APPUNTI DI PATOLOGIA GENERALE - Camice d'Oro

APPUNTI 

DI 

PATOLOGIA GENERALE 

Appunti di Patologia Generale – Pag, 1

DEFINIZIONE E OGGETTO DELLA PATOLOGIA GENERALE 

Patologia: letteralmente studio (in greco: logos) della sofferenza (in greco : pathos) 

La patologia è quindi lo studio delle “sofferenze” delle cellule e dei tessuti indotte da stimoli lesivi, cioè delle malattie 

• … delle cellule? 

◦ La cellula non è un’isola ma parte di un insieme. La cellula è l’unità morfologica e funzionale 

dell’organismo 

◦ Il patologo guarda alla cellula come ad un “paziente elementare” 

• … malattia? 

◦ La malattia è una condizione del corpo o della mente che diminuisca le probabilità di sopravvivenza 

dell’individuo o della specie. E' vero? Molte le critiche possibili: 

▪ sono da escludere condizioni estrinseche 

▪ si deve ammettere che alcune malattie possano talora favorire la probabilità di sopravvivenza (es. 

anemia falciforme e talassemie) 

▪ non sempre individuo e specie sono svantaggiati contemporaneamente 

▪ non si può ignorare come i diversi contesti sociali e culturali possano influenzare la definizione di 

malattia 

• Definizione di salute dell'OMS: Salute è una condizione di completo benessere fisico, mentale e sociale 

◦ la malattia sarebbe quindi una limitazione in questo 

Il numero delle possibili malattie è enorme! 

Oltre 8000 malattie comprese nell’elenco della Classificazione Internazionale delle Malattie (1980): 

Sangue 71 

Cute 143 

Condizioni perinatali 162 

Respiratorie 174 

Varie 195 

Endocrine, nutrizionali, metaboliche, immunitarie 228 

Mentali 293 

Circolatorie 300 

Genitourinarie 311 

Digestive 332 

Congenite 357 

Neoplasie 579 

Infettive e parassitarie 691 

Muscolo, scheletro, tessuto connettivo 858 

Gravidanza, parto, puerpuerio 917 

Sistema nervoso 1167 

Traumi e avvelenamenti 1516 

TOTALE 8294 

Il termine “PATOLOGIA” significa letteralmente studio (in greco: logos) della sofferenza (in greco: pathos). La 

patologia è quindi lo studio delle sofferenze cellulari indotte da stimoli lesivi, cioè delle malattie. Il numero delle 

possibili malattie è enorme! La PATOLOGIA GENERALE studia i fenomeni reattivi “generali” delle cellule sottoposte 

a stimoli lesivi, cioè quei fenomeni che sono alla base di tutte le malattie. 

Alcune definizioni 

• ETIOLOGIA di una malattia significa causa 

• PATOGENESI è l’insieme dei meccanismi attraverso i quali l’agente etiologico conduce alla malattia 

• DECORSO 

◦ acuto = se inizia e poi termina con la guarigione o con la morte dell'individuo 

◦ cronico = se si instaura una sorta di equilibrio tra l'agente patogeno e l'organismo (per malattie infettive, 

es. tubercolosi), oppure non è risolvibile (es. per endocrinopatie come il diabete) 


◦ sub-acuto 

◦ sub-cronico 

• TOPOGRAFIA: localizzazione di una malattia 

◦ focale = se limitata ad una zona precisa di 

un organo (es. tonsillite, apice dentario) 

◦ diffusa = se colpisce un distretto (es. 

polmonite) 

◦ disseminata = es. malattia esantematica 

infantile (morbillo, varicella, rosolia) 

◦ sistemica = se occupa un intero sistema 

(sistema emopoietico, app. 

◦ 

gastrointestinale, SNC) 

generalizzata = se si distribuisce a diversi organi, apparati, sistemi 

• DIAGNOSI DIFFERENZIALE 

◦ alcuni segni e sintomi sono comuni a più malattie, si tratta di conoscere e identificare quelli che le 

differenziano 

Cause di danno cellulare 

• CHIMICHE (acidi, alcali, veleni, inquinanti ambientali, alcool etilico) 

• FISICHE (alte e basse temperature, radiazioni ionizzanti, shock elettrico) 

• IPOSSIA 

• INFEZIONI 

• AUTOIMMUNITA’ 

• ALTERAZIONI GENETICHE (esempio delle talassemie) 

• SQUILIBRI NUTRIZIONALI (esempio dell’aterosclerosi) 

Possibili reazioni della cellula all’agente dannoso 

• ADATTAMENTI CELLULARI (esempi: ipertrofia, atrofia) 

• Se sono superati i limiti dell’adattamento cellulare si crea una sofferenza o danno cellulare: 

• SOFFERENZA O DANNO CELLULARE REVERSIBILE (corrisponde alla degenerazione della patologia 

classica) 

• SOFFERENZA O DANNO CELLULARE IRREVERSIBILE E MORTE CELLULARE 


ADATTAMENTO CELLULARE 

Risposta di un gruppo di cellule ad uno stimolo fisiologico o patologico che ne alteri l'equilibrio, lo stimolo è dannoso, 

ma non è tale da provocare un danno cellulare reversibile o irreversibile, ma altera solamente le caratteristiche 

funzionali e/o morfologiche della cellula, che la rende adatta alla nuova funzione richiesta. 

Cause di stimoli patologici 

• Genetici: difetti genetici, difetti cromosomici 

• Nutrizionale: deficienze o eccessi di sostanze nutritive, ad esempio ferro, vitamine 

• Immunologico: danni causati dal sistema immunitario, ad esempio autoimmunità 

• Endocrino: attività ormonale carente o eccessiva 

• Agenti fisici: traumi meccanici, danno termico, radiazioni 

• Agenti chimici: molti agenti chimici tossici, ad esempio metalli pesanti, solventi, farmaci 

• Agenti infettivi: infezioni da virus, batteri, parassiti, funghi e altri organismi 

• Anossia: di regola secondaria ad alterazioni della funzione respiratoria o della funzione circolatoria 

Le cellule sono unità capaci di adattamento: se le cellule costituissero un sistema statico e rigido ogni cambiamento 

ambientale provocherebbe uno sconvolgimento della funzione dei tessuti. 

Le cellule si adattano a cambiamenti di ambiente accettabili: per mantenere una funzione normale le cellule 

adottano modificazioni metaboliche fisiologiche. 

Esempi sono: la mobilizzazione del calcio dalla matrice ossea per effetto del paratormone nelle carenze; la 

metabolizzazione degli acidi grassi nel digiuno; enzimi lisosomiali epatici dopo somministrazione di rifampicina. 

Le cellule possono anche andare incontro a modificazioni strutturali: ciò accade anche in condizioni fisiologiche 

(adattamenti fisiologici strutturali): 

• Ipertrofia 

• Iperplasia 

• Atrofia 

• Metaplasia 

Modificazioni severe dell’ambiente di vita delle cellule costituiscono stimoli patologici. 

Non sempre i confini fra fisiologico e patologico sono rigidi e possono essere schematizzati a priori: molte le variabili. 

Meccanismi come ipertrofia e iperplasia possono verificarsi contemporaneamente in seguito alla risposta di organi e 

tessuti a un aumentato stress e alla perdita cellulare. 

Iperplasia = aumento del numero di cellule => aumento del volume dell'organo. E' possibile negli organi le cui cellule 

possono dividersi (es. fegato). 

− Fisiologica 

− da stimoli ormonali (es. utero in gravidanza, mammella in lattazione) 

− compensatoria = es. in seguito a epatectomia parziale => promossa da fattori di crescita a effetto promitogeno 

e da ormoni come GH => in seguito, quando la massa epatica si è ripristinata, il fegato stesso 

produce fattori inibitori per la proliferazione 

− Patologica 

− in genere da iperstimolazione ormonale o per effetto dei fattori di crescita 

− es. iperplasia adenomatosa dell'endometrio (aumenta il numero di elementi ghiandolari) => dovuta a 

squilibrio tra estrogeni (che sono troppo elevati) e progestinici 

− es. iperplasia prostatica 

L'iperplasia regredisce al cessare dello stimolo ormonale, ma quella patologica è un terreno fertile sul quale può 

eventualmente instaurarsi una proliferazione neoplastica. 

L'iperplasia è una risposta importante del tessuto connettivale nella guarigione delle ferite. 

Ipertrofia = aumento di dimensioni delle cellule (e conseguentemente dell'organo), è sempre accompagnata da aumento 

di numero degli organelli intracellulari (mitocondri, fibrille, ecc.). In alcuni casi non può verificarsi insieme 

all'iperplasia (non c'è aumento di numero di cellule) perché le cellule dell'organo non possono dividersi (es. miocardio). 

− fisiologica o patologica 

− da stimolazione ormonale (estrogeni nell'utero gravidico) 

− da aumentata richiesta funzionale (muscolo scheletrico/cardiaco per aumentato carico di lavoro) 

− muscolare = in questo tessuto è sempre ipertrofia, per aumento del carico di lavoro (aumento del numero 

di miofibrille per cellula) 

− nel miocardio la ipertensione arteriosa sistemica comporta ipertrofia cardiaca per aumento di lavoro 

− aumentano le dimensioni cellulari, ma non il numero di capillari del microcircolo e quindi c'è tendenza 

all'ipossia 


− il rapporto tra volume cellulare e superficie non aumenta proporzionalmente 

Atrofia = sarebbe più corretto chiamarla ipotrofia, perché il tessuto non scompare! E' la riduzione delle dimensioni 

della cellula per perdita di elementi cellulari. Può culminare con la morte cellulare (per necrosi o apoptosi). 

