leucociti, per un 70% c.a di PMN neutrofili. 


Elementi citoplasmatici coinvolti 

1) Complemento: importanti alcuni punti: 

- fattore C3b: in grado di fare da opsonina, favorendo l’azione dei granulociti. 

- cascata dal C5b al C9: assolutamente fondamentale nelle infezioni da Neisserie 

(meningococco e pneumococco). La cosa particolare è che in bambini 

deficienti di fattori del complemento si ha una maggiore frequenza di 

infezione, ma contestualmente una malattia meno aggressiva: si ha un 

ruolo forse “eccessivamente flogistico” da parte del complemento... 

come si sa la flogosi è un’arma a doppio taglio; sono così importanti i 

sistemi di controllo: 

2) coagulazione - fibrinolisi 

C1 inattivatore: il deficit causa una sindrome acuta (mediamente grave) che è 

l’angioedema ereditario o di Quinke, che risulta collegato 

con le chinine. 

DAF (Decay Accellerator Factor): il suo deficit giustifica la così detta anemia 

parossistica notturna: pazienti che la mattina hanno urine rossastre 

(a volte) e risultano anemizzati. In questo contesto avverrebbe una 

relativa ischemia a livello periferico, causata da mal distribuzione 

dell’ossigeno… l’acidità locale andrebbe ad attivare il complemento 

provocando emolisi. 

3) kinine: il frammento del XII fattore, detto XIIf, attiva l’High Molecolar Weight Chinogen (HMWC), 

che si trasforma in bradichinina (che ha un peso minore). E’ interessate come sia la plasmina 

che la callicreina producano poi la bradichinina, che è un mediatore importante. 

Il C1 inattivatore controlla anche, in questo settore, l’attivazione della plasmina, entrando 

quindi anche in questo contesto (impedisce la prod. di bradichinina). Inoltre il fattore XII, in 

veste pro infiammatoria, può essere attivato da callicreina e plasmina. 

- callicreina: 

- bradichinina 

⊕ PMN 

fattore XII ⇒ XIIa 

plasminogeno ⇒ plasmina 

vasodilatazione 

permeabilità 

contrazione muscoli lisci 

dolore 

Ci sono due tipi di recettori per queste chinine: 

1) B2 (costitutivo) ⇒ dopo un po’ si adatta, si 

de sensibilizza 

2) B1 (inducibile) ⇒ indotto dall’IL-1, il 

mediatore più importante della flogosi: in questo caso non c’è desensibilizzazione, 

permettendo alle kinine di agire in senso infiammatorio. 

Mastcellule e Basofili 

La mastcellula è attivabile praticamente da qualsiasi tipo di danno: 

1) traumi: il rosso di uno schiaffo p.es è dovuto da una stimolazione di questo tipo: è dovuto alla 

degranulazione 

2) stimoli termici: (variazioni di temperatura): basta poco, p.es gli allergici anche solo uscire a correre, 

specialmente nelle mezze stagioni, può provocare attacchi d’asma per attivazione 

fisica dei mastociti polmonari 

3) mediazioni nervose: p.es la sostanza P; teoricamente questo comporterebbe la possibile attivazione di 

questi meccanismi anche solo per vie nervose. 

4) IgE: nelle allergie si legano prematuramente alle mastcellule (recettori ad alta affinità), pronte a de 

granulare appena compare l’Ag 


Quindi poi le mastcellule rilasciano praticamente quasi tutti i mediatori dell’infiammazione, provocando tra 

le altre cose anche la contrazione delle cellule muscolari lisce (che nei bronchioli terminali vuol dire: asma). 

Eosinofili 

Possono essere attivati da: 

1) immunocomplessi 

2) prodotti delle mastcellule 

3) prodotti dei linfociti (IL-5) 

La loro funzione è simile a quella di un neutrofilo, con una potenza decisamente maggiore (40-50 volte 

tanto), per agire contro agenti nocivi di dimensioni maggiori dei batteri: 

- elminti 

- vermi 

- protozoi 

Questa “potenza di fuoco” dipende da: 

• Eosinofiloperossidasi (molto più potente della mieloperossidasi) 

• Esoinophil Basic Protein 

• PAF 

c’è inoltre, da parte di queste cellule una funzione detossificante, dovuta a elementi quali 

• perossidasi (di nuovo) 

• Arilsulfatasi (⇒ degrada i leucotrieni) 

• Istaminasi (⇒ degrada l’istamina). Questo fa si che una ipereosinofilia negli allergici ha la funzione 

di spegnimento della reazione allergica e protezione dall’eccessiva flogosi. 

Cellule Endoteliali 

Presentano molteplici recettori, che le rendono sensibili a praticamente ogni stimolo di tipo infiammatorio: 

a. istamina 

b. serotonina 

c. PG 

d. LTC4, D4 

e. trombina 

f. fibropeptidi 

g. IL-1 

h. TNF 

Che mediano quindi numerose funzioni: 

1) produzione di NO, PGl2 ⇒ vasodilatazione 

2) permeabilità ↑ 

3) espressione di molecole di adesione per i leucociti e di attivazione: PAF, IL-8 (PMN, Eos, 

Monociti, Linfociti) 

4) APC: espressione di MHCII 

5) produzione di IL-1, IL-6 ⇒ effetti sistemici della flogosi 

6) espressione di TISSUE FACTOR ⇒ coagulazione e altre funzioni pro coagulanti (PAF, PAI-1, wWF) 

7) produzione di fattori di crescita per fibroblasti (ED-FGF) 

8) neoangiogenesi per stimolazione TGF-β, FGFβ, G-CSF, GM-CSF, VEGF 

A livello micro circolatorio si ha sempre la possibilità di una anastomosi tra l’arteriola e la venula che 

permette di escludere quello specifico microcircolo. Sostanzialmente l’arteriola in afferenza genera una meta 

arteriola, che rappresenta un canale preferenziale che descrive una “U”, come una racchetta: tra il ramo 

ascendente e quello discendente c’è tutta una serie di collegamenti formati dai capillari veri. Tutto questo 

sistema è controllato da sistemi di cellule muscolari lisce che hanno la proprietà appunto di poter escludere il 

circolo - cfr: sindorme di Raynaud, pag.1 di patologia generale I. 

Alterazioni Emodinamiche 

Sono eventi successivi… 

1) vasocostrizione arteriolare (incostante): dovuta all’azione diretta di elementi rilasciati dalle 

mastcellule (Ca, 5HT…) 

2) vasodilatazione: arteriole, capillari aumento del flusso ematico.. (NO, PGI2…) 

3) stasi: dilatazione ed aumento della permeabilità di capillari e venule ⇒ essudazione e emarginazione, 

migrazione leucocitaria. 


Extravasazione di Leucociti & Monociti 

Già le variazioni del flusso ematico aumentano le possibilità di contatto leucociti - endotelio (che normalmente 

non sono in contatto). Come si sa la diapedesi viene preceduta da diverse fasi: rolling, spreading, adesione, 

tutte mediate da diverse molecole di adesione. In questo modo il leucocita è in grado di oltrepassare 

l’endotelio senza minarne l’integrità. In particolare durante il rolling vengono rilasciati dall’endotelio fattori 

come l’IL-8 e il PAF che provocano un cambio di conformazione (l’attivazione) di una IgSF CAM 10 nota 

come ICAM (Intra Cellular Adhesion Molecule). 

LAD: Leukocyte Adhesion Deficency: malattia di tipo pediatrico, dove i soggetti presentavano 

- stomatiti 

- polmoniti 

- lesioni necrotico emorragiche 

- rallentamento nella guarigione delle ferite 

- leucocitosi neutrofila (20'000+) 

Questa sindrome si caratterizza per deficienze delle subunità delle integrine, che mediano la fase di 

spreading ed adesione: CD18 o catenaβ delle integrine 11 (LADI). C’è anche un LADII dovuto alla 

mancanza di zuccheri Lewis X sialilati (sLe x ), dove però non si hanno problemi d’infezione, ma 

piuttosto di tipo neurologico, non dovuti a mancanza di migrazione leucocitaria. 

rolling spreading adesione diapedesi 

leucociti ⇒ CD15 (sLe x ) integrine 

PECAM-1 

endotelio ⇒ E/P-selectine 

ICAM-1 PECAM-1 

Sono proprio gli stimoli infiammatori che stimolano inizialmente l’espressione di elementi come le 

P selectine, che, accumulati a livello intracellulare vengono esposti per c.a 12 ore ed entro 10 minuti dallo 

stimolo. Altre, come le ICAM-1 / VCAM-2, che rimangono esposte fino a 2-3 giorni. 

Se inizialmente si ha il richiamo di neutrofili, cambiando col tempo il profilo d’espressione delle molecole 

di superficie si ha il richiamo di monociti, mediato sempre da CD11/18, ed anche dal VLA-4 (un’integrina), 

ligando per il VCAM-1 (Vascular Cell A.M.), coppia di molecole in grado di mediare sia il rolling sia 

l’adesione del monocita. Si è dimostrato come questi recettori, una volta stimolati, portino ad aumento di 

Ca 2+ intracellulare, utile per provocare la contrazione (⇒ parziale retrazione) delle cellule endoteliali, che 

permette di creare lo spazio utile al passaggio delle cellule monocitiche. 

I linfociti inoltre esprimono tutta una serie di altre molecole (come le L selectine) che gli permettono di 

accedere in diversi distretti, tra cui anche i linfonodi periferici per quanto riguarda quelli naive. 

Questo permette tutta una serie di fenomeni di ricircolazione linfocitaria a livello di organi linfoidi (dalle 

placche di Peyer ai linfonodi), che è di tipo altamente specifico (in una determinata ansa intestinale p.es si 

troverà una popolazione di linfociti ben diversi di quelli che possono risultare a livello cutaneo). 

10 Ig Super Family Cell Adhesion Molecule: ha domini Immunoglobulinici. 

11 le integrine legano le ICAM, e sono formate delle due catene α e β rispettivamente CD11 e CD18. 


Le chemochine sono, come suggerisce il nome citochine con funzione chemotattica data dal gradiente 

chimico con cui queste sono presenti nell’ambiente. Si trovano a livello dell’endotelio, e il capostipite (la 

prima ad essere individuata) è proprio l’IL-8. Le chemochine si distinguono in base alla posizione delle 

cisteine, in particolare si descrivono CC chemochine, che non presentano altri AA tra le cisteine, e le CXC 

che presentano l’interposizione di altri AA. Anche le cellule tumorali possono esprimere molecole di questo 

tipo, fattore che produrrà un’alta capacità di dare metastasi a causa del tropismo per i capillari linfatici che 

questi recettori conferiscono. 

Fagocitosi 

E’ un’azione mediata spesso da opsonine: 

1) IgG1, IgG3 ⇒ FcγR 

2) C3b del complemento ⇒ C3bR 

3) LPS-BP (permette all’LPS di venir eliminato di routine) ⇒ CD14 e TLR-4 (corecettore e recettore) 

Il leucocita ha quindi legato il batterio, e l’ingestione avviene grazie alla formazione di una vescicola di 

endocitosi. L’uccisione del microrganismo fagocitato avverrà grazie a meccanismi battericidi O2 dept o 

meno: 

O2 Indipendenti 

Nel fagosoma (vescicola di endocitosi) vengono riversati diversi enzimi idrolasici 

- catepsina 

- proteasi 

- elstasi 

- lisozima 

- lattoferrina 

- metallo proteasi 

O2 Dipendenti: dipendenti dalla NADPH ossidasi, che catalizza la formazione di 

superossido anione a partire dall’ossigeno: 2O2 ⇒ 2O2 - , quindi la superossido dismutasi 

catalizza la seguente reazione: 2O2 - ⇒ O2 + H2O2 (acqua ossigenata). L’H2O2 verrà utilizzata 

dalla mieloperossidasi, o verrà smaltita dalla perossidasi. Il NADPH verrà quindi rigenerato 

nel ciclo dei pentosi, utile contemporaneamente a rigenerare il glutatione, che è un anti 

ossidante. 

Nb: Il favismo è una malattia che si genera dalla mancanza della G6P-DH, che porta ovviamente ad una 

minor quantità di glutatione ridotto. Questo tipo di mutazione protegge dalla malaria (il globulo rosso è 

meno resistente, e il plasmode non riesce a prendere piede nell’organismo). 

L’acqua ossigenata quindi, in presenza di un alogeno (più frequentemente il cloro) forma ipoclorito 

(varechina) che viene quindi utilizzato contro i batteri. Il deficit di mieloperossidasi non è particolarmente 

debilitante, evidentemente la eosinofiloperossidasi va a supplire la mancanza con facilità. 

Un’altra via importante è la formazione di NO (ossido nitrico), sempre dipendente dal NADPH. 


3) Fibrinosa: se nell’essudato sieroso si trova anche la firbina. Questo crea ovviamente dei fenomeni 

adesivi (p.es a livello pleurico tra la pleura e le pareti, oppure sulle anse intestinali) 12 . 

Questo provoca un “inizio di cicatrici”, anche se non c’è ancora collagene. All’E.O. del 

polmone si possono riscontrare sfregamenti pleurici 13 . La terapia è costituita 

dall’attivatore del plasminogeno (TPA) a livello pleurico, con ottimi risultati. 

Un esito da flogosi fibrinosa era costituto dalle semimembrane della difterite. 

Nell’epatizzazione polmonare data da polmonite batterica si riscontra proprio la 

presenza (tra le altre cose) di fibrina a livello alveolare, che contribuisce al quadro 

anatomopatologico (se ne parlerà più avanti).. 

4) Catarrale: il catarro sarebbe formato da essudato (muco) arricchito di cellule epiteliali di 

sfaldamento, che si realizza in corso di 

reazione allergica 

agenti fisici 

agenti chimici 

infezioni virali 

Quando si comincia a vedere muco che varia il colore (tende al verdino, al grigio), è 

segno di una sovra infezione batterica, che darà luogo ad una manifestazione “muco 

purulenta”. 

5) Purulenta: è data da cocchi piogeni, e genera pus. L’infiammazione purulenta è definita 

dall’extravasazione di PMN neutrofili, non per forza dalla presenza batterica. 

Se l’essudato ha una consistenza tipica da dare evidenza clinica si ha pus, risultato di 

una colliquazione, che è sterile, ma può contenere microrganismi anaerobi, il pH 

inoltre è acido... 

PMN neutrofili 

detriti cellulari 

degradazione della sost. fondamentale 

La reazione di Rivalta è obsoleta ma valida: prendendo una gocciolina di pus, 

mettendola in aceto, si forma una nubecola, dovuta alla precipitazione di proteine 

mucopolisaccadiche. Questo può essere utile p.es in paesi del terzo mondo, dove non 

c’è la disponibilità di un laboratorio. 

Dipendentemente dalle modalità d’infezione, dalla sede, dal tipo di ferita (una ferita 

aperta drenerà automaticamente il pus senza incistarlo), ma soprattutto dalla 

responsività del’organismo, si avranno diverse dinamiche: 

Ascesso: è un qualcosa più legato alla cronicizzazione dell’evento flogistico / infettivo; 

tipica è l’infezione dovuta ad una puntura intramuscolare. Viene ad essere formato da 

una raccolta di PUS neo formata, circondata da una membrana detta “piogenica”: 

» PMN intatti 

» fibrina 

» fibroblasti 

Questi ultimi (i fibroblasti) vanno a formare una forma di riparazione connettivale: si 

dispongono a gruppi, si dice a “palizzata”, provocando una proliferazione micro 

vasale (abbondante emorragia andando a tagliare), in presenza anche di monociti. 

Un caso particolare è rappresentato dall’osso, come nelle fratture esposte: se, come 

succede, questo non può essere medicato e pulito accuratamente in tempi rapidi, tutto 

l’osso viene ad essere circondato da una membrana piogenica, diventando quasi un 

corpo esterno. Questi inclusi nella capsula, e la capsula piogenica stessa vengono detti 

nell’insieme sarcofagi (da distinguere dalle cellule necrotiche senza nucleo. 

Flemmone: raccolta di materiale purulento non circoscritta, che tende ad infiltrare i tessuti 

seguendo le vie di minore resistenza (p.es tra le fasce muscolari, nel sottocutaneo…). 

12 In chirurgia si parla di piastrone: aree dove il fibrinogeno può uscire tranquillamente e dare questo fenomeno. Può 

originare anche da una semplice appendicite, e va risolta, in quanto può generare anche fenomeni di aderenze, stenosi e 

deviazioni delle anse… quindi va risolta. 

13 che si distingue da quello bronchiale in quanto rimane costante anche dopo un colpo di tosse. 


2) sintesi di ormoni: ACTH, cortisone… ricordiamo la sindrome di Waterhouse Friederichsen 

3) neutrofilia: nell’ambito della leucocitosi infiammatoria, prevalgono nell’infiammazione acuta i 

neutrofili. Si arriva a 9-10mila leucociti, dove le proporzioni rimangono grossomodo 

costanti (quindi comunque i neutrofili prevalgono). E’ l’effetto dell’IL-1 a livello 

midollare. 

4) aumento della VES: anche considerando che in infiammazione cala l’albumina, giustifica il fatto che 

la VES aumenti. 

5) attivazione delle Lipasi: mediata della presenza dei macrofagi a livello del tessuto tumorale, il 

motivo per cui si dimagrisce in fase di malattia. I lipidi saranno 

metabolizzati dal fegato che in questa fase ha bisogno di substrati energetici 

(e che accederà anche al catabolismo proteico). Questo alla lunga può 

portare ad un dimagrimento estremo, definito cachessia. 

6) prod. epatica delle proteine della fase acuta: la produzione è stimolata principalmente da TNFα e 

IL1, ma anche da altri (IL6, IFNγ, IL-11…) .. l’entità della risposta è anche modulata. 

L’IFNγ testimonia come anche un’infezione virale sia in grado di scatenare una risposta 

sistemica; sappiamo inoltre come queste citochine sono in grado di stimolarsi a vicenda.. 

a. PCR 

b. Amiloide A (poco importante nella clinica quotidiana) 

c. proteine del complemento 

d. proteine della coagulazione 

e. inibitori delle proteasi (lo avevamo visto nella fagocitosi, nella digestione della MEC da 

parte dei leucociti.. inibiscono gli effetti negativi dell’infiammazione) 

f. metallo proteine (sono anti ossidanti fondamentalmente) 

g. LPS-BP (che permette di ripulire l’LPS tramite il CD14) 

h. serumamyloid P component (cfr. amiloidosi) 

i. proteine della fase acuta negative: sono proteine che calano in questa situazione, l’albumina 

soprattutto 

7) ipotensione & Shock: è mediato sempre da questi mediatori, ma è tipico della sepsi, nello specifico, 

ed è un evento grave e non frequente. 

Sintomi tipici dell’influenza sono debolezza e mal di schiena: la giustificazione è un effetto diretto 

dell’IFNγ, che viene a localizzarsi anche a livello delle articolazioni, per cui stimoli anche normali e limitati 

scatenano molto facilmente reazioni infiammatorie locali. Si tratta di nevriti, sostanzialmente compressioni 

delle radici spinali su basi edematose.. ovviamente è un fenomeno contenuto, ma comunque l’origine è 

questa… il dolore nevritico (come la sciatica), può essere molto forte, e dipende dalla sofferenza nervosa 

determinata da una qualche compressione. Siccome la sintomatologia dipende da una molecola prodotta dai 

linfociti, evidentemente anche una leucemia linfatica può quindi dare questa sintomatologia, che è molto 

precoce. Inoltre, quello che si nota inizialmente nelle leucemie, è una anemizzazione. Quindi il paziente è 

doppiamente debole. L’astenia è altresì data da una ipocalcemia, soprattutto nei bambini. 

Diciamo che l’infiammazione è combattuta a livello locale da numerosi elementi, in primis l’IL-1Ra, che è 

particolarmente prodotta p.es da individui allenati, che risentono enormemente meno di stimoli fisici stressorii 

derivanti da una intensa attività.. Anche il meccanismo dello shedding ha una certa importanza, soprattutto nel 

caso di infezioni (p.es da HIV) per quanto riguarda l’IFNγ… diciamo che i meccanismi di contenimento in 

genere precedono e prevalgono sulle citochine infiammatorie, a testimoniare l’importanza di questi 

meccanismi, che valgono per tutte le citochine, per cui sono rilevabili recettori trappola e solubili qualche 

giorno prima dello scatenarsi della manifestazione clinica. 


Effetti Biologici dell’LPS (setticemia) 

1) CID: mediata principalmente dall’attivazione endoteliale / piastrinica: 

a. tissue factor ⇒ VIIa: prodotto dalle cellule endoteliali, stimolate direttamente dall’LPS 

b. PAF 

c. fattore XII 

2) attivazione delle piastrine, dovuta anche ai monociti / PMN circolanti 

a. coaguli della CID 

b. vasodilatazione: tramite la serotonina. Provoca congestione venosa… 

c. aumento della permeabilità 

3) monociti circolanti / PMN: 

a. PG, LT 

b. IL-1, TNF 

4) complemento 

a. ⊕ via alternativa 

b. C3a, C5a↑: effetto pro-flogistico 

5) IFNγ: è sempre coinvolto 

6) ⊕ipofisi: si ha la produzione di ACTH e βendorfine (che risultano essere vasodilatatorie) 

Nell’insieme, tutti questi eventi portano ad ipotensione e quindi ipoperfusione tissutale, che porta allo shock. 

La mortalità di questo stato è c.a del 50%, e sono state tentante numerose vie, anche grazie a inibitori di questa 

riposta sistemica, che però non sembrano migliorare la prognosi. In questo tipo di risposta, un ruolo davvero 

importante è svolto da PMN, monociti e complemento, che vanno ad amplificare il processo, che se fosse 

solo per la tossina batterica sarebbe molto meno marcato. 

Yarish Hirsch - Heimer reaction: è una reazione che è stata in particolar modo descritta nella leptospirosi. 

Sono leptospire sensibilissime agli antibiotici, che risultano comunque 

poco efficaci: nel disgregarsi si hanno tutta una serie di residui batterici a 

partire dai peptidoglicani. Tutti i frammenti scatenano una risposta 

sistemica dai PMN che attuano una esocitosi massiva, che può portare il 

paziente in shock. 

A seconda dell’aggressività della terapia antibiotica, comunque si espone il SI ad una stimolazione massiccia, 

per cui sarebbe opportuno spesso ridurre le dosi e prolungare il periodo di trattamento. 

Patologia da Citochine 

1) IFNγ, TNF, IL-1 ⇒ shock, cachessia neoplastica, CID (trombosi) 

2) PDGF ⇒ provoca la proliferazione della media nei traumi vasali 

3) IL-2 ⇒ aumenta la permeabilità vasale; era stata tentata come terapia allo shock per ottenere le LAK 

(cellule efficaci nei confronti di tumori solidi), ma gli effetti permeabilizzanti provocavano 

edemi cerebrali fulminanti e polmonari (Capillary Leakage Syndrome) 

4) TGFα / β ⇒ sarebbe responsabile degli eventi cirrotici, mediante effetti mitogeni e pro-collagenici 

nelle cellule epatiche 

5) TNF (cellule dendritiche cutanee) ⇒ provocherebbe psoriasi, mediata dall’IL-8 prodotta quindi nei 

cheratinociti 

Utilizzo terapeutico di citochine 

1) IL-2 ⇒ evoluzione, appunto delle NK in LAK, prestando attenzione all’effetto secondario. 

2) IFNα ⇒ sarebbe utilizzato nelle Hairy Cell Leukemia (porta a guarigione) 

3) α, β, γ IFN ⇒ malattie virali, l’IFN γ anche contro tumori solidi e parassiti endocellulari 

4) CSFs ⇒ in pazienti con leucemia, dopo aver attuato una terapia con antiblastici per ripulire il midollo, 

si può stimolarlo tramite CSF. 

5) IL-11 ⇒ attiva i megacariociti, e si somministra nella piastrinopenia 

6) EPO ⇒ nel caso di anemie 

7) Ab monoclonali / peptidi anti TNF / IL-1 ⇒ per combattere lo shock 

8) TGFβ 1 ⇒ artrite acuta / cronica: limita al formazione di materiale cicatriziale. 


Processo Riparativo 

Mediato normalmente dai macrofagi, consiste di alcune fasi: 

1) detersione dei residui cellulari 

2) rigenerazione degli elementi parenchimali: ci sono ovviamente tessuti con maggior o minor capacità 

ripartiva. Questo fatto è comunque indotto dai macrofagi. 

Si basa su fattori come l’EGF. 

a. necessità della LB: il tessuto epiteliale ha bisogno di una trama su cui appoggiarsi, che è 

una situazione sine qua non per la proliferazione cellulare 

b. inibizione da contatto: quando le cellule si trovano giustapposte, facilmente visualizzabile in 

vitro, avviene anche in vivo 

c. caloni: sono sostanze antimitotiche contenute nei tessuti; quello che si è visto è che 

eseguendo una resezione ottimale di una parte del fegato (senza residui), si dà per 

scontato che ci sarà una ricrescita prima eccessiva e poi un ridimensionamento, per 

riottenere un fegato delle giuste dimensioni. Si è provato a collegare a livello 

vascolare due animali di cui uno con la transezione epatica: quello che succedeva era 

che cresceva anche quello dell’animale sano. Quello che si è pensato è che il fegato, 

oltre a rilasciare (se resecato) fattori di crescita, rilasci anche elementi inibitori alla 

crescita, che vengono a mancare quindi se il fegato è transecato. Si pensava all’inizio 

che si trattasse di elementi noti come “caloni”, invece si sono rivelati essere regolatori 

di fattori proliferativi dei vasi (antiangiogenetici: vd.sotto). 

Si nota in chirurgia, che spesso all’atto di una tumorectomia, si ha un’esplosione 

della metastasizzazione. Anche questo tipo di fenomeno oggigiorno è spiegato con i 

fattori anti angiogenetici. 

3) ricostruzione connettivale: il processo fibrotico che in ultima analisi va a “riempire gli spazi”, o a 

ricostruire comunque gli elementi connettivali. Di nuovo il macrofago è 

la cellula che attira ed attiva i fibrociti. Laddove si formi materiale 

cicatriziale si ha un impedimento della rigenerazione degli elementi 

parenchimali. I cheloidi si hanno in corrispondenza di una ferita, anche 

chirurgica, e sono un’estrema ipertrofia della cicatrice. Evidentemente 

c’è una predisposizione, ma con le iniezioni di cortisone si ha una buona 

risposta del paziente. 

La cicatrizzazione dipende da: 

distretto (viso ≠ pianto del piede) 

contatto dei margini (una ferita in una sede di continuo movimento guarirà 

difficilmente) 

persistenza della noxa (dolore) / corpi estranei (ovviamente vanno rimossi) 

apporto ematico 

vit.C, cortisone (rispettivamente stimolano e inibiscono la cicatrizzazione) 

4) Angiogenesi: indotta da diversi elementi: 

a. VEGF agisce come fattore chemiotatitco per le cellule endoteliali (che formando 

inizialmente cordoni, poi si cavitano per dare luogo ai vasi). 