− fisiologica o patologica 

− da disuso (es. arto ingessato) 

− atrofia del muscolo 

− osteoporosi da non uso 

− da denervazione (es. poliomielite) 

− da diminuito apporto sanguigno 

− da inadeguata nutrizione 

− da perdita di stimolazione endocrina 

− nell'invecchiamento (es. del cervello, forse per diminuito apporto sanguigno) 

− nell'atrofia timica il tessuto dell'organo è sostituito da quello adiposo 

− da compressione prolungata del tessuto 

L'atrofia si verifica attraverso la degradazione degli elementi cellulari, ad es. la degradazione proteica. Normalmente c'è 

un equilibrio tra produzione e degradazione delle proteine, che è regolata anche da ormoni: 

− Ormoni tiroidei e glucocorticoidi => stimolano la degradazione proteica 

− Insulina => stimola l'effetto opposto 

L’atrofia senile è associata con autofagia proteine strutturali ed organuli delle cellule sono distrutti =>Il materiale non 

digeribile forma i granuli (o pigmenti) di lipofuscina => restano questi addensamenti scuri visibili al microscopio. 

Quando c'è apoptosi non si vede mai un grande numero di cellule in questa fase, mentre ciò avviene quando c'è necrosi. 

Metaplasia = Si pensa che insorga per una riprogrammazione genetica di cellule staminali residenti in molti tipi di 

epitelio o di cellule mesenchimali indifferenziate presenti nel tessuto connettivale. Deriva dalla riprogrammazione degli 

elementi staminali del tessuto. 

• E’ la sostituzione di una cellula adulta epiteliale o connettivale con un’altra cellula adulta di diverso tipo, più 

adatta alle nuove condizioni ambientali 

• es. nelle vie aeree superiori = sostituzione dell'epitelio cilindrico ciliato con un epitelio pavimentoso 

pluristratificato (detta perciò metaplasia pavimentosa) che non può allontanare il pulviscolo, ne produrre 

muco. Ha però un maggior spessore dell'epitelio originale e dà maggior difesa da insulto chimico del fumo. 

Arma a doppio taglio: più adatto alla sopravvivenza ma meno protetto 

◦ provocata anche da carenza di vitamina A 

• es. metaplasia colonnare dell'esofago per reflusso gastrico 

• metaplasia connettivale = quando si forma cartilagine, osso, tessuto adiposo dove normalmente non sono 

presenti 

Fatti principali dell'adattamento cellulare: 

− le cellule possono adattarsi entro limiti fisiologici 

− producono proteine da stress (HSP) che proteggono dal danno e facilitano il recupero 

− quando lo stimolo è ripetuto 

− una richiesta funzionale aumentata è soddisfatta da ipertrofia e iperplasia 

− riduzione per disuso o per scarsa nutrizione è soddisfatta con atrofia e riduzione metabolica 

− riduzione del numero di cellule nei tessuti è soddisfatta da apoptosi => fagocitosi 

− i tessuti possono adattarsi alla funzione con un cambiamento di differenziamento (metaplasia) 


DANNO CELLULARE 

Danno = stimolo nocivo di varia natura subito dalla cellula 

− chimico = alcali, acidi, detergenti, inquinanti ambientali, alcol etilico 

− fisico = calore, raffreddamento, radiazioni ionizzanti, radiazioni eccitanti, shock elettrico 

− biologico = veleni: interferiscono con le principali funzioni energetiche/di sintesi della cellula 

− ipossia 

− infezioni 

− autoimmunità 

− alterazioni genetiche (es. talassemie) 

− squilibri nutrizionali (es. aterosclerosi) 

Entità del danno = dipende dall'intensità e dalla durata dell'insulto 

− lieve e breve => sofferenza cellulare => reversibilità => ritorno alla normalità 

− si parla di degenerazione = perché si è visto che prevale la alterazione morfologica 

− forte e prolungato => morte cellulare 

− programmata = apoptosi 

− non facente capo a meccanismi genetici predisposti = necrosi 

Possibili reazioni della cellula all'agente dannoso 

− adattamenti cellulari: es. ipertrofia, iperplasia, atrofia, metaplasia 

− produzione di proteine da stress 

− se sono superati i limiti dell'adattamento cellulare si crea una sofferenza o danno cellulare: 

− sofferenza o danno cellulare reversibile = corrisponde alla degenerazione della patologia classica 

− es. rigonfiamento torbido, degenerazione vacuolare, degenerazione idropica, steatosi 

− sofferenza o danno cellulare irreversibile e morte cellulare 

− la necrosi rappresenta sempre un processo patologico 

− l'apoptosi non è necessariamente associata al danno cellulare 

DEGENERAZIONI CELLULARI – DANNO CELLULARE REVERSIBILE 

Aspetti morfologici del danno cellulare ancora reversibile: 

− modesta formazione di bolle sulla superficie cellulare 

− rigonfiamento mitocondriale di lieve entità 

− disaggregazione del reticolo endoplasmatico 

1) Rigonfiamento torbido 

Aumento di volume, aspetto opaco, visione offuscata del nucleo, confini intercellulari indistinti. 

E' torbido perché aumenta il volume dei mitocondri che assumono un aspetto rotondeggiante, non sono visibili al 

microscopio ottico, ma danno diffusione laterale della luce proporzionalmente alla loro dimensione e quindi si ha una 

minor trasparenza. 

L’aspetto torbido è palese nell’osservazione cellulare a fresco o al microscopio elettronico. 

Nelle comuni fissazioni e colorazioni si osserva solo l’aumento di volume delle cellule e una certa granulosità del 

citoplasma. 


Cause: 

− tossine batteriche (es. difterica negli stadi iniziali, in seguito può dare steatosi) 

− veleni 

− ipossia = diminuito apporto di ossigeno 

− anemica = diminuito trasporto di ossigeno con l'emoglobina 

− ipossica = scambi respiratori insufficienti 

− da ristagno = per ristagno locale di sangue 

− istotossica = se c'è una limitazione nel trasporto degli elettroni nella catena mitocondriale 

− ischemia = difetto di apporto ematico (e quindi di ossigeno e nutrienti) per ostruzione arteriosa o per ristagno 

venoso 

Cellule colpite: epatociti, tubuli renali, miocardiociti 

Lesione biochimica del rigonfiamento torbido 

Minore efficienza della fosforilazione ossidativa => diminuzione del rapporto P/O => riduzione ATP => riduzione 

pompe di membrana (sono il primo sistema a risentire dell'insufficienza di ATP, ad es. la pompa Na+/K+) => accumulo 

acqua cellulare => rigonfiamento cellulare. 

Sintesi proteiche nel rigonfiamento torbido 

• L’aumento di volume cellulare è accompagnato da una aumentata sintesi proteica 

• Il peso del fegato nel rigonfiamento torbido aumenta del 20%, ma l’iperidratazione giustifica solo il 5% 

• Il rigonfiamento torbido è una ipertrofia cellulare tendente alla degenerazione 

• La cellula dirotta l’energia disponibile alle sintesi macromolecolari, con compromissione invece di altre 

funzioni 

Il rigonfiamento torbido non è ormai più preso in considerazione, perché oggi si va più nello specifico. 

2) Degenerazione vacuolare 

Formazione di vacuoli nel citoplasma di 

dimensioni sempre più grandi, fino ad arrivare 

ad una forma vescicolare vera e propria 

• microvacuolare 

• macrovacuolare 

• vescicolare 

Sedi: rene, cuore e soprattutto fegato. 

Cause: principalmente ipossia, specialmente nel 

fegato, che ha il circolo portale e nella zona 

centrolobulare le cellule sono prossime al punto 

di asfissia perché c'è sangue venoso ed è la 

prima parte a risentire dell'ipossia. 

Danni biochimici: ridotta produzione di ATP per 

minor quantità di ossidazione nella catena 

mitocondriale, ridotta attività delle pompe e 

ridotta sintesi macromolecolare. 

Fosfofruttochinasi = catalizza reazione fru => 

fru 1,6BP 

Il termine edema qui è un po' improprio. 

Qui la riduzione dell'ATP è dovuta alla riduzione 

dell'ossidazione e non da disaccoppiamento P/O. 

Non c'è aumentata sintesi macromolecolare, ma il 

rigonfiamento è dato solo dall'ingresso di acqua. 

4) Degenerazione idropica 

Dovuta a danno della membrana e/o delle pompe di 

mebrana => tutta la cellula è rigonfia a causa 

dell'ingresso di acqua per osmosi. Non ci sono 

vescicole. 

Sedi: soprattutto epitelio renale e altri epiteli. 


3) Steatosi 

Definizione: E’ un accumulo di grasso istochimicamente dimostrabile al microscopio ottico in cellule che normalmente 

non ne contengono. 

Sedi: soprattutto fegato, ma anche rene e cuore (nel fegato perché è un organo centrale nel metabolismo dei lipidi). 

Coloranti dei lipidi per microscopia ottica: 

− Sudan V => nero 

− Sudan III => arancio 

− acido osmico => precipita e colora in nero i grassi 

Il grasso deve ovviamente rimanere nelle cellule del preparato, normalmente invece si usa includerlo in paraffina dopo 

passaggio in alcol e xilolo => tutta la procedura scioglie i grassi e dove erano presenti resta solo un buco. Il grasso è 

preservato affettando il preparato col microtomo al congelatore (con anidride carbonica liquida che congela il pezzo 

rendendolo affettabile) => poi si colora. 

Alternativamente si può usare fissazione attraverso sali dell'acido osmico => i grassi si colorano in nero => è più adatto 

alla visione al microscopio elettronico. 

Il vacuolo delle degenerazioni vacuolari ha sempre una nube eosinofila attorno, mentre il vacuolo normale è solo un 

buco. Il nucleo nella degenerazione vacuolare resta centrale, mentre nella steatosi si sposta perifericamente (detto anello 

con castone). 

Metabolismo dei grassi: 

− i grassi dall'intestino tenue (origine esogena) => chilomicroni => cedono grassi al tessuto adiposo attraverso la 

lipasi lipoproteica => si trasformano in un residuo chilomicronico che può essere captato dal fegato. 

− grassi da adipociti (origine endogena) => il fegato riceve da loro anche NEFA (non-esterified fatty acids) sotto 

stimolo di adenilato ciclasi o di adrenalina => viaggiano legati ad albumina 

− il fegato rilascia i grassi attraverso le VLDL 

Se c'è equilibrio tra grassi acquisiti dal fegato ed esportati si ha una situazione normale, ma se ne assume troppi o ne 

rilascia pochi il grassi si accumulano. 

Il fegato macroscopicamente esternamente appare traslucido, lucente, giallastro. 

CLASSIFICAZIONE DELLA STEATOSI 

• Classificazione etiologica (per cause che portano all'insorgenza della patologia) 

• da cause dietetiche 

• da cause ormonali 

• da cause tossiche 

• da ipossia 

• da infezioni 

• Classificazione patogenetica (per meccanismi che portano all'insorgenza della patologia) => migliore 

• sovraccarico di grassi di origine extraepatica 

• provenienti da dieta iperlipidica 

• provenienti da eccessiva mobilizzazione di acidi grassi dai depositi (tessuti adiposi) 

• diabete 

• obesità 

• eccessiva sintesi di trigliceridi negli epatociti 

• soprattutto da alcolismo (intossicazione da etanolo) 

• anche per dieta iperlipidica 

• carenza di acidi grassi polinsaturi 

• deficiente ossidazione epatica degli acidi grassi (β-ossidazione) 

• ipossia ipossica/anemica/stagnante/istotossica 

• carenze vitaminiche del gruppo B [di biotina (B8) e cobalamina (B12) => necessarie per 

l'ossidazione finale del propionil-coA (3 atomi di carbonio) che deriva dagli acidi grassi a catena 

dispari] 

• danno mitocondriale da etanolo 

• deficiente escrezione epatica di lipoproteine ricche di trigliceridi (VLDL) 

• digiuno prolungato 

• deficit proteico 

• diete ipoproteiche 

• inibizione della trascrizione (aflatossina, amanitina) 


• inibizione della traduzione (puromicina, tossina difterica, ricina/modeccina, etionina [trappola 

ATP e inibizione dell'attivazione degli aminoacidi]) 

• kwashiorkor [gravissima forma di denutrizione in particolare proteica, es. bambini africani 

svezzati troppo in fretta ai quali viene data una dieta composta praticamente solo da carboidrati 

=> edema generalizzato, lesioni cutanee, fortissimo calo ponderale, ecc.] 

• sostanze inibenti la sintesi proteica ma non la mobilizzazione dei lipidi 

• variazioni qualitative dei lipidi di membrana 

• deficit di fosfolipidi (dieta priva di colina, ipervitaminosi PP [niacina, vitamina del gruppo B]) 

• avvelenamento da CCl4 (teatracloruro di carbonio) 

• scissione omolitica del CCl4 in radicali perossidanti (CCl4 + e- => CCl3 + Cl-) 

• cloroalchilazione delle proteine del reticolo endoplasmico 

• perossidazione lipidica delle membrane intracellulari delle vescicole che dovrebbero esportare le 

VLDL 

• alterazioni funzionali del citoscheletro + 

• acetaldeide proveniente dal metabolismo dell'etanolo 

Steatosi epatica = accumulo negli epatociti di trigliceridi (glicerolo + 3 catene di acidi grassi) perché si instaura un 

disequilibrio fra quantità presente e capacità di smaltimento. 

PATOGENESI DELLA STEATOSI DA ETANOLO 

Abuso di alcool 

L’etanolo è la sostanza più usata e abusata del mondo. Si calcola che negli Stati Uniti vi siano tra i 15 e i 20 milioni di 

alcolisti e circa 100 000 decessi all'anno sono dovuti all'eccesso di alcool, con un costo in termini economici stimato in 

100-130 miliardi di dollari. 

L'assunzione di etanolo avviene attraverso le bevande alcoliche come la birra, il vino e i superalcolici. Un livello 

ematico di alcool pari a 50 mg/dl è considerato, in Italia, il limite di legge per la definizione di guida in stato di 

ebbrezza. 

Si raggiunge questo livello ematico (uomo di 70 kg di peso) con l’assunzione di circa 45 ml di etanolo 

a livelli ematici di 300-400 mg/dl si ha coma, arresto respiratorio e morte. 

Fenomeno della induzione enzimatica: i bevitori abituati possono tollerare tassi alcolici fino a 700 mg/dl. Questa 

tolleranza metabolica può essere spiegata da una induzione, (5-10 volte rispetto alla norma) degli enzimi microsomiali 

di biotrasformazione, soprattutto il citocromo P-450 (CYP2El). 

Tasso alcolemico e guida 

La guida in stato di ebbrezza è sanzionata dall' art. 186 del codice della strada. E' un reato di competenza del Tribunale e 

non del Giudice di pace. 

Con il nuovo decreto legge del 3 agosto 2007, convertito il legge 2 ottobre 2007, le sanzioni sono ancora più severe: 

• tra 0,5 g/l a 0,8 g/l ammenda da 500 a 2.000 euro. Sospensione della patente da 3 a 6 mesi. 

• tra 0,8 e 1,5g/l ammenda tra 800 e 3.200 euro e arresto fino a 3 mesi. Sospensione della patente per un periodo 

di tempo compreso fra 6 mesi e 1 anno. 

• oltre 1,5 g/l ammenda tra 1.500 e 6.000 euro e arresto fino a 6 mesi. Sospensione della patente da 1 a 2 anni. 

BIOTRASFORMAZIONE DELL'ETANOLO 

L'etanolo viene trasformato in acetaldeide da tre enzimi: 

− l'alcol-deidrogenasi presente nel fegato e nella mucosa gastrica 

− il citocromo P-450 (CYP2El) e la catalasi presenti a livello epatico 

L'acetaldeide a sua volta viene convertita in acido acetico dall'enzima aldeide-deidrogenasi. 


Il gene dell'aldeide-deidrogenasi mostra un polimorfismo che influenza il metabolismo dell'etanolo. Circa il 50% dei 

Cinesi, dei Giapponesi e dei Vietnamiti ha una attività ridotta dell'enzima, a seguito di una mutazione puntiforme che 

converte il residuo aminoacidico 487 da glutamina a lisina. 


DANNI DA ETANOLO 

Danni epatici, in ordine di apparizione: 

− steatosi (o degenerazione grassa) = manifestazione acuta e reversibile dell'assunzione di etanolo. 

Nell'alcolismo cronico l'accumulo di lipidi può determinare un notevole ingrossamento del fegato 

− epatite alcolica acuta 

− cirrosi = aumento del tessuto connettivo fibroso attorno ai lobuli epatici degenerati 

Patogenesi del danno epatico 

• Aumenta il catabolismo lipidico nei tessuti periferici => incremento dell'apporto di acidi grassi liberi al fegato 

• Stimolo della sintesi lipidica epatica da acido acetico => accumulo di lipidi 

• la biotrasformazione dell'etanolo ad acetaldeide nel citosol e dell'acetaldeide ad acido acetico nel 

mitocondrio, converte il NAD+ a NADH un eccesso di NADH stimola la biosintesi lipidica 

• Nel mitocondrio diminuisce l'ossidazione degli acidi grassi 

• L'acetaldeide forma addotti con la tubulina alterando le funzioni dei microtubuli, ciò causa una diminuzione 

della liberazione di lipoproteine di origine epatica 

Danni acuti dell'etanolo al sistema nervoso 

• L’etanolo ha un effetto di depressione del SNC, e provoca disinibizione comportamentale. 

◦ Il meccanismo di questa azione centrale non è completamente chiaro. Sebbene l'etanolo, a concentrazioni 

efficaci, produca un aumento del disordine strutturale di membrana, è più probabile che la sua azione 

dipenda principalmente dai suoi effetti sui canali ionici di membrana e su recettori specifici. 