IFN / FGF vanno ad inibire questo elemento 

talidomide: farmaco anti-nausea con effetti teratogeni in grado di procurare 

focomelia, cioè l’assenza delle braccia e il collegamento diretto manospalla. 

La sua funzione, attraverso l’IL-6, sarebbe quella di inibire il 

VEGF, quindi è un anti angiogenetico. 

b. stimoli ipossici e/o ipoglicemici 

c. angiopoietina. 


d. HIF: Hypoxia Induced Factor (che poi indurrebbe il VEGF). In questo contesto sono importanti: 

p53 ⇒ ⊕ enzimi di degradazione dell’HIF 

pr39 (macrofagi) ⇒ enzimi di degradazione dell’HIF. Di nuovo i macrofagi 

sono in grado di guidare l’operazione “liberando” l’attività dell’HIF. 

Questo è importante in due situazioni: 

- nei trapianti: c’è tutta una grandissima attività medico-scientifico-clinica al 

riguardo del trapianto di isole pancreatiche nei diabetici. 

Tendenzialmente vengono impiantate nel rene… diciamo che una 

volta impiantate, queste hanno necessità di una neo 

vascolarizzazione; è così che entrano in gioco fattori come l’HIF. 

- nei tumori: normalmente i tumori non utilizzano tanto l’ossigeno, ma tendono a 

sfruttare la glicolisi. La situazione di questi tumori cambia 

radicalmente con la possibilità d’irrorazione. Questo aspetto è critico 

nel passaggio tra una situazione benigna e maligna di una neoplasia. 

Quello che si è visto nella pratica è che l’inibizione della 

neoangiogenesi sembra avere un buon effetto sulle metastasi. 

Inoltre, bloccare l’angiogenesi a livello di un tumore già sviluppato, 

terapeuticamente non porta a nulla, ma almeno impedendo l’ulteriore 

espansione si riduce la componente collegata al dolore da 

compressione dei nervi. 

5) Il tessuto di granulazione è il classico tessuto che si viene a formare sotto un’escara insorta da una 

ferita da sbucciamento. Sostanzialmente fibroblasti (FGF), macrofagi, qualche singolo PMN, presenza 

di capillari… 

Tra i fibroblasti si riconoscono: 

- fibrociti: sono inclusi nei tessuti (p.es i tendini), tipicamente quiescenti. 

- fibroblasti attivi: sono in attiva proliferazione, producono collagene 

- neofibroblasti: si confondono quasi fenotipicamente con una cellula muscolare 

liscia 

6) Rigenerazione Nervosa: NGF.. diciamo che a livello periferico non ci sono grosse difficoltà di 

rigenerazione; quest’attività è diretta dalle cellule di Schwann e dalla 

laminina, che provocano la generazione di un cono di crescita. Questi 

stimoli derivano direttamente dallo stroma. 

7) Guarigione delle ferite 

I intenzione: ferite nelle migliori condizioni, senza contaminazione, perdita di 

tessuti, margini ravvicinati e non mobili 

II intenzione: tutto l’opposto, ferite contaminate e con grosse alterazioni tissutali; 

guarirà comunque, ma molto lentamente e con molta cicatrice 

III intenzione: quando la ferita viene presa in considerazione dal chirurgo, che attua 

una ripulitura e attua i punti di sutura, o gli steri strip. 

Il TGFβ sia favorisce la cirrosi sia viene data come terapia nelle artriti: diciamo che gioca un ruolo nelle 

fibrosi (soprattutto in quella renale), nell’ipertensione arteriosa, anche. Questi effetti opposti derivano 

probabilmente dal restante contesto di citochine/segnalatori cellulari.. 


§ 

Istoflogosi o Flogosi Cronica 

Come la flogosi acuta può terminare con la cicatrizzazione e la guarigione; 

Classificazione delle istoflogosi 

a. Persistenza (cronicizzazione) di una flogosi purulenta 

b. Flogosi Croniche Aspecifiche: Coesistenza / evoluzione di angioflogosi (con PMN) e flogosi 

granulomatose (monociti infiltrati) 

c. Istoflogosi P.D.: si presentano granulomatose “ab inizio” 

Ci sono diversi modi di cronicizzare da parte di una reazione infiammatoria, e molto dipende dal modo di 

reagire dell’ospite.. 

Deficit Leucocitari 

1) di numero 

terapie cortisoniche ad alte dosi 

chemoterapia (tumori, trapianti, malattie autoimmuni) 

HIV 

malattie virali (morbillo p.es): riducono la difesa mediata dai granulociti, quindi 

espone in particolare alle minacce batteriche. 

radiazioni 

malnutrizione / mal assorbimento: si dice che chi è mal nutrito è anergico; si 

avranno numerose patologie collegate ad infezioni tutte diverse 

tra di loro. 

2) di migrazione 

Diabete: il paziente va incontro a tipi d’infezione (ascessuale, pus..) molto più 

grave di un individuo normale. 

LAD-1 

Chemiotassi: associata ad altri difetti: Chediak Higashi (difetti citoscheletrici: 

sia di migrazione, fagocitosi, rilascio di granuli…) 

3) di fagocitosi 

anemie emolitiche: i globuli rossi vanno incontro a distruzione precoce, si parla di 

emolisi. Tutti i residui di globuli rossi vengono fagocitati dai 

macrofagi della milza, che sono “intasati” da materiale 

eritrocateretico, risultando poi insufficienti a svolgere la loro 

funzione antibatterica. Nei pazienti anemizzati inoltre 

l’organismo ha come primo obbiettivo di restaurare i globuli 

rossi, con minor produzione di leucociti. 

4) mancanza di sistemi microbicidi 

CGD (Chronic Granuloumatose Disease): 

deficit di C5-8: infezioni da Neisserie 


Cronicizzazione di flogosi Purulenta 

1) osteomieliti, che si vedono p.es in seguito a fratture esposte. Il problema è che la struttura stessa 

dell’osso, soprattutto nella componente spugnosa, favorisce l’annidarsi e il nascondersi 

dei batteri. I leucociti avranno estrema difficoltà d’inoltrarsi in questi anfratti, e questa 

forma di istoflogosi può portare a malformazioni persistenti. 

2) ascesso: complesso, si ha un ispessimento della membrana piogenica, fino a formare anche una cisti. 

⇒ cisti: è l’evoluzione dell’ascesso, può anche essere quasi sterile, un modo di isolare il 

materiale di necrosi 

3) fistola: è una comunicazione patologica tra due domini (due cavità preformate, una cavità e 

l’esterno…) contente regolarmente materiale purulento. Tutto il tramite fistoloso avrà 

caratteristiche piogeniche, e rappresenterà un richiamo di granulociti, monociti, causerà 

proliferazione di fibroblasti.. donando al tutto una forma altamente persistente, anche in caso 

di svuotamento, che vede comunque la persistenza di batteri che nel tempo possono 

riaccendersi, dando di nuovo colliquazione, pus…La fistola va completamente assisa. 

4) favo: già visto, il raccogliersi di foruncoli in una lesione che raggiunge strati profondi della cute. 

Tipi di Istoflogosi 

1) Flogosi Cronica Aspecifica: è caratterizzata dalla presenza di 

fibrina 

edema 

PMN 

+ 

tessuto 

di 

granulazione 

Ulcera Peptica Cronica: l'helicobacter pylori si annida in superficie dando vita: 

a. ad un processo di angioflogosi con necrosi 

b. ad un processo di istoflogosi caratterizzato dalla presenza di: 

- linfociti al di sotto del processo angioflogistico 

- fibroblasti indotti dai linfociti 

Giuseppe Marini: Patologia Generale II (aa.2009/2010) 38 

+ 

macrofagi 

linfociti 

plasmacellule 

eosinofili 

Ulcera venosa cronica: si determina in genere per la distruzione di valvole e strutture venose, che 

determina uno scarico del sangue venoso, formando una stasi ematica, 

tipicamente a livello di aree declivi (caviglia). A questo punto una qualsiasi 

lesione, se non si favorisce la circolazione (⇒ l’arrivo in sede di cellule 

immunocompetenti) porta inevitabilmente ad una cronicizzazione. 

Ulcere gengivali da protesi dentaria 

Apiciti: sarebbero granulomi dentari, che interessano l’apice della radice. Molto frequentemente in 

seguito ad una carie si ha l’infezione del dente, per cui si ha una segregazione batterica 

mediamente silente, contro la quale l’organismo rivolge la sua difesa (vd.sopra), per cui 

asportando queste formazioni si nota proprio un quadro di flogosi cronica aspecifica. 

Pielonefrite Cronica: da una “normale” infezione delle vie urinarie, si ha una sintomatologia 

infettiva renale ricorrente, che sulla lunga distanza continua a tornare, fino a 

portare ad una definitiva fibrosi renale. Questi pazienti devono quindi sottoporsi 

a terapie antibiotiche di lunghissima durata (anni) 

Cirrosi Alcolica: non è settica, ma di fatto risulta cronica, per le modalità con cui avviene 

l’intossicazione 

Pancreatite Cronica: forma relativamente più benigna di quella acuta, di origine molto 

probabilmente settica, la terapia antibiotica dev’essere pesante ed immediata, 

senza la quale si assiste alla persistenza della forma cronica nel pancreas, che 

poco a poco viene danneggiato irreparabilmente.

2) Granulomi: si ricordi la presenza tissutale di monociti, che divenendo macrofagi si specializzano: cellule 

di Kuppfer, Langerhans, macrofagi alveolari, osteoclasti, microglia, istiociti (connettivo)… 

E’ fondamentale tenere presente che la flogosi granulomatosa si rivolge fondamentalmente 

ad agenti patogeni endocellulari, contro i quali l’organismo è relativamente inerme, perché i 

patogeni intracellulari sono assolutamente indifferenti a tutto il SI (Ab, linfociti T…), anche 

se la cellula ospite è un macrofago, p.es. 

priming: quello che fanno queste cellule (monociti e macrofagi) è di aumentare le loro capacità 

battericide: si tratta del fenomeno del priming, preparazione: 

la presenza di fattori infiammatori in presenza di leucociti determina in esso più che una degranulazione 

all’esterno, una forma di sintesi proteica rivolta a sistemi battericidi 

Può trattarsi di mediatori come il TNF, γ IFN, LPS, GM-CSF… che non in quantità esagerate, 

possono portare ad una attivazione del macrofago, che vede incrementate la produzione di 

reattivi, la funzione di APC, la produzione di NADPH ossigenasi, ecc ecc.. 

trigger: in questa situazione, un secondo stimolo (trigger) porta alla distruzione del batterio: 

- fattori del complemento 

- materiali fagocitabili 

- prodotti batterici 

Nb: Il trigger, senza priming non sarebbe altrettanto efficace, proprio in virtù di quei meccanismi che 

tendono normalmente a contenere i meccanismi pro-infiammatori, con funzioni protettive 

dell’organismo. Nei granulomi, i linfociti servono solo ad armare i macrofagi (che poi faranno 

il lavoro) grazie alla produzione di IFNγ e TNF. 

Questo è il meccanismo che giustifica il perché nei granulomi si vengono a trovare 

• cellule epitelioidi (macrofagi super attivati), che sono estremamente più grandi di un 

macrofago (fino a 20x) e contengono un enorme complesso di 

Golgi, numerosissimi lisosomi.. 

• cellule giganti: centinaia di volte più grande di un macrofago, determinate dalla fusione 

di più macrofagi, fenomeno che in condizioni normali non avverrebbe mai. 

Il granuloma può derivare anche dalla presenza di un corpo estraneo, che determina la classica 

attivazione, ma in assenza di linfociti, dal momento che viene a mancare la componente batterica. 

3) Istoflogosi Diffusa: oltre alla forma granulomatosa, si può avere una forma d’istoflogosi di tipo diffuso: 

Epatite cronica attiva: presenta un intervento dei linfociti, che vanno ad eliminare gli epatociti 

esponenti Ag virali (di virus di per se non citotossici), che vengono sostituiti 

con cicatrici 

Tiroidite di Hashimoto: è coinvolta tutta la tiroide, che viene man mano sostituita da tessuto fibroso 

Diabete Giovanile insulino dept: si ha l’eliminazione delle isole di Langerhans. 

Polmoniti interstiziali: possono evolversi verso una cronicizzazione, che porta ad una insufficienza 

ventilatoria spesso mortale. 

4) Istoflogosi Localizzata (focale): risposta infiammatoria focale ad andamento cronico, caratterizzata da 

infiltrati di cellule mononucleate 

non immunologici (da corpo estraneo p.es) 

a. tossici: dove c’è una forte componente di fibrosi; 

- asbesto: è l’amianto, che si presenta sotto forma di particelle aghiformi, che non 

possono essere fagocitate correttamente, e finisco per attivare cronicamente il 

macrofago. Si ha così il richiamo di fibroblasti, che tenderanno ad incistare i 

frammenti. Considerando che l’asbesto è un pulviscolo, si tratta di miliardi di 

particelle, dove ognuno formerà tutta una sua concentrazione di fibroblasti, per cui si 

avrà una fibrosi polmonare che porterà alla insufficienza ventilatoria e alla morte. 

- talco 

- silice 


. non tossici: infiltrati caratterizzati esclusivamente dai macrofagi; non si ha intervento 

fibroblastico, se non in modo molto ridotto (niente cicatrice). Diciamo che nel 

mondo occidentale i polmoni appaiono in genere neri, come i linfonodi 

polmonari. Si tratta di antracosi, che non è una malattia, ma un quadro 

anatomopatologico. Si tratta di macrofagi che, fagocitato materiale carbonoso, 

non si sono attivati, e rimangono lì. 