• Le principali attività sono: 

◦ aumento dell'inibizione mediata dal GABA, principale amminoacido inibitorio del sistema nervoso 

centrale: l'etanolo aumenta l'azione del GABA sui recettori GABAA. 

◦ inibizione dell'ingresso del calcio attraverso i canali del calcio voltaggio-dipendenti: l'etanolo inibisce il 

rilascio dei trasmettitori in risposta alla depolarizzazione delle terminazioni nervose attraverso l'inibizione 

dell'apertura dei canali del calcio neuronali 

◦ inibizione della funzione dei recettori NMDA (recettore post-sinaptico dell'acido glutammico, principale 

neurotrasmettitore della nocicezione) 

• Altre attività dell'etanolo, la cui importanza non è ancora ben chiara, sono l'aumento degli effetti eccitatori 

prodotti dai recettori colinergici nicotinici e dai recettori serotoninergici 5-HT3 

Danni cronici dell'etanolo al sistema nervoso 

• La somministrazione cronica causa sindromi neurologiche irreversibili, dovute all'etanolo stesso o ai suoi 

metaboliti, o secondarie alla carenza di tiamina che viene costantemente osservata negli alcolisti 

• La maggior parte degli etilisti cronici mostra un grado di demenza associato a un allargamento dei ventricoli 

• Può anche essere presente degenerazione del cervelletto e in altre regioni encefaliche 

• Sindrome di Wernicke: atassia (progressiva perdita della coordinazione muscolare), alterazione delle capacità 

cognitive, oftalmoplegia (paralisi dei muscoli oculari) e nistagmo (movimento oscillatorio involontario dei 

globi oculari), a causa di lesioni al cervelletto 

• Sindrome di Korsakoff: gravi alterazioni della memoria con disorientamento spaziale 

Danni dell'etanolo al sistema cardiocircolatorio 

• L’alcol ha numerosi effetti acuti e cronici sull’apparato circolatorio 

• Vasodilatazione cutanea e iperemia gastrica 

◦ Aumentata perdita di calore (che dà la tipica sensazione di calore) con diminuzione della temperatura 

corporea, che, insieme alla depressione dei centri termoregolatori, aumenta il rischio di morte per 

ipotermia 

• Aritmie cardiache (prolungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma) e depressione della 

contrattilità del muscolo cardiaco, con conseguente cardiomiopatia 

• Aumento della pressione sanguigna 

• Aumentata incidenza di infarto in chi beve tra i 40 e i 60 grammi di alcol al giorno 

• Un moderato consumo giornaliero (20-40 g/dì) invece è correlato a una riduzione di circa il 30% della 

mortalità da ischemia miocardica 

◦ Questo effetto è dovuto all’inibizione dell'aggregazione piastrinica e un aumento del colesterolo HDL, con 

una conseguente protezione dalle coronaropatie e prevenzione dell’aterosclerosi che è invece comune tra 

gli etilisti cronici 


◦ il vino rosso contiene anche antiossidanti 

Danni dell’etanolo al tratto gastrointestinale 

• Aumento della secrezione salivare e gastrica, effetti riflessi prodotti dal gusto e dall'azione irritante di alte 

concentrazioni di etanolo a livello gastrico 

• In bevitori cronici di alcol si ha malassorbimento intestinale e diarrea, probabilmente dovuti a cambiamenti 

morfologici dell’epitelio intestinale (con un appiattimento dei villi) e una diminuzione degli enzimi digestivi 

◦ una riduzione di assorbimento delle proteine significa anche un minor apporto di aminoacidi al fegato, che 

può produrre di conseguenza meno proteine => meno VLDL => steatosi 

• Effetto tossico sia acuto che cronico sul pancreas, con conseguenti pancreatiti probabilmente per una azione 

tossica diretta sulle cellule degli acini pancreatici 

• I maggiori effetti tossici si osservano nel fegato: 

◦ steatosi 

◦ Il danno epatico progredisce verso un'irreversibile necrosi e fibrosi epatica: cirrosi 

◦ l'aumento ematico della gamma-glutamil-transpeptidasi (GGT) è un indice di danno epatico 

◦ La cirrosi è fattore di rischio per l'epatocarcinoma (HCC) 

Danni dell’etanolo al sistema riproduttivo 

• L’assunzione, sia acuta che cronica, provoca impotenza nell’uomo 

• Circa il 50% degli etilisti cronici di sesso maschile sono impotenti e mostrano segni di femminilizzazione 

testicolare e ginecomastia (sviluppo delle mammelle nell'uomo) 

• Questi effetti sono sia secondari a un’alterata funzione dell’ipotalamo, che diretti sulle cellule di Leydig, 

provocando una inibizione della sintesi steroidea testicolare 

• In donne alcoliste è stata segnalata una diminuzione della libido e della lubrificazione vaginale e alterazioni del 

ciclo mestruale 

• L’etanolo riduce la secrezione di ossitocina, il che provoca un ritardo del parto 

• Inoltre nelle donne che fanno uso di alcool si osserva un aumento del rischio di aborto spontaneo 

Embrio e Fetopatia 

• L’assunzione di alcol durante la gravidanza provoca effetti tossici gravi sull’embrione e sul feto 

• Nel primo trimestre aumenta significativamente il rischio di aborto spontaneo 

• Nel bambino si osserva tipicamente la sindrome alcolica fetale: 

◦ anomalie craniofacciali (tra cui microcefalia) 

◦ disfunzioni del sistema nervoso centrale (iperattività, deficit di attenzione, ritardo mentale e disfunzioni 

dell’apprendimento) 

◦ rallentamento della crescita. 

• L’incidenza della sindrome alcolica fetale negli Stati Uniti è di circa 0,5-1 bambino su 1000 nati 

Altri effetti 

• L’alcol stimola la diuresi a causa di una inibizione del rilascio di vasopressina (ADH) da parte dell’ipofisi 

posteriore (neuroipofisi). Il consumo cronico di alcol provoca tolleranza a questo effetto. 

• L’alcol stimola l'ipofisi anteriore a secernere ACTH provocando un aumento della secrezione di ormoni 

steroidei dal surrene (sindrome pseudo-Cushing). 

Intossicazione acuta 

I primi ben noti sintomi di intossicazione acuta da etanolo nell'uomo sono un eloquio indistinto, incoordinazione 

muscolare motoria aumentata fiducia in se stessi ed euforia. 

La maggior parte dei soggetti sono rumorosi ed estroversi, mentre altri diventano più chiusi e solitari: comunque 

l'umore rimane labile, con atteggiamenti alternati di aggressività, sottomissione, euforia, malinconia. 

La dose tossica di etanolo dipende da individuo a individuo, per età, sesso, popolazione, alimentazione, malattie, 

assuefazione. Mentre sotto i 20-40 g non si osservano generalmente effetti sul comportamento, assunzioni più elevate 

provocano, tra l'altro, un aumento esponenziale della probabilità di incidenti stradali poiché dosi anche relativamente 

basse di etanolo diminuiscono la capacità di guida. 

• 15g al giorno nella donna e fino a 30g nell'uomo possono diminuire il rischio d‘infarto miocardico e di 

accidente vascolare ischemico; 

• fino a 20g al giorno nella donna e fino a 40g nell'uomo non si rileva significativo cambiamento del 

comportamento; 


• 50 mg/100 ml (10,9 mmol/l) è l'attuale limite di etanolemia secondo il Codice della strada italiano: oltre questo 

livello le prestazioni intellettuali e motorie e le discriminazioni sensoriali sono ridotte, ma i soggetti sono 

incapaci di rendersene conto; 

• 80 mg/100 ml (17,4 mmol/l) corrisponde al precedente livello alcolemico, tollerato dalla legge prima del 2002: 

è stato ridotto poiché fino a 80 mg/100 ml la probabilità di incidenti stradali aumenta di circa 4 volte; 

• al di sopra di 150/100 ml (32,6 mmol/l) aumenta di circa 25 volte la probabilità di incidenti stradali; 

• con circa 300 mg/100 ml si manifesta il coma; 

• oltre i 400 mg/100 ml si ha il blocco respiratorio e conseguentemente la morte. 

L'insieme degli effetti comportamentali dell'assunzione elevata di alcol viene definito ubriachezza, e gli effetti fisici che 

si osservano in seguito sono chiamati postumi dell'ubriachezza. 

Dipendenza da alcol 

• Dipendenza = condizione patologica per cui la persona perde ogni possibilità di controllo sull'abitudine 

• dal punto di vista degli effetti è utile suddividere la dipendenza in 

• dipendenza fisica => alterato stato biologico 

• dipendenza psichica => alterato stato psichico e comportamentale 

• La dipendenza fisica, prodotta essenzialmente dai condizionamenti neurobiologici, è superabile con 

relativa facilità; la dipendenza psichica, difficile punto nodale della tossicodipendenza, richiede interventi 

terapeutici lenti, complessi, multicausali. 

• Le forme più gravi comportano dipendenza fisica e psichica con compulsività, cioè con bisogno di 

assunzione ripetuta della droga da cui si dipende per risperimentarne l'effetto psichico ed evitare la 

sindrome di astinenza. 

• Dal punto di vista delle cause si può dipendere patologicamente da sostanze stupefacenti (tossicodipendenza), 

in cui rientrano l'alcolismo e il fumo, da cibo (bulimia, binge eater disorder), da sesso (dipendenza sessuale), 

da lavoro (work-a-holic), da comportamenti come il gioco (gioco d'azzardo patologico), lo shopping (shopping 

compulsivo), la televisione, internet (internet dipendenza), i videogame. 

• Rientrano nelle dipendenze patogene anche quelle da luoghi e culture (sindrome da sradicamento) ed anche da 

rapporti umani (interdipendenza di relazione). La dipendenza da sigaretta rientra invece tra le dipendenze 

"oggettuali", dove il rapporto con l'oggetto risponde ad un bisogno relazionale di tipo proiettivo. 

L’alcol provoca dipendenza fisica e psicologica, dimostrata dai sintomi osservati in seguito alla deprivazione. La forma 

di astinenza fisica nell'uomo, si sviluppa nella forma grave dopo circa 8 ore. 

Al primo stadio, i sintomi principali sono tremore, nausea, aumento della sudorazione, febbre e qualche volta 

allucinazioni. Questa fase dura circa 24 ore. 

La fase può essere seguita dal delirium tremens, caratterizzato da allucinazioni, delirio, febbre, tachicardia, e/o da 

convulsioni tonico cloniche indistinguibili da quelle del grande male epilettico. Può ridursi durante la quarta o quinta 

giornata, ma alcuni sintomi possono persistere, con intensità ridotta, persino per 3-6 mesi. Il delirium tremens può avere 

esito fatale. 

La ricerca continua ed il bisogno di assunzione di alcol sono tipici segni di dipendenza psicologica (che si osservano 

anche nelle dipendenze da droghe). 

Il meccanismo per il quale l’etanolo provoca dipendenza è sconosciuto, ma si ipotizzano effetti a livello di corteccia 

cerebrale, che è particolarmente sensibile ai danni da abuso di alcol. 

Il quadro di etilosi irreversibile è rappresentato dalla sindrome di Wernicke-Korsakoff: 

• encefalopatia correlata al deficit di tiamina (vit. B1) = Sindrome di Wernicke, reversibile 

• oftalmoplegia, nistagmo, atassia cinetica e statica 

• alterazioni delle funzioni mentali: confusione mentale, apatia, svogliatezza, disorientamento 

• deficit irreversibile della memoria a breve termine (Sindrome di Korsakoff, è l'aggravamento della sindrome di 

Wernicke, sempre correlato ad un deficit di tiamina) 

• amnesia retrograda, incapacità di acquisire nuove informazioni, confabulazione 

• Inoltre: 

• deficit cognitivi 

• alterazioni della personalità 

• anomalie comportamentali 

• nei casi estremi si giunge alla necessità di parziale o totale accudimento 


Grafico comparativo dei possibili effetti negativi dell'alcol 

rispetto alle altre droghe (da The Lancet) 

Danni generali dell'abuso di alcol 

Sintesi della patogenesi da etanolo: 

ETANOLO ====> ACETALDEIDE ====> ACETATO 

Acetaldeide: 

− danni alla catena respiratoria mitocondriale => 

− compromessa la beta-ossidazione degli acidi grassi => si accumulano 

− formazione di radicali liberi => danno ai mitocondri e danni ad altri substrati proteici e lipidici => 

ulteriore aumento di acidi grassi 

− danni al citoscheletro (tubulina) 

− diminuisce la secrezione di lipidi => accumulo di trigliceridi 

Acetato: 

− aumento di NADH => più disponibilità di glicerolo per formazione di trigliceridi 

Morte cellulare + rigenerazione + formazione di tessuto connettivo => formazione di noduli => cirrosi. 


PATOGENESI DELLA STEATOSI DA TETRACLORURO DI CARBONIO 

Utilizzi del CCl4 

All'inizio del XX Secolo il tetracloruro di carbonio era ampiamente usato come solvente per il lavaggio a secco, come 

liquido di raffreddamento e negli estintori. Dal 1940 il suo impiego comincia a diminuire, per via della sua dimostrata 

tossicità. 

Prima della stipula del protocollo di Montreal, grandi quantità di tetracloruro di carbonio erano impiegate per produrre i 

freon R-11 e R-12, oggi non più usati per via del loro effetto deleterio sullo strato di ozono dell'alta atmosfera. È 

tuttavia ancora una materia prima per la produzione di freon meno distruttivi. 

Tossicità del CCl4 

L'esposizione ad elevate concentrazioni di tetracloruro di carbonio, anche in forma di vapori, colpisce il Sistema 

Nervoso Centrale, incluso il cervello. Le vittime avvertono mal di testa, nausea, confusione, sonnolenza e vomito. In 

casi gravi si può arrivare al coma e alla morte. 

L'esposizione cronica e prolungata può danneggiare fegato e reni; l'effetto dannoso a carico del fegato è amplificato 

dalla presenza di alcol. I danni sono reversibili, se l'esposizione viene fermata in tempo. 

L'ingestione cronica è correlata al cancro al fegato negli animali; studi sugli esseri umani non sono disponibili, ma 

molte autorità considerano questo composto un agente cancerogeno quasi certo. 

Caratteristiche del CCl4 

− liquido 

− molto volatile 

− non miscibile con acqua (altamente polare) 

− tende a scindersi in due radicali: CCl4 + e - => CCl3 + Cl - 

− pur essendo organico è ignifugo (un tempo usato negli estintori) 

− tossico, probabilmente cancerogeno nell'uomo, ma senza evidenze certe negli animali (classe 2B dello IARC) 

Patogenesi della steatosi da CCl4 

E' metabolizzato nel reticolo endoplasmatico liscio dal sistema enzimatico del cyt P450 => viene prodotto un radicale 

triclorometile (CCl3)in grado di provocare lipoperossidazione: 

• la catena alifatica dell'acido grasso si trasforma da polare in apolare => si formano buchi nelle membrane 

(plasmatica e subcellulari) => si scompagina il RE => non può avvenire il montaggio delle VLDL => i grassi 

non vengono esportati (o in modo minore) => accumulo di trigliceridi 

• anche i mitocondri sono danneggiati => minor ossidazione dei FA => accumulo di trigliceridi 

• in seguito al danno mitocondriale si ha minor energia a disposizione => rallenta la sintesi proteica => minor 

disponibilità di apolipoproteine per VLDL => accumulo di trigliceridi 

• colpisce anche il citoscheletro e i lisosomi con fuoriuscita di enzimi lisosomiali che possono danneggiare la 

cellula => può seguire morte cellulare preceduta da accumulo di trigliceridi 


DANNO CELLULARE IRREVERSIBILE 

Aspetti morfologici del danno cellulare ormai irreversibile 

• il superamento del "punto di non ritorno" è 

indicato morfologicamente da: 

◦ estremo formarsi di bolle sulla superficie 

cellulare 

◦ notevole rigonfiamento dei mitocondri 

(aspetto più importante) con formazione di 

aree elettrondense nella matrice 

◦ 

mitocondriale (corrispondenti a precipitati) 

rottura della membrana cellulare 

◦ dissoluzione degli organuli, compreso il 

nucleo (picnosi, cariolisi, carioressi), 

degenerazione lisosomiale 

▪ picnosi = nucleo molto compatto e 

addensato, leggermente più piccolo 

▪ carioressi = il nucleo si frammenta grossolanamente 

▪ cariolisi = dissoluzione del nucleo in frammenti sempre più piccoli, fino a scomparire 

Funzioni cellulari vulnerabili 

Qualunque sia l’agente scatenante, sono sempre compromesse le seguenti funzioni cellulari: 

− capacità della cellula di mantenere l’integrità della propria membrana (con compromissione dell’equilibrio 

ionico ed osmotico della cellula) 

− respirazione aerobia (fosforilazione ossidativa mitocondriale) 

− sintesi proteica (sia di proteine strutturali, sia enzimatiche) 

− capacità della cellula di mantenere l’integrità del genoma 

E' difficile che un danno intenso ad una o più di queste funzioni consenta la vita cellulare. 

Entità del danno e potenziale reversibilità 

L’entità del danno e la sua eventuale reversibilità dipendono sia dalle caratteristiche dell’agente lesivo, sia da quelle 

della cellula colpita: 

• AGENTE LESIVO: tipo, durata, intensità dello stimolo dannoso 

• CELLULA COLPITA: tipo cellulare (es. i neuroni sono molto sensibili all'ischemia, i fibroblasti la tollerano 

meglio), stato fisiologico (esempio del ratto in diverse condizioni dietetiche). Più in generale: capacità di 

adattamento di “quella” cellula in “quel” contesto. 

Tra i vari elementi biochimici e strutturali di una cellula vi è una interdipendenza così stretta che, ovunque inizi 

l’attacco dell’agente etiologico, il danno si propaga a tutti i distretti. 