- carbone 

- plastica 

- ferro 

immunologici (ad alto turnover): dipende moltissimo dall’organismo, che può essere ad… 

a. alta resistenza: l’organismo si difende bene; 

esempi 

- TBC micro nodulare (o tubercoloma): si tratta della forma più frequente 

di infezione tubercolare, costituita da 2-3 tubercoli 

in corrispondenza dell’ilo polmonare 

- sifilide tubercoloide (gommosa), si formano ulcere con materiale 

viscido, tremendamente infettante, che sono proprio 

delle gomme luetiche. 

- lebbra tubercolare (forma meno “cattiva”) 

- sarcoidosi 14 : in questa patologia a carattere tipicamente fibrosante, non ci 

sono elementi batterici, nonostante la presenza dei granulomi. 

caratteristiche 

- pochi microrganismi 

- molti linfociti 

- molte cellule epitelioidi 

- notevole fibrosi circostante, che permetterà all’organismo di isolare 

l’infezione. 

b. bassa resistenza: si ha poca risposta immunologica, che permette una grossa diffusione dei 

bacilli 

esempi 

- TBC miliare: che vede la formazione in tutto l’organismo di granuli della 

dimensione dei chicchi di miglio. Si parla di diffusione 

miliarica. 

- lebbra fibromatosa: data dal Mycobacterium Leprae, è la forma più 

aggressiva. 

caratteristiche 

- molti microrganismi 

- pochi linfociti 

- poche cellule epitelioidi 

- scarsa fibrosi 

c. forme intermedie (post virali: morbillo, HIV, etc…) 

- TBC nodulare (non “micro”): darà più o meno linfoadenopatia (infetta, 

tubercolare), sierosite (infiammazione, non infezione), 

escavazione (svuotamento bronchiale del tubercolo, con 

formazione della caverna), fistole (tipicamente cutanee). In 

genere il tubercoloso ha anche emottisi o comunque muco 

striato di sangue, a causa dell’erosione delle pareti delle 

caverne che possono ledere piccole arterie. 

- sifilide cerebrale cardiovascolare: dà luogo ad aneurismi aortici, con 

dilatazioni a “sacco”. 

14 

E’ una malattia che si caratterizza per la formazione di grosse formazioni fibrose a livello mediastinico che danno 

grossi problemi di compressione; Contemporaneamente a livello tissutale - istologico si hanno granulomi che portano 

alla fibrosi dei tessuti, a livello interstiziale. Al momento è incurabile, non si ha presenza di batteri, e l’unica terapia 

rimane ancora il cortisone. 


TBC primaria 

prime ore: insediamento bacilli, fugace arrivo PMN: anche in questo caso si ha l’arrivo di questi 

elementi, in forma però aspecifica 

24h dopo: già in questo tempo già si rilevano solo macrofagi, che vanno a fagocitare gli elementi, e si 

ha linfangite + linfadenite. Se l’infezione è a livello cutaneo si ha un’ulcera dura che non 

guarisce (sempre con linfangite e linfadenite). 

diversi giorni dopo: 

a. complesso primario: tubercolo I + linfangite + linfadenite. Tubercoloma 

(TBC nodulare = buona difesa e/o scarsa virulenza) 

b. polmonite acuta (lobite) tubercolare con pleurite tubercolare siero fibrinosa 

c. meningite TBC: il materiale infetto può contaminare il sangue tanto da poter dare luogo 

ad una meningite tubercolare. 

evoluzione del tubercolo: 

a. tutti i territori infiammatori confluiscono e calcificano 

b. Se l’organismo risponde bene si ha colliquazione sierosa, che poi può evolvere alla 

calcificazione. 

c. diffusione: se si ha la formazione della caverna, con una diffusione per via bronchiale 

(endopolmonare) o linfo-sanguigna (diffusione nell’ambiente interno). La TBC aperta si 

rivolge verso l’esterno. 

TBC post- primaria 

Reinfezione endogena: chi abbia avuto un complesso primario completamente guarito, ad una certa età è in 

grado di andare incontro ad una tubercolosi post primaria, identica a quella primaria, sostanzialmente, solo che 

nasce all’interno dell’organismo per problemi di difesa. 

Sifilide 

All’ingresso segue una moltiplicazione in situ con una diffusione non solo linfatica, ma fin da subito anche 

ematica. 

3 settimane: sifiloma primario (duro, localizzato nel punto d’infezione): si forma un’ulcera (o 

nodulo cutaneo) che deriva dal fatto che il batterio torna dopo essersi 

diffuso sistematicamente anche nel punto d’inoculo, dove troverà un 

contesto di cellule del SI tale da fare da trigger per l’ulcerazione e il 

danno tissutale. 

6 settimane si ha la sifilide II (roseole, papule con secrezione settica) 

Anni: si ha la sifilide III, si formano granulomi perivascolari con necrosi (gomme). 

Malattie che danno Granulomi 

• aortite luetica ⇒ sacciforme (già citata) 

• granulomi encefalici (fibrosi) 

- TBC 

- sarcoidosi 

- lebbra 

- granuloma reumatico (streptococco a livello articolare) 

- nodulo reumatoide 

- linfogranuloma venereo 

- granuloma melitense 

- Morva (Bacillus Mallei) 

- protozoi (diversi) 

- actinomicosi 

- rinoscleroma 

- varie malattie tropicali (ifomiceti, blastino 

miceti, sporotricum) 


Jalinosi 

Si può inserire nell’ambito della guarigione, cicatrizzazione… è un termine altamente aspecifico, che indica 

la presenza di materiale omogeneo rosa (ematossilina & eosina) , che può essere intra / extra - cellulare; 

fondamentalmente sono proteine. 

P.es: 

1) intracellulare 

2) extracellulare 

- nel rene in corso di proteinuria 

- alterazioni cellulari nel corso di infezioni virali (sono proteine virali nel nucleo) 

- alcolisti, hanno inclusioni di materiale jalino negli epatociti: è definita pre 

cheratina. 

- collagene di vecchie cicatrici (se fossero nuove, più che solo collagene, sarebbe 

pieno di fibroblasti) 

- arteriole renali: nel diabete e nell’ipertensione; si tratta di proteine filtrate 

attraverso l’endotelio alterato 

- glomeruli renali: ci sono diverse patologie, in particolare la maggior parte delle 

glomerulo nefriti sono autoimmuni, e ce ne sono molte; 

fondamentalmente è la stessa cosa: si ha alterazione della membrana 

basale e filtrazione di proteine. 

- amiloide: nell’amiloidosi ovviamente 

Amiloidosi 

Si definisce con amiloide un gruppo di sostanze extracellulari di natura proteica, che si correlano con un 

numero di patologie diverse, ma hanno una manifestazione di questo tipo. 

1) macroscopicamente: l’organo di un paziente colpito da amiloidosi risulta ingrossato 

2) microscopia: i patologi per cercare di indagare il tessuto cercavano diverse colorazioni, in particolare 

risultò utile il procedimento che prima utilizzava tintura di iodio e quindi acido 

solforico (H2SO4), che è una tecnica che mette in evidenza l’amido vegetale, ragion per 

cui questo materiale venne definito “amiloide” 

a. tintura di iodio + H2SO4 ⇒ blu 

b. E-E ⇒ materiale jalino, amorfo, rosa… 

c. rosso congo + luce polarizzata ⇒ si utilizza ancora oggi, senza la luce polarizzata, con la 

quale si otterrebbe una birifrangenza verde, che dimostra la fibrillarità del materiale. 

d. coloranti basici (cristal violetto, …) ⇒ ci si rese conto che con questi coloranti si otteneva 

una colorazione rosa porpora: mucopolisaccaridi (acidi) 

e. PAS + ⇒ testimonia la presenza di glicoproteine 

3) microscopia elettronica 

a. componente P ⇒ componente pentagonale, formata da 5 unità globulari unite a ciambella, 

questa componente non è presente nei depositi cerebrali, unica eccezione 

b. struttura fibrillare a β foglietto ⇒ coincide con l’osservazione della birifrangenza col 

rosso congo 

4) immunoistochimica 

a. fibrille (80% dei casi) 

b. componente P (no nel SNC) 

c. glucosaminoglicani (sempre presenti) 

L’idea, vista l’affinità col rosso Congo (da un punto di vista terapeutico) è di associare un qualcosa in grado di 

sciogliere il materiale jalinoso legato a molecole molto piccole di rosso Congo. 


§ 

Vecchia classificazione 

Quando c’è una flogosi, una infezione, le varie citochine rilasciate, finendo nel fegato inducono la produzione 

delle fasi acute. Al di là di quelle utilizzate per fare diagnosi, bisogna considerare elementi come l’amiloide A. 

1) secondaria (a malattie / infiammazioni croniche), che si nota a livello di 

a. fegato: nella fase acuta va a produrre i due elementi dell’amiloide: la amiloide A e la 

componente P (pentamerica). 

b. milza 

c. rene: a forza di essere sostituito con depositi di amiloide, va incontro a proteinuria, nefrosi e 

necrosi 

malattie reumatiche: in tutte le malattie autoimmuni si presuppone uno stato 

flogistico piuttosto costante, che porterà ad amiloidosi 

TBC: soprattutto nelle forme intermedie, dove si ha costante infiammazione 

Osteomielite: è la classica malattia che se non curata porta ad amiloidosi, 

tipicamente renale: il paziente che si porta questa infiammazione 

per anni, finisce per morire di insufficienza renale.. 

Colite ulcerosa 

NON si osserva né nel LES, né in Crohn. 

2) primitiva: depositi presenti senza particolari ragioni 

a. cuore: IC, aritmie: in questo caso l’amiloidosi colpisce le componenti elettriche del cuore 

b. lingua e gastro intestinale: interessa tutto il tratto digerente, fin anche alla mucosa rettale 

(90% delle forme sistemiche). Questa classificazione è (appunto) vecchia: oggi si sa che 

l’interessamento GI è presente anche nelle forme secondarie, e si può (e si fa) fare diagnosi 

con una biopsia di mucosa rettale. 

3) ereditaria famigliare: in certe famiglie 

4) organo limitata: forme che vanno ad interessare esclusivamente un organo 

a. cervello 

b. cuore 

c. articolazioni 

d. organi endocrini 

e. cute 

f. polmone 

g. nervi 

§ 

immunoistochimica delle fibrille 

1) SAA: Il fegato nell’amiloidosi sintetizza la SAA (Serum Amiloid A, una HDL). 

2) AL (Amyloid L): sta per subunità λ delle Ig, tipiche di pazienti con mieloma ⇒ proteinuria di Bence 

Jones 15 . In questo caso ci sarà deposito di AL, che danno amiloidosi; in questo caso 

la gravità del tumore mette in ombra la componente amiloidotica. 

3) pre Albumina: amiloide sistemica senile, presente nel 100% degli anziani (magari modesti, moderati, 

ma presenti). 

4) β o A4 - proteina: è una sorta di recettore di membrana presente sulla superficie dei neuroni del SNC. 

Sappiamo che questa proteina è codificata nel Chr 21: questi depositi di amiloide a 

livello cerebrale sono caratteristici dell’Alzheimer e della Sindrome di Down 

(trisomia 21). Anche in questo caso, nel cervello senile si ritrovano tracce di questo 

elemento. 

15 Semplicemente ponendo l’urina in acido (anche acetico), se ci sono proteine si forma la nubecola: prova di Rivalta. 

Per sapere se è proprio Bence Jones basta scaldare le urine e si nota il dissolvimento della nubecola (cosa che non 

avverrebbe con l’albumina) 


5) β2 microglobulina: negli emodializzati cronici ci sono depositi di amiloide dovuti a questa sostanza, 

in quanto non è filtrata dai filtri dell’emodialisi. 

6) Cistatina C: proteina presente sia nel plasma che nel liquido cerebrospinale; Il deposito si ha nel caso 

di emorragia cerebrale ereditaria (con amiloidosi) 

7) AE (Amiloide Endocrina): p.es formata da 

a. calcitonina nel carcinoma midollare della tiroide. 

b. catene β dell’insulina (nel diabete II) 

c. STH (o GH): tumori dell’adenoipofisi 

8) AP (componente P) ⇒ quella pentamerica 

9) Glicosaminoglicani: presenti in tutte le forme, giustificano la PAS positività 

§ 

Teoria di Cohen 

Dato che alcune molecole che provocano amiloidosi sono fisiologiche e normalmente presenti, ci si è 

cominciati a chiedere se ci dovessero essere modificazioni, delle alterazioni cellulari che portino alla 

patologia. Non è un semplice trasudato, ma si evidenziano delle alterazioni cellulari che precedono la 

deposizione extracellulare di amiloide, specie in milza e linfonodi. 

I. [sostanza amiloidogena]↑: in plasma o anche in sede locale. 

II. aumento dei macrofagi, che tentano di digerirla 

III. insufficiente smaltimento della sostanza da parte dei macrofagi ⇒ deposizione di sostanza 

insolubile. 

§ 

Alzheimer 

Si ammette quasi generalmente che la demenza dell’Alzheimer è molto simile alla demenza senile ed alla 

demenza tipica del Down. 

• angiopatia amiloide: sono cioè colpiti molto i vasi sanguigni 

• placche neuritiche 

• amassi neuro fibrillari di amiloide dentro i pirenofori (ma senza la componente P) 

Nb: l’A4 proteina induce produzione di NO2 dalla neuroglia, creando ulteriori lesioni. 

In questa patologia si rilevano microscopicamente delle placche senili, che rappresentano degenerazioni del 

tessuto 

APP 

La proteina responsabile dell’Alzheimer è normalmente presente sulle membrane, e si definisce APP 

(Amiloyd β Precussor Protein). Su questa vanno ad agire delle proteine dette secreatsi, che nei pazienti colpiti 

presentano delle modificazioni genetiche: 

α secretasi: cliva la proteina sulla membrana 

β secretasi: agisce nel moncone che rimane a livello endocellulare 

γ secreatsi: finisce l’opera, e genera gli elementi (αβ peptide) che andranno a 

formare delle fibre 

Inoltre l’Apo-E 4 è un’altra proteina che risulta mutata in questa situazione, e che è correlata con l’aumento 

dei depositi. 