Meccanismi biochimici che mediano il passaggio dal danno sino alla morte 

− aumento del calcio intracellulare 

− Tale aumento innesca l’attivazione di numerosi enzimi la cui azione risulta deleteria per l’integrità di 

membrana, come fosfolipasi (la cui azione promuove la perdita di integrità della membrana); proteasi (che 

degradano proteine citoscheletriche e di membrana); ATPasi (che esauriscono l’ ATP) 

− è il meccanismo più comune e il più importante 

− deplezione di ATP 

− alterazione della permeabilità di membrana 

− per danno diretto (sostanze chimiche, fisiche, tossine batteriche, virus) o indiretto 

− azione dell'ossigeno e dei radicali liberi da esso derivati 

− Tale meccanismo rappresenta la via finale comune nel danno cellulare indotto da una notevole varietà di 

agenti, fra i quali quelli coinvolti nel danno da radiazioni e da diverse sostanze chimiche. I radicali liberi 

sono specie chimiche che contengono un unico elettrone spaiato in un orbitale esterno. Altamente reattivi e 

capaci di innescare reazioni a catena. Sono causa di perossidazione lipidica della membrana cellulare e di 

danno del DNA. 


NECROSI 

Secondo Maino dovrebbe essere detta oncosi, ovvero "morte per rigonfiamento", in contrapposizione all'apoptosi che 

significa "morte per restringimento". Infatti c'è sempre rigonfiamento quando c'è necrosi, fino alla morte per esplosione 

della cellula. Questo provoca spargimento dei contenuti cellulari nel tessuto circostante, con innesco di un processo 

infiammatorio. Infatti dove c'è necrosi c'è sempre infiammazione. 

Es. infarto del miocardio = ostruzione di un'arteria miocardica => il tessuto muore => reazione infiammatoria => si 

forma una cicatrice biancastra nel tessuto cardiaco (tessuto fibroso) => qui il cuore non funziona => a seconda della 

parte colpita si hanno diversi effetti. 

Due sono essenzialmente i processi causa delle alterazioni che caratterizzano il processo necrotico: 

1) Necrosi colliquativa = prevalgono fenomeni enzimatici di autolisi (ed eterolisi da enzimi leucocitari nelle 

infezioni) => spargimento del contenuto => risposta infiammatoria acuta => arrivo in massa di granulociti 

neutrofili pieni di vescicole contenenti enzimi litici 

◦ danno da congelamento = perché quando il tessuto si congela si creano dei cristalli che perforano le 

membrane cellulari, il danno diventa evidente allo scongelamento 

2) Necrosi coagulativa = prevalgono fenomeni di denaturazione proteica (coagulazione proteica), consegue a: 

◦ danno da calore, ustione (es. cottura di un uovo => l'albume (albumina) si denatura e coagula) 

◦ ipossia (ischemia) 

L'interno della cellula non è più riconoscibile, ma il suo contorno si => l'architettura grossolana del tessuto è mantenuta, 

le cellule appaiono più grandi. 

La denaturazione proteica è anche denaturazione degli enzimi litici: quindi, in questo tipo di necrosi, sono assenti 

fenomeni di autolisi. 

Eccezione: il tessuto cerebrale in caso di ipossia va incontro a necrosi colliquativa, le ipotesi a questo riguardo sono: 

− il tessuto cerebrale è ricchissimo di lipidi, che non coagulano, ma si sciolgono 

− il tessuto cerebrale è sostenuto da microglia, cellule simili a macrofagi che colliquano il tessuto se c'è necrosi 

In genere questi due tipi di necrosi sono presenti contemporaneamente, ma di caso in caso si può presentare prevalenza 

di una delle due. 

Quadri particolari di necrosi 

• La necrosi caseosa è un tipo particolare di necrosi coagulativa caratteristico del granuloma tubercolare e 

dell'infiammazione cronica 

• l'organismo non è in grado di degradare il granuloma => si addensano attorno cellule macrofagiche e 

infiammatorie 

• aspetto e colorito del formaggio fuso 

• la TBC è stata riportata nelle nostre zone per movimenti di massa 

• il granuloma è una fase molto avanzata della malattia 

• La necrosi gommosa è tipica del granuloma sifilitico, con una porzione centrale che ha aspetto gommoso 

• La necrosi gangrenosa è anch’essa un tipo particolare di necrosi coagulativa da disvascolarizzazione dell’arto 

inferiore (con claudicatio): 

• gangrena umida = simile a buccia d'arancia ammuffita, trapassa in colliquativa per infezione, 

disidratazione non intensa 

• gangrena secca = simile a buccia d'arancia rinsecchita (aspetto asciutto, verdognolo), intensi fenomeni di 

disidratazione (un po' orientata alla colliquazione) 

• gangrena gassosa = infezione da microrganismi che producono gas, con tessuti crepitanti 

• La necrosi grassa, nota come necrosi pancreatica acuta, è una forma particolare di necrosi colliquativa. 

• esistono anche la necrosi fibrinoide e la necrosi emorragica 


L'APOPTOSI 

Sino a 20-25 anni fa si riteneva che la morte della cellula fosse solo dovuta a danno. Invece può anche essere 

puntiforme, ordinata e programmata, con la partecipazione della cellula interessata. 

L'apoptosi può insorgere spontaneamente, è stata osservata morfologicamente nel 1972 per la prima volta, ma passarono 

10-15 anni prima che la scoperta fosse presa in considerazione: è stata studiata a partire dagli anni '90. 

Apoptosi = apò (allontanamento) + ptosi (caduta) => caduta e allontanamento, come accade per le foglie di un albero. 

In genere riguarda uno o pochi elementi cellulari per volta. 

Comportamento della cellula apoptotica 

1) Isolamento: la cellula normalmente ha giunzioni con quelle vicine, la prima cosa che fa è ritirarle e perdere 

tutte le strutture specializzate di superficie 

2) Coartazione: la cellula si restringe perdendo liquido fino a circa il 50% del volume, senza spargere il proprio 

contenuto all'esterno (anche gli organelli fanno lo stesso). Si formano delle bolle piene d'acqua che si fondono 

con la membrana determinando perdita del contenuto liquido della cellula. 

• le proteine di membrana si transglutaminano diventando insolubili => diventano un'impalcatura cellulare 

subito sotto la membrana che impedisce il passaggio di materiale all'esterno della cellula 

• il DNA è frammentato a livello delle giunzioni nucleosomiche, i frammenti sono discreti (circa 200bp, 

mentre nella necrosi la digestione è diffusa casualmente => all'esame elettroforetico si riconoscono delle 

lunghezze a gradini/a bande ben riconoscibili se si tratta di apoptosi, lunghezze diffuse casualmente se si 

tratta di necrosi) 

• gli enzimi più studiati chiamati in causa sono: 

• NUK18 (nucleasi attiva nell'apoptosi) = agisce a pH neutro, è calcio-magnesio dipendente, inattivato 

da zinco. Studiato in vitro in timociti stimolati con alta concentrazione di corticosteroidi che induce 

apoptosi. 

• DNAasi I = in vitro non produce una frammentazione discreta, non si è convinti del suo ruolo 

nell'apoptosi 

• DNAasi II = agisce a pH acido (e non a pH neutro come nell'apoptosi), non si è convinti del suo ruolo 

nell'apoptosi 

• Caspasi = enzimi che sono capaci di digerire quasi tutti i tipi di molecole della cellula, si attivano a 

cascata 

3) Frammentazione: la cellula si frammenta in 2-3 corpi apoptotici 

4) La cellula viene fagocitata da fagociti specializzati, ma anche da cellule vicine (cannibalismo, sono le cellule 

dello stesso tessuto, che fino a poco prima erano "sorelle") stimolate da segnali di "magiami!" rilasciati dalla 

cellula apoptotica 

Esistono almeno 11 segnali di "mangiami!", quelli sicuri sono: 

1. recettori per la vitronectina 

2. esposizione della fosfatidilserina (normalmente stra nello strato interno della membrana cellulare) 

3. anche molecole di tipo lectinico (che legano zuccheri) sui fagociti potrebbero essere responsabili del 

riconoscimento di oligosaccaridi presenti sulla cellula apoptotica 

5) Alla fine non resta nulla della cellula apoptotica, i corpi apoptotici durano dalle 4 alle 9 ore (sono quindi 

difficili da identificare, per questo la loro scoperta è recente). Non c'è infiammazione e non resta nessuna 

traccia. 

Le cellule apoptotiche appaiono rotonde, ovalari, intensamente eosinofile. 

Funzione dell'apoptosi 

Nell'adulto: 

− bilancia la mitosi per mantenere l'omeostasi tissutale 

− elimina cellule senescenti o malfunzionanti (non si sviluppano molti tumori per questo) 

Nell'embrione: 

− ha il ruolo di "scultore" dell'organismo (per es. per la cavitazione degli organi che nascono come cordoni 

solidi) 

− per eliminare membrane come quelle interdigitali 

− per eliminare neuroni che non hanno stretto rapporti con l'organo bersaglio (i neuroni nell'embrione sono il 

doppio rispetto al neonato) 

− il NGF (nerve growth factor, scoperto da Rita Levi Montalcini nel 1966, per questo ha ricevuto il Nobel) è 

un fattore antiapoptotico => mantiene repressi geni killer, se manca si dereprimono provocando apoptosi 

− esperimenti di Hamburger = tagliava gli arti ad embrioni => i neuroni che dovevano stringere rapporti con 

quelle sedi morivano 

Altri ruoli dell'apoptosi: 


− negli organi ciclici come la mammella, mentre i fattori di crescita hanno il ruolo di regolare l'apoptosi e la 

crescita cellulare 

− eliminazione dei granulociti neutrofili che hanno terminato la loro funzione 

− se si lega il dotto escretore di una ghiandola esocrina questa si riduce per apoptosi 

Apoptosi in patologia 

L'apoptosi può conseguire a danno cellulare moderato (non certo ad un danno estremo) come quello da tossico, da 

agenti fisici, chimici. Infatti quando la cellula ne ha modo preferisce morire per apoptosi attivando geni killer 

(proapoptotici) piuttosto che per necrosi. 