Da un punto di vista terapeutico si è tentato.. (Bava dixit) 

immunoterapia: dotare il sistema di Ab in grado di indurre la microglia ad attaccare i 

filamenti. Disassemblati questi complessi (sempre in vitro) i neuroni 

sopravvivono 

inibitori della β o γ secretasi 

Agenti anti-aggreganti 


§ 

Angiopatia Diabetica 

Il diabetico ha regolarmente l’ateriosclerosi jalina (il diabete è il quarto fattore di rischio, oltre a fumo, 

ipertensione e ipercolesterolemia). Diciamo 

1) Localizzazioni (6) 

- retina 

- glomeruli e midollare renale: il diabetico va regolarmente incontro a insufficienza 

renale. La causa finale del diabetico (curato bene o 

male, prima o dopo) è di andare in insufficienza 

renale, ed ha regolarmente fenomeni di proteinuria, 

dovuta a varie modificazioni (tube della polarità 

della membrana basale…) 

- pelle: a causa della scarsa vascolarizzazione tipicamente presenterà ulcere che non 

tendono alla guarigione soprattutto a livello dei piedi 

- muscoli scheletrici: a volte si hanno atrofie di interi fasci 

- vasa nervorum: parestesie, sensazioni di caldo/freddo, iperestesia, anestesia, 

formicolii… sono tutte situazioni causate dallo stress dei nervi 

- vasi placentari: se i disturbi si fanno molto giovanili 

2) Anatomia (2) 

3) Retina (5) 

- arteriole: si nota sclerosi di tipo jalino. 

- capillari: si ha inspessimento PAS + della membrana basale (depositi di 

collagene IV), con permeabilità↑ (peptidoglicani↓) 

⇒ trasudazione proteine ↑ ⇒ depositi ↑ 

- degenerazione dei periciti: AGEs (Advanced Glycosylation Endproducts). Alla fine i 

periciti controllano tutto: dalla pervietà alla 

permeabilità. Questo punto è molto importante 

- micro aneurismi: si notano nella retinoscopia come piccole macchiette bianche 

- Cotton Wool Spots: corrispondono a stravasi di liquidi, trasudazioni a livello 

retinico, che appaiono come batuffoli di cotone, osservando il 

fondo dell’occhio. 

- shunts artero venosi 

- retinopatia proliferativa: il proliferare dei vasi (angiogenesi) che si approfondano 

nel corpo vitreo, dove danno quindi fibrosi, a causa del 

fatto che finiscono per chiudersi (obliterarsi) e 

cicatrizzare. 

Se da una parte c’è la presenza di agenti quali gli AGE (di cui fa parte anche l’Hb glicosilata), con un forte 

potere glicosilante ed ossidativo, l’ATII, cosa questa da ricordare, porta a produzione di numerose 

citochine ed in particolare TGFβ, che porta a sua volta a.. 

- MEC ↑: sostanzialmente fattori ossidanti, AGEs, ATII provocano un’attivazione 

dei macrofagi locali ⇒ del mesangio ⇒ dei fibroblasti. 

- ⊕ glomerulo sclerosi 

- ACE ↑ ⇒ATII ↑ 

- albuminuria 

Infatti sembra che avvenga nel diabetico, l’anormale produzione di ACE a livello glomerulare. Il trattamento 

del diabetico quindi verterà contemporaneamente del mantenere l’Hb glicosilata bassa con un buon controllo 

sulla glicemia e sull’utilizzo di ACE inibitori. 


Dalla Microbiologia del Prof. Tonin: 

Prioni: Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili 

Si è a conoscenza delle malattie da loro causate da molto tempo, ma sono state a loro associate solo di recente. 

- Kuru ⇒ malattia che si trovava (ora non ce n’è quasi più, grazie alla proibizione del 

cannibalismo) in Nuova Guinea: 

» atassia (perdita della coordinazione motoria) 

» difficoltà deambulatoria 

» demenza 

» morte (4-24 mesi) 

- Creutzfeldt Jakob Disease ⇒ 1 caso / milione; simile al Kuru: si sapeva essere legata ad 

un agente infettante in quanto si era notato che poteva essere 

legata a certe pratiche mediche (come elettrodi 

intracerebrali), si era individuata anche una associazione 

genica in alcune popolazioni. 

- Insonnia familiare letale ⇒ si muore per assenza di sonno 

Nb: nel mondo animale, di questi esempi se ne hanno molti (visoni, cervi.. mucca pazza 16 ) 

Si tratta di agenti infettanti costituiti da una proteina aberrante che ha una controparte normale codificata 

dall’ospite: noi normalmente possediamo una PRP (Protease Resistant Protein), senza la quale, topi knockout 

vedono diminuite capacità di apprendimento, ritmo sonno/veglia alterato… è una proteina che non si sa bene a 

cosa serva. La PRP** (anomala) genererebbe cambiamenti conformazionali su proteine normali 

⇒ degenerazione: è un loop che si auto mantiene (ogni proteina modificata è in grado di modificarne a sua 

volta…), ed è alla base della trasmissibilità della patologia. 

Causano quindi malattie neurodegenerative, fatali in uomo e animali nel giro di 1-2 anni; è irreversibile, e 

per ora non c’è terapia. 

La diagnosi (più spesso effettuata in veterinaria) sfrutta la biologia molecolare. 

Lo scrapie è tipicamente della pecora che si procura lesioni a causa di grattamento 

La mutazione “spongiforme” si concretizza in un processo multifocale che porta all’incostante formazione di 

vacuoli, apparentemente vuoti e di diversa grandezza all’interno del neuropilo. 

La diagnosi di cui si parla si esegue attuando una digestione con proteinasi K del campione: la caratteristica 

della PRP**, differentemente dalla PRP wild type è di essere proteasi resistente: un western Blot del tessuto 

estratto dopo parziale digestione permette di diagnosticare la presenza di PRP**. 

16 Nasce dalla gestione degli scarti delle mucche macellate: qualche genio ha ben pensato di fabbricare con questi scarti 

delle farine da somministrate al bestiame, facendone un cannibale. Questo è totalmente non naturale, ed ha portato 

alle ben note conseguenze. 


1) Arteriosclerosi 

a. aterosclerosi 

b. arteriolosclerosi 

c. sclerosi calcifica della media 

2) Arteriti 

3) Tumori vascolari 

Malattie delle arterie 

§ 

Aterosclerosi 

Riguarda fondamentalmente le arterie di tipo elastico. Non viene interessata la tonaca media, ma solo quella 

intima. Le caratteristiche dell’ateroma l’abbiamo già visto (dispensa I). 

normale progressione delle placche 

1) confluenza: siamo abituati ad osservare reperti anatomopatologici per cui tutta l’aorta può diventare 

una placca aterosclerotica. 

2) protrusione (non infiltrazione) con stenosi 

3) ingrossamento verso la media 

complicazioni 

1) calcificazione (rigidità della parete) 

- perdita di dicrotismo sfigmico 

- PD↑ (sistolica↑ diastolica↓). Difatti la regola una volta diceva che l’anziano doveva 

avere una PMAX = 100+età. Oggi invece sappiamo che non è fisiologico e bisogna 

cercare di contenere la pressione, ovviamente 

2) ulcerazione 

- trombosi / embolia. Il fatto embolico si ha per lo più a livello carotideo/polmonare 

- emorragia 

- infiltrazione sanguigna, che può andare a scollare la placca, contribuendo al fatto 

stenotico. Questo può avvenire anche a partire dai vasa vasorum 

3) aneurismi: dovuti all’assottigliamento della tonaca media del vaso (muscolo-elastica). Si tratta della 

legge di Laplace, dove la dilatazione si auto alimenta, e ovviamente si tratta dei grandi vasi; 

più frequentemente dell’aorta, dove i gradienti pressori vanno maggiormente a provocare 

insulti alla media in modo più diretto. L’aneurisma assumerà una conformazione 

fusiforme, differentemente da quelli sifilici, tipicamente sacciformi. Esistono anche degli aneurismi 

ereditari che riguardano tipicamente l’arteria comunicante anteriore dell’esagono del Willis; 

Danni da malattia Aterosclerotica 

1) cuore 

- micardio sclerosi (una sorta di remodeling), dovuta alla perdita di elementi 

cellulari, e che implica anche una .. 

- ..IC ed… 

- infarti 

2) Cervello 

3) arti inferiori 

- TIA (Transitory Ischemic Attak): quando un’arteria già stenotica viene p.es 

complicata da un calo pressorio sistemico. Il paziente cade a terra. Il tutto è 

reversibile, in quanto dura sufficientemente poco 

- ischemia acuta: ostruzione di una arteria (embolia, complicazioni di un ateroma..) 

- ischemia acuta: tipicamente dolori crampiformi che insorgono nell’attività 

muscolare, quando la richiesta di sangue è maggiore e la stenosi dovuta 

all’aterosclerosi si somma all’aumentato metabolismo del muscolo. Tipicamente il 

soggetto potrà compiere un certo tragitto, per poi dover arrestare la marcia il tempo 

necessario per perfondere l’arto, e poi potrà riprendere per la lo stesso tempo. 

- claudicatio 


Arteriolosclerosi 

jalina 

Si ha un ispessimento jalino, omogeneo della parete arteriolare, con assottigliamento del vaso. L’endotelio, di 

nuovo, è intatto e la lesione si configura come benigna. 

Si ha particolarmente in anziani e diabetici, dovuta all’aumento di permeabilità che permette l’infiltrazione 

proteica della parete. 

iperplastica 

Genera arterie a bulbo di cipolla, con giustapposizione di cellule muscolari lisce e riduzione del lume. 

La conseguenza più importante è renale: nefrosclerosi maligna. Talvolta, porta a necrosi acuta della parete 

arteriolare con depositi di fibrinoide (cfr. necrosi fibrinoide) 

La patogenesi deriva dall’iperplasia di cellule muscolari lisce e deposito di sostanza extracellulare. 

Si caratterizza da pressioni diastoliche > 110 mmHg 

Saranno fatte meglio a fisiopatologia. 

Quelle forse più interessanti sono le .. 

§ 

§ 

Vasculiti 

- malattia di Kawasaky: auto ab contro l’endotelio: si ha flogosi 

- malattia di Horton: ricordiamo l’arterite temporale 

Neoplasie 

Una neoplasia è una proliferazione tissutale che si caratterizza per (4) 

Malignità e Benignità 

progressività 

atipia: si diversifica dei tessuti circostanti 

autonomia: non risente di stimoli esterni 

afinalismo 

differenziazione: i tessuti sono normalmente ben differenziati, mentre i tumori più sono maligni 

più sono indifferenziati, cioè si distinguono dal tessuto da cui hanno avuto 

origine: sono più o meno anaplastici, dove per “anaplasia” si intende il 

contrario di differenziazione, una regressione. 

modalità di crescita: 

a. espansiva: c’è un asse vascolare centrale che permette la crescita di un tumore benigno. 

⇒ la crescita ad un certo punto dovrà fermarsi 

⇒ si ha la formazione, quasi regolare della capsula, un velo di tessuto 

cicatriziale, collagene… questo permetterà una facile asportazione 

b. infiltrante: il tumore maligno si procura approvvigionamento ematico dalle zone 

circostanti tramite neo angiogenesi. E’ un’invasione dei tessuti circostanti. 

I margini saranno quindi sfrangiati. Questo permetterà quasi sempre di 

distinguere clinicamente tra malignità e benignità: già in un RX si vede se la 

neo-massa è infiltrante o meno (cfr. lastre mammella di Turoldo). 

metastasi: sono tipiche delle lesioni maligne. 


§ 

Tratti Clinici dei Tumori 

(sia benigni che maligni) 

compressione: un tumore anche se benigno biologicamente, può crescere p.es nella scatola 

cranica. Ovviamente non c’è espandibilità, e ci saranno lesioni anche mortali. 

ostruzioni: il mixoma è un tumore benigno che cresce nel cuore, ma è raro. Ci possono anche 

essere tumori benigni abbastanza grandi da ostruire il colon. 

ulcerazione: regolare per i tumori maligni, non avviene invece nei benigni. 

emorragie: possibili nei benigni, regolari nei maligni. Il sangue occulto nelle feci è diventato un 

test classico. 

endocrinopatie: molti tumori rilasciano sostanze simil ormonali o ormonali vere e proprie, sia 

che siano maligni che benigni. 

trombosi: è una caratteristica dei maligni, che danno regolarmente trombosi profonde. 

Al contrario non è una caratteristica dei benigni. Diciamo che in fasi avanzate di 

tumori coinvolgenti il fegato sarà in ultima analisi il contrario, mancherà capacità 

coagulativa in virtù della cessata produzione proteica del fegato. 

metastatizzazione. ovviamente dei maligni; le sedi sono tipicamente (a memoria) (6): 

a. linfonodi locali (via linfatica) 

b. fegato 

c. polmoni 

d. ossa 

e. cervello 

f. surrene 

cachessia: indebolimento fisico (magrezza, atrofia..) tipico dei tumori maligni 

§ 

Classificazione 

Ce ne sono diverse: comportamentale, istogenetica, anatomo topografica (del cervello, del polmone..), 

clinica (grading, staging…)... 

Classificazione istologica 

cellula o tessuto di origine tumore benigno tumore maligno 

epiteli di rivestimento 

- stratificate squamose 

- cellule basali 

- mesoteli (sierose) 

- ep. di transizione 

- polipo, papilloma 

- cheratosi seborroica 

- mesotelioma fibroso 

- papilloma a cellule di transizione 

(può sanguinare) 

carcinoma… può essere 

- carcinoma squamo cellulare 18 

(delle cellule squamose) 

⇒ metastatizza, a meno che non sia 

cutaneo, dove non dà metastasi 

- carc. baso cellulare o baselioma 

(delle cellule basali) 

⇒ non metastatizza, ma recidiva 

- mesotelioma (dei mesoteli): 

terribilmente metastatizzante. 

- carcinoma a cellule di transizione 

18 può derivare da una metaplasia, un cambiamento fenotipico dell’epitelio bronchiale. Tipicamente nei fumatori, dove 

da cilindrico semplice ciliato diventa cubico pluristratificato piatto stratificato. Questa è una modalità di 

reazione dell’epitelio. Nel caso di trasformazione neoplastica ci sarà un carcinoma squamo cellulare del polmone, che 

ha la caratteristica di essere terribilmente metastatico. 


epitelio ghiandolare 

- fegato 

- tubuli seminiferi 

adenoma adenocarcinoma 

- epatoma 

- seminoma (più benigno) 

- carcinoma embrionale 

epitelio placentare mola idatidea mola vescicolare / corion carcinoma 

fibroblasti 

fibroma 

fibrosarcoma 

immaturi fetali 

mixoma 

mixosarcoma 

adipociti lipoma liposarcoma (p.es nel retro peritoneo, 

diagnosi difficile) 

condrociti condroma condro sarcoma 

osteociti osteoma: classico tumore benigno con 

una malignità clinica (livello craniale, 

articolare..) 

osteosarcoma 

meningi mengioma meningioma maligno 

epitelio ematico emangioma: spider, angiomi cutanei emangiosarcoma (molto maligno) 

endotelio linfatico linfangioma linfangiosarcoma 

tessuto emopoietico 

- eritroblasti 

- mieloblasti 

- monoblasti 

- linfociti 

- plasmacellule 

tessuto muscolare 

- striato 

- liscio 

tessuto nervoso 

- astrociti 

- oligodendrociti 

- cell di Schwan 

- neuroblasti 

- melanociti 

- tessuto 

enterocromaffine 

misti (2+ tessuti < unico 

foglietto embrionale) 

non sono conosciute forme benigne 

- rabdomioma (raro) 

- leiomioma (frequenti) 

- astrocitoma 

- oligodendroglioma 

- schwannoma 

- glioneuroma (deriva dalla 

differenziazione della forma maligna 

che diventa beigna: strano) 

- nevo 

- feocromocitoma 

- eritro leucemia 19 

- leucemia mieloide 

- leucemia monoblastica 

- linfomi (circoscritti, solidi) 

leucemia linfoide (diffusa, ematica) 

- mieloma multiplo o plasmocitoma 

- rabdomiosarcoma 

- leiomiosarcoma 

- glioma o glioblastoma: terribile. 

dà recidive metastatiche 

diffusamente nel SNC 

- oligodendroglioma maligno 

- Schwannoma maligno 

- neuroblastoma 

- melanoma 

- carcinoide: produce serotonina, è 

maligno, ma dà subito segno di se: dà 

vampate di calore, ipertensione.. 

inoltre sono dosabili cataboliti della 

serotonina nelle urine. Si può trovare 

tipicamente nel polmone, dell’ileo e 

nell’appendice. frequente, ben 

conosciuto. 

- gh. salivari 

- adenoma pleiomorfo (parotide 20 ) - tumore misto delle ghh.salivari 

embrionali (cell. totipotenti) teratoma maturo, cisti dermoide teratocarcinoma 

19 “leucemia” = leucociti in circolo: ci possono essere forme “aleucemiche”, se non ci sono elementi in circolo, ma la 

situazione è ancora circoscritta al midollo. Mettiamo 

20 il rischio, nell’escissione, è la resezione del nervo faciale, che crea notevolissime deformità. 


Grading 

Misura il grado in cui il tumore è anaplastico, la sua malignità. In genere si fa riferimento ad: 

atipie cellulari 

atipie nucleari (nuclei sovra numerati p.es) 

rapporto nucleo/citoplasma. 

I tumori maligni crescono appunto per infiltrazione dei tessuti circostanti, con un meccanismo che sfrutta il 

VEGF, che determina neoangiogenesi in corrispondenza del tumore, garantendogli una forma di irrorazione. 

 

Giustificazione della Metastasi 

La metastatizzazione dipende dai meccanismi di crescita, che permettono alle cellule di migrare e spostarsi 

facilmente. E’ un evento che può essere altamente precoce (come nei melanomi, dove a volte metastatizza 

ancora prima che ci si renda conto della malignità della lesione). 

Meccanismi 

Migrazione 

• perdita di ancoraggio al tessuto di origine. Si estrinseca nella scomparsa delle proteine 

di adesione. Quindi ci saranno diverse vie di diffusione 

(cfr. più avanti). 

• adesione alla matrice (crowling) 

• degradazione della matrice (collagenasi, Matrix MetalloProteinases collagene IV) 

chemochine: le cellule neoplastiche presentano recettori per le chemochine, in modo che 

queste siano in grado di dirigere la migrazione delle cellule. In particolare le 

cellule dei vasi linfatici producono chemochine, che spiegano il trofismo 

verso queste strutture e l’iniziale approdo a livello linfonodale 

organi filtro: polmoni, fegato, ossa, cervello, surrenali… al di là dell’irrorazione diciamo 

che si tratta di stasi che possa facilitare l’approdo di cellule metastatiche. La 

stasi è favorita nelle ossa a livello delle lacune, nel cervello nelle lacune 

meningee, etc.. A livello osseo le metastasi possono frequentemente 

provocare compressione delle radici nervose. 

recettori endoteliali: le cellule endoteliali hanno recettori per i leucociti, che possono essere 

sfruttati. Nel surrene in particolare questo meccanismo sembra importante. 

seed & soil (seme & suolo): dev’esserci una sintonia tra cellula cancerosa e tessuto 

“candidato” alla metastasi. I fibroblasti tumore associati sono gli elementi che 

circondano il tumore proliferante. L’evoluzione del tumore dipenderà in parte dalla 

produzione da parte di questo tessuto di ormoni e fattori di crescita. Questo 

travalica la definizione di “proliferazione autonoma”, ma è una forma vecchia di 

definizione, limitante. Attualmente sono stati visti questi aspetti ambientali. 

Vie di metastatizzazione 

Solo una misera % delle cellule che si distaccano sono in grado poi di dare effettivamente metastasi 

• linfatica: arriverà ai linfonodi. Particolarmente vero per i carcinomi. Inizialmente 

saranno i linfonodi satelliti, cioè quelli di riferimento per la zona in cui nasce e 

comincia a diffondersi il tumore. Il linfatico efferente provocherà la diffusione a 

linfonodi collegati, ma anche saltando possibilmente delle stazioni: è 

possibile p.es in un carcinoma della mammella una linfoadenopatia 

sottoclaveare (Vichrow) che risparmia l’ascella. 

• via ematica: tendenzialmente dei sarcomi (connettivali). Diciamo che rappresenta la 

forma di diffusione successiva ai linfonodi ed al sistema linfatico. A questo 

livello la metastasi non è data dalla singola cellula, ma da un gruppo di 

cellule, che quando arrivano in una sede (polmone ad.es) andranno a porsi a 

livello terminale di un vaso, un po’ come un embolo. Sarà a livello del 

microvaso sanguigno che poi partirà l’invasione. Sono quindi forse in parte 

inutili gli studi sui recettori che dovrebbero mediare una diapedesi della 

cellula nel tessuto da infiltrare. 


• via trans celomatica: nelle sierose. Tipicamente il tumore di Kruckenberg, che dallo 

stomaco attraverso la cavità peritoneale si porta all’ovaio. Può 

trattarsi anche della pleura, e tramite questa la parete della cavità 

toracica. Avendo le pleure recettori dolorifici, il risultato di questo 

processo è un riscontro dolorifico. 

 

Neoangiogenesi 

(opzionale da sapere) 

L’Hypoxia Induced Factor (HIF) induce la neoangiogenesi, principalmente tramite il VEGF, ed è un elemento 

in grado di definire un tumore come più aggressivo. La p53 anche in questa sede avrebbe un ruolo nel 

controllo della neoangiogenesi (favorisce gli enzimi degradanti l’HIF, al contrario della pr39). 

La VHF, o sindrome di Von Hippel Lindau compare spesso in bambini, dove viene identificato grazie alla 

comparsa di angiomi cutanei, che possono corrispondere ad analoghe strutture cerebrali. Questi blastomi 

sarebbero indotti dal fattore HIF: il gene VHF produrrebbe infatti una proteina in grado di complessarsi con 

altre proteine a formare un complesso in grado di ubiquitinizzare l’HIF. 

Ci sono elementi in grado di ridurre normalmente l’attività angiogenetica: 

In terapia si possono usare anche 

• plasminogeno ⇒ ⊕ angiostatina 

• collagene ⇒ ⊕ endostatina tumstatina 

• talidomide (farmaco inizialmente antinausea, teratogeno proprio a cause delle sue 

proprietà anti angiogenetiche) 

• analoghi del VEGF o VEGF-R 

• MoAb (Mono clonal Ab) 

è una sindrome biologico clinica caratterizzata da (5): 

 

Cachessia 

- anemia 

- anoressia 

- astenia 

- dimagrimento 

- modificazione della composizione dei liquidi corporei 

Nb: la cachessia non è specifica della malattia tumorale. Si possono fare degli esempi 

• malattia neoplastica 

• suppurazioni croniche 

• ICC 

• nefrite cronica 

• denutrizione 

• malattie endocrine 

• senilità 

• AIDS 

• tubercolosi 

• lebbra 

• Crohn 

• BPCO 

• fibrosi cistica 

• ustioni estese 

• … 

I meccanismi sono diversi, ma non è dovuto al consumo energetico del tumore. 

1) TNF, IFNγ ⇒ sintesi miosina (i pazienti non hanno più grasso, ma anche la massa muscolare si 

ritrova drammaticamente ridotta) 

2) IL-6 ⇒ ⊕ ubiquitina ⇒ miosina ↓ 

3) PIF (Proteolysis Induced Facotor) 

4) TNF ⇒ leptina, insulina ⇒ CRH (neuropeptidi anoressigenici) ⇒ erc.melanocortina ⇒ NE, Dopa, 

5HT ⇒ anoressia, lipolisi. 


C.a nel 10% dei casi si accompagnano a tumori. 

1) produzione ormonale ectopica 

 

Sindromi para neoplastiche 

- sindrome di Cushing: da cancro a piccole cellule del polmone. Quindi si hanno i 

rilievi clinici di un cushing, dovuti ad un tumore 

- ipercalcemia (astenia): la prima cosa da pensare in un paziente debole è un 

tumore da qualche parte, ed equivale alla stanchezza in 

seguito a sforzi debolissimi, diverso dall’essere stanco a 

letto. L’astenia è collegata quindi anche a questo aspetto. 

Ci sono una serie di neoplasie in cui c’è infatti un’iper 

produzione di PTH e PTH related protein: 

• carcinoma della mammella 

• rene 

• ovaio 

• polmone 

2) neuriti, neuromialgie: possono anche essere sintomi lievi: iper, ipo-estesia, formicolii, o l’isioestesia 

(alterazioni della sensiibilità 

3) tromboflebiti vaganti: una flebite che da una gamba si estende all’altra, e vanno anche oltre 

4) acanthosis nigrans: compaiono delle marezzature nerastre con ipercheratosi… 

• polmoni 

• utero 

• stomaco 

5) osteoartropatia ipertrofica: si basa sulla neoproliferazione di tessuti a livello periferico, da cui anche 

l’ippocratismo digitale, soprattutto in pneumopatie ed in generale 

patologie da mancata perfusione tissutale. 

6) CID: ormai è tardi, ma in generale è dovuto a.. 

• cancro della prostata 

Ag oncofetali 

 

Markers Tumorali 

(cfr. anche il meeting “markers tumorali”, con la lezione del prof. G.Grassi) 

a. CEA (Carcino Embrionic Ag): lo si può trovare altissimo, ma può essere assolutamente nn 

informativo.. Non è specifico, ed aumenta in numerose forme di neoplasie anche. 

b. AFP (alfa-feto proteina): già àpiù specifico, per cancro del fegato e testicolo 

Ag tumori specifici 

a. PSA: per la prostata, che è un tumore molto e a s y se preso in tempo. 

b. calcitonina: nel cancro della tiroide (che viene anche ad essere una forma di EA, Amiloide 

Endocrina). 

c. serotonina (ac.vanilmandelico nelle urine): è da carcinoide, se viene individuato in tempo si 

può togliere senza problemi e può essere bronchiale, appendicolare, pancreatico, 

gastrico… è aumentata anche nel feocromocitorma (cancro della midollare del 

surrene, è la forma benigna) ⇒ NE↑ 

d. HCG (Human Chorionic Gonadotropin): cancro del testicolo 

mucine 

nuovi 

a. APC 

b. p53 


Ormai non si hanno più dubbi sul fatto che le cellule dei tumori maligni siano di derivazione midollare. 