Geni apoptotici 

Sono stati studiati in C. Elegans e sono stati chiamati CED (Cell Death), alcuni sono proapoptotici, altri antiapoptotici. 

Nell'uomo si è trovata corrispondenza con questi geni: 

− Bcl-2 = prototipo della classe di geni antiapoptotici => se non funziona correttamente provoca linfomi 

follicolari a basso grado di malignità 

− Bcr-Abl = alterati in leucemia mieloide cronica, a non elevata malignità 

− Bax = gene killer – proapoptotico => agiscono quando i protettori sono silenti (normalmente sono da loro 

inibiti) 

− P53 = guardiano del genoma => se mutata non induce apoptosi in caso di danno al genoma 

Iniziazione all'apoptosi, avvio, salvataggio 

• Non si sa quali siano i fattori legati all'iniziazione della cellula, anche se si ritiene che sia legata ad una 

conformazione o modulazione genica, essendo l'apoptosi una morte che si verifica per attivazione di un 

programma genico (attivazione di geni killer o repressione di geni protettori). 

I linfociti T immaturi nel timo sono cellule iniziate, in quanto all'incontro con l'antigene vanno incontro ad apoptosi, 

mentre quelli maturi a contatto con l'antigene attivano un programma di risposta, ma cominciano anche a proliferare 

dando luogo ad un clone. 

• Il meccanismo di avvio è invece più noto: fra i segnali di avvio quello più conosciuto è quello di aumento di 

calcio intracellulare plasmatico che deriva dal danno delle membrane degli organelli (che hanno una 

concentrazione di calcio molto più elevata rispetto al citoplasma). Se il danno è molto forte non c'è il tempo di 

innescare l'apoptosi e la cellula muore per necrosi. Se invece il danno è piccolo può attivare l'apoptosi. 

• Fattori di salvataggio: molti fattori di crescita e ormoni inibiscono l'apoptosi. 

Differenze morfologiche fra apoptosi e necrosi 

• Necrosi 

• evento accidentale, violento, improvviso, disordinato 

• è sempre diffusa a più cellule 

• passivo (la cellula lo subisce passivamente) 

• la cellula si rigonfia => esplode spargendo il suo contenuto all'esterno => infiammazione 

• Apoptosi 

• evento programmato geneticamente 

• selettivo 

• attivo (la cellula partecipa attivamente alla propria morte) 

• la cellula si coarta (si rimpicciolisce, si rinsecchisce) 

• non c'è spargimento di materiale, che è fagocitato (corpi apoptotici) dalle cellule vicine => non c'è 

infiammazione 


LO STRESS 

Stress è un termine anglosassone usato in fisica per indicare la situazione in cui una forza applicata ad un corpo solido 

lo deforma per compressione, trazione o torsione. 

Il termine fu introdotto in biologia in contrapposizione al concetto di omeostasi dal fisiologo americano Cannon 

all’inizio del 900: 

− omeostasi = equilibrio stazionario dei parametri biochimici e fisiologici fondamentali dell'organismo (possono 

variare entro limiti molto ristretti). 

− stress = perdita della omeostasi per azione di fattori capaci di alterare i parametri biochimici o fisiologici 

fondamentali 

Il concetto di stress riferito all'organismo è approfondito qualche decennio più tardi negli studi del canadese Hans Selye, 

che nel 1936 su Nature definisce i concetti di: 

− Stress = risposta dell'organismo verso qualunque agente che ne perturbi la omeostasi 

− Stressor = agente stressante, possono essere molteplici, distinti da Selye in: 

− fisiologici = malattie, interventi chirurgici e anestesia, sforzo fisico, emorragie, traumi 

− ambientali = esposizione al caldo e al freddo, "polluzione ambientale" 

− psicologici = competitività fra membri della stessa specie per il territorio o altro; con altre specie (ad 

esempio nell'incontro col predatore); conflitti prolungati, situazioni nuove, sensazioni di ansia, 

frustrazione, inferiorità, intense emozioni, passioni (da pathos, come il termine patologia!) 

SINDROME GENERALE DI ADATTAMENTO ALLO STRESS(OR) 

Il concetto fondamentale introdotto da Selye è: alla molteplicità e varietà di stressors corrisponde l'unicità di 

risposta da parte dell'organismo, questa risposta è costituita dalla sindrome generale di adattamento allo stress(or) 

(Selye, 1936): 

1. Reazione di allarme, nell'"impact" con lo stressor 

2. Fase di resistenza verso quello stressor, con neo-omeostasi 

3. Fase di esaurimento verso tutti i possibili stressor 

Quindi se lo stimolo stressante perdura si verifica il trapasso dello stress da situazione "fisiologica", cioè tale da 

consentire il ritrovamento della omeostasi, a situazione patologica (possibili meccanismi: ipertensione, gluconeogenesi). 

STRESS CELLULARE – Estrapolazione del concetto di stress dall'organismo alla cellula 

Le prime osservazioni risalgono al 1962 da parte dell'italiano Federico Ritossa, che sottopone a stress termico 

(riscaldamento) cellule di Drosophila melanogaster e osserva un rigonfiamento dei cromosomi per incremento della 

sintesi di RNA (e quindi di proteine) causata dal calore. 

In seguito Tissières nel 1970 sottopose vari tipi di cellule a vari stressors (metalli pesanti, etanolo, anossia, riduzione del 

glucosio intracellulare e anche, in cellule di mammifero, febbre, flogosi, infezioni) osservando che tutti gli stressor 

inducono la sintesi di una particolare classe di proteine. 

La sindrome di adattamento allo stress, che Selye aveva descritto per l'intero organismo, è ora riferita alla cellula e può 

essere così definita: 

− risposta unitaria della cellula verso stimoli abnormi e molto eterogenei fra loro ma di intensità tale da 

non impedire (generalmente) la sopravvivenza della cellula 

LE HEAT SHOCK PROTEINS 

La cellula risponde agli stress con la derepressione di geni il cui prodotto è costituito dalle Heat Shock Proteins (HSP, 

proteine da stress termico, perché furono inizialmente osservate in questo contesto, ma in seguito definite anche 

proteine da stress). 

Quello che accomuna i vari tipi di stress cellulare, e che quindi comporta una risposta univoca, è la denaturazione 

proteica. La dimostrazione sperimentale di questo è data dal fatto che l'introduzione di proteine denaturate nella cellula 

(mediante iniezione intracellulare) induce la trascrizione e quindi la sintesi di HSP. 

Nelle cellule eucariotiche l'attivazione della trascrizione delle HSP è determinata dall'attivazione del Heat Shock 

Factor (HSF): 

− fattore di trascrizione presente normalmente inattivo nella cellula in forma monomerica e incapace di legarsi al 

DNA 

− in conseguenza dello shock termico e di altri stressors, forma un trimero capace di legarsi al DNA dell'HSE 

(Heat Shock Element) dei geni che codificano per HSP 

Nella molecola HSF in conseguenza dello stress: 

− sono inibiti i domini presenti nella porzione carbossiterminale della molecola deputati al mantenimento della 

forma monomerica 

− sono favoriti i domini idrofobici della porzione NH2 della molecola che favoriscono la trimerizzazione 


Quindi: 

• agenti stressanti ambientali 

• shock termico 

• metalli pesanti 

• condizioni patologiche 

• processi flogistici 

• febbre 

• infezioni e infestazioni 

• ischemia 

• danno ossidativo 

• ipertrofia 

determinano denaturazione delle proteine e conseguentemente attivazione di HSF, il quale determina l'attivazione della 

trascrizione dei geni per HSP. 