E’ chiaro quindi che lo schema precedentemente visto salta completamente, perché una cellula staminale 

midollare ha già caratteristiche quali 

- fenotipo indifferenziato 

- mancanza di elementi di adesione 

- moltiplicazione illimitata 

- telomerasi ON 

Non ha cioè bisogno della progressione. Il tumore si può sviluppare a partire da una staminale che si trovi 

in diversi stadi: 

1) cellula totipotente ⇒ carcinomi embrionali: cattivissimi 

2) cellula parzialmente differenziata ⇒ cancro poco differenziato: comunque cattivo 

3) cellula che ha potuto differenziarsi ⇒ cancro ben differenziato: che assume le caratteristiche 

istologiche di quel tessuto 

4) cellula terminalmente differenziata ⇒ tumore benigno 

Le staminali sono a doppio taglio dunque: se da una parte i fatti infiammatori locali sono un richiamo per 

cellule totipotenti midollari con funzione riparatoria, dall’altra possono sviluppare un tumore, sia perché sono 

mutate già nel midollo, sia perché subiscono mutazioni in fasi successive, come visto sopra. 

Quella che alla fin fine farà la maggior parte della trasformazione sarà comunque l’instabilità genomica, che 

farà sì che la cellula non si ripari ma diventi maligna, al di là delle mutazioni spicciole, per cui uno stimolo 

(come p.es il danno da elicobacter pylori nello stomaco) che normalmente non dovrebbe essere scatenante, 

diventa il trigger per cui queste cellule predisposte perdono il controllo e danno un tumore. 

§ 

Ereditarietà & Neoplasie 

Si conoscono diverse sindromi ereditarie: quasi certezza della comparsa di neoplasia. Sono situazioni 

emblematiche, scontate quasi.. 

- APC (Adenomatous Polyposis Coli) ⇒ T.colon, intestino, endometrio 

- MEN-1/2 (Multiple Endocrine Neoplasia): dovuto all’oncogene RET, il paziente va incontro a diverse 

neoplasie a carico di ghiandole endocrine (tiroide, paratiroide, surrene, neurofibromatosi…) 

- Sindrome di Li Fraumeni: caratterizzata dalla perdita di un allele di p53. Autosomica dominante. 

- Retinoblastoma: spesso bilaterale, che si può sommare all’osteosarcoma. Questi due sono tra i 

peggiori cancri che ci siano. 

- Xeroderma Pigmentoso: è alterato un gene care taker, il Nucleotide Excision Repair (NER). Questi 

soggetti hanno tremende dermatiti in seguito ad esposizione agli UV (sole, 

neon…), che col tempo diventano tumori cutanei. Questi soggetti sono più 

esposti inoltre in linea generale allo sviluppo di altri tumori (instabilità 

genomica) 

- Atassia Teleangectasia: l’ATM è un sensore di danno. Quindi i soggetti hanno disturbi della motilità 

(mancanza di coordinazione) che si associa ad angiomi. Diciamo che l’ATM 

attiva la p53, quindi è lo stesso tipo di danno. 

- Anemia di Fanconi: si tratta di forme di anemizzazione dovute ad aplasie midollare e/o ipoplasia del 

tessuto che crea i leucociti. Predispone alla patologia tumorale, grazie a 

mutazioni a carico di elementi come il RAD-51, BRCA-1… 

- Tumori Familiari: patogenesi multifattoriale, con un rischio aumentato 2-3x. 

Si tratta p.es del cancro della mammella o del colon, ovaio, cervello, melanomi… 

non è tragicamente alta come probabilità quindi, ma c’è, ed è legato a deficienze del 

BRCA-1/2. 


Retinoblastoma 

In questo caso è fondamentale il gene “RB”, che controlla il passaggio da G1 a S: normalmente il fattore RB 

inibisce infatti il fattore E2F, quindi le cicline fosforilano l’RB che perde l’affinità e l’E2F è libero di 

stimolare la moltiplicazione 

Esistono sia casi ereditari che sporadici. Si pensa che nei casi di ereditarietà ci sia già un allele mutato; una 

seconda mutazione determinerà lo sviluppo del cancro. Al contrario i casi sporadici hanno bisogno di due 

mutazioni, per cui l’età di insorgenza sarà in genere più tardiva. 

E’ un classico caso di loss of eterozigosity, perdita di eterozigosità. 

Alterazioni Epigenetiche (acquisite) associate alla progressione Tumorale 

1) PAX 1-9: Sono stati individuati dei geni detti PAX, che sono embrionali e codificano per fattori di 

trascrizione per la regolazione di accrescimento, sopravvivenza, differenziazione di 

tessuti embrionali, ma che possono riattivarsi nell’adulto con funzioni riparative; alcuni 

risultano addirittura oncosoppressori, ma molti sono oncogeni. 

2) oncomirs (miroRNAs): sono piccoli spezzoni che vanno a interferire con la trascrizione dell’RNA. 

Essendo brevi sono poco specifici, possono cioè interagire con una moltitudine 

di geni che abbiano un segmento in comune. E’ un sistema di controllo innato 

della cellula, che va a controllare gruppi di geni, e che possono avere una 

valenza terapeutica (terapia genica: p.es ce ne sono in grado di inibire il 

Bcl-2). Si tratta più tipicamente di regioni fragili correlate all’instabilità 

genomica. 

3) DNA methylation Pattern: si sa che la metilazione del DNA avviene a livello delle “CPG islands” 

sparse nel genoma, ed equivale ad una inattivazione di quei tratti. Durante 

la fecondazione 22 si ha un fatto epigenetico, un evento nuovo, che vede 

metilazioni e de metilazioni, per cui certi geni possono risultare attivi, 

anche in modo dannoso, procurando una maggiore propensione alla 

moltiplicazione cellulare. 

 

Predisposizione Non Ereditaria alle Neoplasie 

1) iperplasia, quella endometriale p.es può dare origine a displasia della cervice, oppure quella da 

cheratosi solare 

2) metaplasia: cambiamento del fenotipo. Pur mantenendosi nell’ambito di quello stesso tessuto di 

derivazione embrionale (l’epitelio resta epitelio, come dire..). Nei fumatori p.es si ha la 

metaplasia bronchiale, che diventa dopo una serie di mutazioni pavimentoso, e che può 

portare ad un carcinoma squamocellulare del polmone… 

⇒ leucoplachie: tipicamente per la presenza di protesi, si assume a meta e iper - plasia.. si vede 

come la formazione di un placca bianca protettiva p.es in casi di protesi dentarie, come 

risposta allo sfregamento.. 

3) cirrosi: questa, di per se, nell’ambito rigenerativo, qualche cellula può risultare mutata… 

4) infiammazione: si tratta dei ROI (Reactive Oxygen Intermediates), che possono portare ad 

instabilità genomica (COX2): colite ulcerosa, m. di Crohn, gastrite, epatiti, 

pancreatite cronica… si notano effetti benefici dell’aspirina. Sostanzialmente quindi 

là dove c’è una infiammazione è più facile che ci sia reclutamento di staminali 

midollari, che possono quindi sviluppare il tumore. 

22 La fecondazione in vitro si associa spesso a malattie da alterato “imprinting”, cioè con alterazioni di questo tipo di 

meccanismi di metilazione. 


Pron. “fogelstain”. 

 

Cancerogenesi 

(modello di Volgestein) 

E’ il modello prima dell’ipotesi midollare, che può ancora essere considerato valido, sempre che venga riferito 

alla cellula staminale di per sé. 

1) iniziazione: p.es una irritazione = I mutazione (congenita - acquisita) 

2) promozione = moltiplicazione cellulare 

a. alcool / fumo 

b. grassi alimentari (incidenza di tumore al colon dei giapponesi) 

c. estrogeni 

3) progressione = accumulo di mutazioni 

es: distruzione APC ⊕ COX (aspirina) RAS p53↓ TGFβ cancro del colon 

Quello che è importante che rimanga è il concetto di gerarchia delle alterazioni: cioè, queste mutazioni non 

hanno tutte le stesso peso! questo è importante per applicare terapie geniche mirate. 

Cancerogenesi Chimica 

Parlando di sostanze chimiche, la caratteristica principe è la capacità di indurre una : 

1) essere elettrofile, in modo di legare direttamente il DNA 

2) formare addotti, cioè complessi covalenti col DNA 

3) replicazione: la cellula deve essere poi una cellula che si replichi. Questa “aggiunta”, l’addotto, genererà 

un errore di lettura, che nel contesto della replicazione genererà una mutazione nella 

cellula figlia. 

Questo modello della cancerogenesi chimica è stato studiato con un esperimento: 

Si pennella la cute di un topo col catrame per indurre un tumore cutaneo. Servono più pennellate per indurre il tumore. 

Pennellando solo una volta non si induce il tumore, a meno di non applicare poi olio di croton, che applicato da solo non 

induce nessun tumore. Questo ha definito la differenza tra iniziatore (prima pennellata di catrame) e promozione (altro 

catrame o olio di croton). 

In molti cancri si nota la presenza di un’impronta digitale: sono specifici per alcune sequenze di basi: p.es 

- aflatossina ⇒ p53 

- cancerogeni chimici in generale ⇒ p21 

1) cancerogeni diretti 

Così come sono risultano cancerogeni (sono elettrofili, formano addotti). Questa categoria 

fortunatamente è minimale, rispetto alla gran maggioranza. 

Sono tipicamente utilizzati come antiblastici: ciclofosfamide - endoxan, clorambucil, melata, 

nitrosourea. 

2) cancerogeni indiretti: tipicamente richiedono un’attivazione. da sapere 

a. idrocarburi aromatici policiclici: p.es da parte del P450 (citocromo), come per il fumo di 

sigaretta, alimenti bruciati, derivati del benzolo… 

» benzo-pirene 

» benzo-antracene 

b. amine aromatiche 

» β naftil amina: è un colorante. Quello che succede è che l’anilina viene trasformata 

in β naftil amina, glucuronata a livello epatico viene filtrata ed accumulata nella 

vescica con l’urina, dove una glucuronidasi urinaria provocava il cancro della 

vescica. 


c. nitrosamine: i nitrati vengono usati come fertilizzanti. Esistono però dei batteri nitrificanti, 

che li trasformano in nitriti, che sono senz’altro alla base di alcune forme di 

cancro dello stomaco. Il problema non si pone per la verdura fresca, ma per 

quella conservata (scatolame…) 

d. coloranti azoici 

» A127: un tempo era utilizzato nella fanta 

e. cancerogeni “naturali” 

» aflatossina-B1: è la contaminazione da parte dell’Aspergillus flavus del granoturco 

che determina la formazione della tossina, la quale in soggetti con HBV può 

provocare il cancro del fegato 

» griseofulvina 

f. altri 

» Asbesto (amianto): si associa con 

mesotelioma pleurico 

cancro del polmone 

» cromo, nikel 

cancro del polmone 

» arsenico 

carcinoma cutaneo 

» diossina ⇒ sregolazione geni PAX 

 

Alterazioni citogenetiche & Neoplasie 

(ereditarie / acquisite) 

a. alterazioni cromosomiche (traslocazioni, inversioni) 

b. amplificazioni 

- linfoma di Burkitt: si ha la translocazione 8 -14 del gene myc, che si inserisce 

al posto del gene delle Ig, che sono un gene estremamente up regolato (devono 

essere continuamente prodotte). Ovviamente stiamo parlando di linfociti B 

- Chr Filadelfia: CML (Chronic Myelogenous Leukemia): si trovano giustapposti 

per una translocazione 9-22 i geni.. 

• abl (oncogeno) 

• Bcr 

⇒ produzione di una TK molto attiva, che induce la proliferazione. 

L’imatinib è un farmaco creato apposta per combattere questo meccanismo, ed è 

molto efficace, tanto da aver trasformato queste leucemie mieloidi da acute a 

croniche. Non si ha guarigione, solo cronicizzazione, anche se attualmente si 

stanno facendo tentativi con la contemporanea somministrazione di antiblastici 

classici. 

- HSR (Homogeneously Staining Region): p.es del gene N-myc, che viene 

amplificato enormemente, e al posto della classica colorazione a bande del 

cromosoma si nota una colorazione omogenea. 

c. double minutes: frammenti di cromosoma 


Cancerogenesi Virale 

esistono come noto virus dotati di materiale genetico a RNA e DNA, di fatto le possibilità sono diverse 

Virus a RNA 

Si tratta di virus generalmente dotati di trascrittasi inversa, sicuramente: 

Virus a DNA 

HCV: chiaramente e predispone al carcinoma epatico, anche se non è chiara la patogenesi. 

Potrebbero esserci collegamenti tra cirrosi e moltiplicazione cellulare. 

HTLV-1 (Human Tcell Leukemia Virus -1): colpisce invece i linfociti di tipo CD4 + 

- latenza estremamente lunga 

- endemico in Giappone e presente ai caraibi 

di fatto inibisce elementi quali: ATM (sensore di danno), e p16 (proteina di controllo 

delle cicline). Inoltre ha la capacità di stimolare fattori di moltiplicazione come la IL-2. 

Hepadna Virus: tra cui sicuramente ricordiamo L'HBV: si associa al carcinoma del fegato; 

endemico in Africa ed in estremo oriente 

Una proteina sintetizzata dal virus ha la capacità di legare la p53… 

⇒ flogosi, aflatossina, che può partecipare alla genesi di carcinomi epatici 

(che si sviluppa dopo anni di cirrosi). 

EBV (γ herpes virus): si lega alle cellule B, nello specifico ai recettori CD21. Il virus ha la 

capacità di produrre EBNA-2 che di fatto interferisce con l’attività di 

a. cicline 

b. LMP-1 (Latent Membrane Protein-1) 

possiamo dire che le conseguenze possono essere: 

- mononucleosi: faringo tonsillite, febbre, astenia, linfoadenopatia e fugace epatite associata a 

splenomegalia. 

- linfoma di Burkitt che però si verifica solo nelle regioni dove è presente la malaria, che 

sembrerebbe stimolare la translocazione 8-14 del myc, appunto. 

- linfoma a cellule B: negli immunodepressi, pazienti affetti da AIDS o sotto trattamento 

- carcinoma nasofaringeo; si verifica unicamente in Cina meridionale, non è dato sapere 

perché. Si tratta di un tumore solido del faringe. 

- linfoma di Hodgkin: si tratta di un linfoma che esiste anche da noi. Ricordiamo che è un 

tumore solido. Il marker caratteristico sono le cellule di Sternberg: 

sono linfociti B molto grandi, si pensa che la loro presenza determini: 

a) sintesi di fattori di crescita 

b) proliferazione delle cellule B e T. 

l’effetto definitivo è legato alla presenza di fattori di stimolazione e costimolazione… 

• associazione al CD21 & infezione della cellula 

• mononucleosi infettiva: proteine virali ⇒ ⊕proliferazione cellulare 

• esposizione di mAg virali 

CTL: morte cellulare 

mutazione delle cellule: translocazione 8-14 ⇒ ⊕c-myc ⇒ linfoma 

Nb: altre mutazioni possono poi contribuire al processo tumorale. 

HPV (Human Papilloma Virus), esistono diverse sottofamiglie di papilloma virus: 

- 1, 2, 4, 6, 7, 11 ⇒ benigni: verruche e papillomi… 

- 16, 18, 31 ⇒ maligni: carcinoma della cervice uterina 

tutte queste forme virali producono proteine quali… 

- E6 ⇒ p53 

- E7 ⇒ p53 

⇒ p21 

⇒ RB /e2F 

agiscono cioè sulla capacità della cellule di andare in fase di blocco della crescita e di apoptosi. 


La benignità o malignità dell’infezione sembra sia dovuta a.. 

a) diversa forza di legame proteina / substrato 

b) polimorfismi della p53: le forme polimorfiche sono funzionanti in modo 

fondamentalmente uguale potremmo ipotizzate, ma presentano 

una affinità differente per E6 ed E7. Ci saranno quindi delle 

persone più o meno predisposte alla evoluzione in carcinoma. 

c) risk factors: il genoma integrandosi tende perde parte dei meccanismi di autocontrollo 

alla produzione dei fattori, inoltre possono considerando 

» fumo 

» estrogeni 

si giustifica in modo ancor più significativo la trasformazione neoplastica. 

Da una lesione in itinere e in fase di avanzamento, si precisano le tappe dal 

punto di vista istologico essenziale per il PAP test, si hanno in ordine: 

1) metaplasia cioè cambiamenti fenotipici della struttura cellulare. 

2) displasia: dove non è riconoscibile un tessuto epiteliale normale. 

3) carcinoma in situ: la cellula è chiaramente e francamente neoplastica, in 

corrispondenza di un tessuto epiteliale, ma che non ha ancora 

attraversato la membrana basale. 

4) carcinoma. 

l'evoluzione poi è legata prevalentemente alla presenza di fattori di crescita e mutageni. In ogni 

caso la metaplasia permane presente, non torna indietro. 

SKV (Sarcoma Kaposi Virus): sappiamo che blocca la proteina p53 ed è spesso una conseguenza 

dell'AIDS. Questi virus a DNA tendono a 

integrarsi nel genoma: abbastanza di frequente.. una volta integrati, non si 

replicano in quanto vengono persi i meccanismi di 

amplificazione. 

formare episomi: si tratta di frammenti di DNA posti al di fuori dei cromosomi 

sintetizzare proteine, che rendono le cellule antigenicamente riconoscibili 

 

Immunologia dei Tumori 

Esistono degli Ag tumorali ben conosciuti, purtroppo spesso le cellule tumorali però subiscono dei 

cambiamenti che risultano protettivi: 

1) assenza di Ag (improbabile) 

2) sotto espressione dell’MHC-I ⇒ soppressione della risposta specifica (T citotossica), che è 

MHC ristretta. Si sono fatti studi su tentativi di restaurare 

questo tipo di risposta, ma non hanno portato a nulla 

3) produzione di citochine soppressorie: TGFβ in primis. 

4) proprietà coagulanti: in questo modo quando la cellula entra in circolo viene ricoperta da 

piastrine, in modo da non venir riconosciuta e sfuggire al SI. 


Patologia Genetica 

Mutazioni puntiformi 

1) di sequenze codificanti 

- sense: un AA al posto di un altro 

• benigna 

• non conservativa (es. β-globina in an. falciforme) 

- non sense: se p.es diventa una tripletta di stop (es. β-globina in β 0 talassamia) 

2) di sequenze non codificanti 

- seq. promoter, enhancer (talassemie α, β) 

Mutazioni di sequenze 

Si parla di pozioni codificanti (delezioni, inserzioni) 

a. frame shift mutation 

• perdita di una base per gluc. Transfer. gr. sanguigno 0 

• inserzione di quadripletta in Tay Sachs 

b. non frame shift (multipli di 3) 

• delezione di fenil alanina in fibrosi cistica 

c. da amplificazione di triplette (contenenti G,C) 

• malattie da triplette 

» sindrome dell’X fragile 

» Familiar Mental Retardation (FMR): si ha comunque ritardo 

mentale, e riguarda i maschi 

(fenomeno dell’anticipazione 23 ). 

Mutazioni con alterazioni Cromosomiche 

1) di struttura 

2) di numero 

- delezioni 

- trans locazioni 

- inversioni 

- formazione di isocromosomi (perdita di un braccio) 

- formazione di cromosomi ad anello 

- trisomia 21 o Sindrome di Down. 

E’ quella maggiormente compatibile con la vita. Contiene geni per le cellule 

nervose, per il metabolismo del folato, e per altri meccanismi ancora. Può essere 

dovuto ad una disfunzione meiotica dell’ovulo materno, oppure per translocazione 

Robertsoniana, mosaicismo… 

• facies, ritardo mentale 

• cardiopatie congenite 

• malattia di Alzheimer 

• disturbi immunitari 

- non compatibili con la vita: 8,9,13,18,22… morte entro 1 anno 

- sessuali 

• Turner: 45, X0 (invero mosaici, o solo delezioni): permette la vita, ma con 

numerose alterazioni. Tipico è l’igroma del collo, una plica 

cutanea a livello della nuca. Solo femmine, sterili. 

• S. di Klinefelter: 47, XXY, fino a 49,XXXXXY. Ci possono essere anche 

qui dei mosaici (46, XY), ci sarà ipogonadismo e lupus. 

Solo maschi. 

23 

la spiegazione risiede nel fatto che l’espansione delle triplette avviene solo a livello di gametogenesi, ragion per cui i 

figli di un individuo che ha già questa patologia. 


Bisogna considerare alcuni punti (7) : 

 

Malattie ereditarie 

pleiotropismo: molti effetti clinici derivanti da un’unica mutazione 

eterogeneità genetica: tante possibile mutazioni per avere lo stesso segno clinico 

mutazioni protettive: come la talassemia per la malaria 

geni ad ampio effetto: sono le malattie a trasmissione mendeliana 

alterazioni dei cromosomi: danno le malattie cromosomiche o genomiche (come app. visto) 

malattie ad eredità poligenica: le più complesse, sono le multifattoriali. Predisposizione + trigger 

alterazioni epigenetiche: anche dopo la fecondazione ci possono essere mutazioni. E’ ovviamente 

fuori da ogni prevedibilità di tipo mendeliano 

Malattie mendeliane 

Spesso si ha espressione parziale nell’eterozigote, mentre completa nell’omozigote, oppure una 

codominanza, dove tutti gli alleli sono espressi (come p.es i gruppi sanguigni AB) 

1) penetranza: anche quando si ha una mutazione, bisogna vedere come questa mutazione venga 

riequilibrata da altri geni, che suppliscono o contrastano quella determinata 

alterazione, così come anche l’ambiente potrà influire pro o contro. 

2) espressività: una volta appurato che c’è la malattia, ne stabilisce la gravità. 

3) gain of function: p.es l’espansione delle triplette CAG 24 avviene tipicamente nella 

gametogenesi, ovviamente se da un punto di vista ereditario si avrà una 

amplificazione del numero di triplette man mano, e questo darà luogo al 

fenomeno dell’anticipazione. 

4) loss of function: p.es nella dominanza negativa, che abbiamo visto per la p53: basta che una 

delle 4 subunità sia alterata e non funziona tutta la proteina, o come nella 

sindrome di Marphan, dove solo una subunità collagenica mutata porta alla 

compromissione di tutta la struttura. 

5) evasione da regolazione a feedback complessa: p.es nell’ipercolesterolemia la riduzione del 

50% del recettore LDL. 

6) malattie recessive: sono abbastanza uniformi, tipicamente si tratta di tutte quelle 

metaboliche. Anche se metà enzima funziona, funziona. Quando 

capitano in omozigosi o sono incompatibili con la vita o si manifestano 

con grande precocità (pediatriche). 

7) malattie collegate ai Chr sessuali: ci sono diverse possibilità 

- Chr Y: mutazione nella spermatogenesi sterilità 

- Chr X: se un solo X sarà patologico avrà nella donna carattere recessivo. Ci può 

essere in questo caso un 50% di espressione (nella specializzazione uno dei due X 

viene silenziato a caso). Nella G6PDH deficienza (favismo), pur essendo la 

patologia recessiva, si nota un lieve grado di emolisi. 

- nel maschio: XY è sicuro espresso (emofilie, Chronic Granulomatouse Disease…) 

24 nell’Huntigton questo porta alla formazione di una proteina nota come Huntingtina. 


Glucocorticoide endogeno ⇒ cortisolo 

Glucocorticoidi 

Sappiamo bene quali siano i caratteri dell’infiammazione. Come ben si sa l’infiammazione è alla base sia di 

meccanismi positivi, in risposta ad insulti di microrganismi esterni, ma d’altra parte moltissime patologie 

derivano da un suo eccesso. 

La zona fascicolata è alla base della produzione del cortisolo a partire dal colesterolo, così come aldosterone 

e testosterone. 

1) nell’ipotalamo si ha rilascio di CRH in seguito alle citochine immesse in circolo dal SI 

2) le afferenze dolorose convergono altrettanto a stimolare il rilascio di CRH 

3) nell’ipofisi anteriore si produce sotto stimolo del CRH l’ACTH 

4) il cortisolo come gran parte degli ormoni ha azione di feedback negativo 

5) altri effetti, evidenti soprattutto in terapie con cortisone di tipo cronico si ripercuotono su 

a. fegato (iperglicemizzante: ⊕gluconeogenesi) 

b. muscoli (atrofia dovuta ad insulino resistenza) 

c. tessuto adiposo (consunzione delle scorte) 

Il cortisolo ha un recettore citoplasmatico α, che è ubiquitario (in tutte le cellule), ma iper espresso nelle 

cellule dell’infiammazione. Il recettore è legato all’HSP90, utile a mantenerlo in una conformazione adeguata 

per favorire il legame col cortisolo. Il recettore β non porta a nulla ed è regolatorio. 

Dall’unione con l’ormone si forma un etero dimero, che ha una azione a livello nucleare, di regolazione 

genica. 

prod. metalloproteasi, firbine, citochine 

Tra le proteine indotte si ha la annessina I che va ad inibire la produzione dell’acido arachidonico legandosi 

alla PLA-2. Ricordiamo in questo contesto l’importanza dell’NF-κB, un fattore che viene appunto inibito dal 

cortisolo. 

Riassumendo gli effetti del cortisolo 

⊕ produzione di enzimi ⇒ coinvolti nel metabolismo del glucosio (iperglicemizzanti) 

⊕ prod. annessina-1 

COX-2, IFNγ, TNFα, IL-2,6,8 collagenasi, E-selectina. Ricordiamo che l’IL-2 è il nodo fondamentale per 

la moltiplicazione linfocitaria. Questo si aggiunge all’effetto apoptotico sui linfociti, determinando 

l’immunosoppressione. 

In definitiva l’azione cardine nell’impedire l’infiammazione, a più breve termine, è la diminuzione del flusso 

del microcircolo, che impedisce l’arrivo dei vari fattori infiammatori, l’effetto mediato dagli effetti sulla 

trascrizione è più tardivo. 

Effetti collaterali 

ipertensione endocranica: dovuto all’aumento della responsività alle catecolammine 

effetti centrali: attraversa la BBB, e si possono avere sintomi psicotici depressivi 

gobba di bufalo: dovuta alla redistribuzione del tessuto adiposo, che oltrettutto tende ad accumularsi 

in addome. Questo forse perché questi adipociti rispondono all’insulina ma non ai 

glucocorticoidi (quindi non subisocno l’effetto lipolitico) 

VCE↑: agendo sui recettori dell’aldosterone tende ad aumentare la volemia 

assottigliamento della pelle: agisce sulle fibre elastiche della cute 

ecchimosi facili: sempre dovuto al catabolismo delle fibre elastiche 

osteoporosi: scaturisce dall’induzione degli osteoclasti, che avviene tramite la sintesi di una specifica 

proteina con quest’effetto. 

tendenza all’iperglicemia: porta a slatentizzazione del diabete 

immunodepressione 

atrofia muscolare 

Diciamo che gli effetti collaterali derivano dalla proprietà del cortisolo di indurre la produzione di proteine. 

L’effetto anti infiammatorio deriva invece dalla sua proprietà di bloccare la sintesi di citochine e la PLA-2. 


Nota 

Questa è una raccolta di appunti, sintesi di materiale preso da diversissime fonti e rielaborato; come tale non 

è impassibile di errori, ANZI. Quindi inviterei a : 

1. non prendere tutto quello che c’è scritto per oro colato 

2. contattarmi se c’è qualcosa di sbagliato all’indirizzo 

theshire88@gmail.com 

Grazie a tutti e buono studio !!

patologia generale II.pdf - AppuntiMed

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