Importanza delle HSP 

− sono presenti nelle cellule di tutte le specie e costituiscono il complesso strutturale biologico maggiormente 

conservato nelle varie specie nel corso dell'evoluzione 

− sono citoprotettive e svolgono il ruolo di chaperone molecolari (proteine tutrici o con funzione tutoriale) 

HSP adattative e costitutive 

− le HSP sono proteine adattative, cioè sono sintetizzate in conseguenza allo stress 

− piccole quantità di HSP costitutive sono presenti anche in cellule non sottoposte a stress, hanno il ruolo di 

riparare o prevenire i danni cellulari "spontanei" che impediscano la necessaria perfezione sterica e funzionale 

delle proteine neosintetizzate 

Funzioni delle HSP 

− adattative (o inducibili) 

− riavvolgimento di proteine cellulari denaturate da uno stressor 

− degradazione selettiva di proteine fortemente alterate da stressors 

− costitutive 

− pronto soccorso delle proteine danneggiate da uno stressor, nellefasi che precedono la sinesi delle HSP 

adattative 

− servizio permanente effettivo per l'assemblaggio assistito di proteine di nuova sintesi 

− Tutte le HSP svolgono la funzione di chaperone molecolare: mentre il processo di sintesi di una catena 

polipeptidica è noto, ancora poco chiari appaiono i meccanismi sottesi al raggiungimento della struttura 

quaternaria (assemblaggio dei monomeri), che consente alle proteine, in particolar modo alle proteine 

enzimatiche, di raggiungere la conformazione finale idonea alla funzione da svolgere 

− Anfisen nel 1973 ipotizza, l'autoassemblaggio proteico: i geni codificanti per la proteina contengono anche 

l'informazione specifica per il confezionamento sterico della proteina adatto all'espletamento delle funzioni 

− L'autoassemblaggio può anche essere assistito: 

− proteine tutrici si legano a siti interattivi delle proteine substrato che, nelle proteine di neosintesi, sono 

esposti durante le fasi iniziali dell'assemblaggio e, nelle proteine finite, sono esposti in seguito a 

denaturazione per effetto di uno stressor. Il legame non è covalente, ma consente ugualmente la 

formazione di un complesso stabile che guida l'assemblaggio ed impedisce errori. Ad assemblaggio 

effettuato il legame si scinde. 

− sono soprattutto proteine enzimatiche e proteine dapprima intra- e poi extra-cellulari che hanno bisogno di 

chaperone (e difatti ne sono dotate). 

MORTE CELLULARE E HSP 

L'attivazione dei geni delle HSP non necessariamente è in associazione alla morte della cellula, essendo la risposta della 

cellula agli stressors (attraverso la sintesi di HSP) una risposta adattiva (in parte anche, come abbiamo visto, 

costitutiva), finalizzata all'adattamento, alla riparazione proteica, al ripristino dell'omeostasi cellulare. 

• L'attivazione dei geni delle HSP precede (o accompagna) talora l'apoptosi che consegue a condizioni 

patologiche (ad esempio l'apoptosi da tossici a piccole dosi). Le HSP intervengono soprattutto con funzione di 

"riassemblaggio" proteico. Se le proteine danneggiate sono fondamentali per la funzione o la struttura della 

cellula, o troppo numerose, si attivano i geni killer dell'apoptosi. 

• L'attivazione dei geni delle HSP precede (o accompagna) il danno cellulare irreversibile della necrosi. 

L'ubiquitina, la più piccola delle HSP, degrada proteine seriamente danneggiate in cellule in necrosi. 



TERMOTOLLERANZA 

− Acquisizione di resistenza all'azione lesiva del calore indotta da shock termico in Dm (fenocopie) 

− La concentrazione di HSP i.c è proporzionale al livello di termoresistenza 

TOLLERANZA ALLO STRESS 

− Miocardiociti sottoposti a modesto stress termico accumulano nel loro citoplasma HSP-70 e diventano 

termotolleranti 

− acquisiscono inoltre la capacità temporanea di resistere allo stress provocato dall'ischemia 

− la preventiva esposizione del miocardio allo shock termico, inducendo la sintesi di proteine da stress, riduce la 

liberazione di enzimi lisosomiali e incrementa la ripresa funzionale contrattile del miocardio 


DANNI BIOLOGICI DA RADIAZIONI IONIZZANTI 

Le radiazioni elettromagnetiche possono esistere sotto forma di onde o di particelle. In ogni caso la lunghezza d'onda è 

inversamente proporzionale alla frequenza. 

Radiazioni ionizzanti: ad alta frequenza e bassa lunghezza d'onda 

• raggi X 

• raggi γ 

• raggi cosmici 

Radiazioni non ionizzanti: a bassa frequenza e alta lunghezza d'onda 

• onde radio 

• microonde 

• luce visibile 

LET = trasferimento lineare di energia [eV/mm] 

A parità di energia: 

• alto LET = la radiazione/particella è in grado di produrre un danno grave, ma per un percorso breve 

• basso LET = la radiazione/particella è in grado di produrre un danno lieve, ma per un percorso lungo 

Le radiazioni particolate sono quelle che hanno un LET maggiore, ad esempio in ordine dal LET più alto al più basso si 

hanno: 

• particelle α 

• particelle β 

• raggi γ 

• raggi X 

Le radiazioni ionizzanti 

Possiedono energia sufficiente a far sì che se colpiscono un atomo venga espulso un elettrone e così si formi uno ione 

=> ionizzazione. L'energia deve essere maggiore di 10 eV. 

Radiazioni particolate 

Esempi: 

• particelle α 

• particelle β/elettroni 

• protoni 


Radiazioni elettromagnetiche 

Derivate da accelerazione. 

• λ = h υ 

• λ = lunghezza d'onda 

• h= costante di Plank 

• υ = frequenza 

Maggiore è la densità di ionizzazione e 

maggiore è la probabilità che la 

molecola biologica venga colpita in 

punti vicini. 

Curva tipica di ionizzazione specifica di particelle alfa 

Le particelle alfa perdono energia rapidamente in pochi 

cm, e man mano che fanno il loro percorso aumenta la 

ionizzazione specifica, cioè il numero di ioni per cm, 

quindi la loro densità di ionizzazione è inversamente 

proporzionale alla loro energia o velocità. 

Relazione tra ionizzazione specifica e energia per 

particelle beta 

Le particelle beta hanno ionizzazione specifica più 

bassa. 

Modalità di ionizzazione 

Le modalità con cui le radiazioni ionizzanti provocano ionizzazione sono: 

1) effetto fotoelettrico (tungsteno) = un fotone incidente 

dotato di una certa energia colpisce un elettrone con una 

certa energia di legame espellendolo => l'elettrone 

emesso acquista una certa energia che è la differenza fra 

l'energia del fotone incidente e quella dello stato iniziale 

dell'elettrone. 


2) effetto Copton = trasferimento parziale 

dell'energia del fotone incidente sull'elettrone. 

Parte dell'energia del fotone viene mantenuta 

dal fotone per eventualmente compiere altre 

ionizzazioni (fotone diffuso) 

3) formazione di coppie = solo per livelli 

di energia alti: il fotone incidente ha 

energia > 1,1 MeV => colpisce il nucleo 

dell'atomo e fa rilasciare un elettrone e 

un positrone. L'elettrone e il positrone 

possono interagire e annichilirsi con 

trasformazione della massa in energia => 

2 raggi gamma (0,5 MeV per ogni raggio 

gamma). 


Danno tissutale da radiazioni 

Quando le radiazioni ionizzanti colpiscono i tessuti si verificano eventi in successione: 

− stadio fisico: 

− ionizzazioni dirette = da parte del fotone incidente 

− ionizzazioni indirette 

− stadio fisico-chimico 

− si formano delle molecole che sono modificate con conseguente danno chimico 

Danno diretto: effetto diretto della radiazione 

incidente sulla molecola biologica (DNA, 

fosfolipide, ecc.). 

Teoria del bersaglio = tanto maggiore è la 

dimensione della molecola, tanto maggiore è il 

danno che subisce => sono quindi più colpite 

molecole di grandi dimensioni e che hanno un ruolo 

strategico nella funzione cellulare (il DNA è il più 

colpito, è un bersaglio molto sensibile). 

Danno indiretto: la radiazione colpisce le molecole d'acqua, che costituiscono il 60-90% del peso corporeo, dando 

origine a radicali: 

H2O + hυ → H2O + + e- 

e - + H2O → H2O - 

H2O + → H + + OH* (radicale ossidante - sottrae elettroni) 

H2O - → OH- + H* (radicale riducente – cede elettroni) 

H* + H* → H2 

OH* + OH* → H2O2 (acqua ossigenata) 

H2O2 + OH* → H2O + HO2* (radicale idroperossido) 

* Indica un radicale (o radicale libero) = una specie chimica molto reattiva avente vita media di norma brevissima, 

costituita da un atomo o una molecola formata da più atomi che presenta un elettrone spaiato: tale elettrone rende il 

radicale una particella estremamente reattiva, in grado di legarsi ad altri radicali o di sottrarre un elettrone ad altre 

molecole vicine [da Wikipedia] 


DANNI RADIOBIOLOGICI NEI MAMMIFERI 

• La sensibilità a queste radiazioni è direttamente proporzionale all'indice mitotico e inversamente proporzionale 

al differenziamento cellulare 

◦ le cellule più sensibili sono quelle che si trovano in fase G2 o in mitosi => danno al DNA 

• una dose forte e unica provoca un danno maggiore rispetto a dosi più piccole e ripetute (ad intervalli di tempo), 

perché queste ultime danno il tempo alle cellule di riparare il danno 

• alcuni tipi cellulari sono più sensibili di altri alle radiazioni 

Unità di misura, dose assorbita, equivalente ed efficace 

Con il termine "Attività" di una sostanza radioattiva si intende il numero di nuclei di questa sostanza che si disintegrano 

nell’unita di tempo: 

• una vecchia unita di misura dell’attività è il Curie (Ci), ora sostituita nel Sistema Internazionale (S.I.) dal 

Bequerel (Bq): 1 Ci = 3.700.000 dis./sec, 1 Bq = 1 dis./sec. 

◦ dis/sec = disintegrazioni al secondo 

• Per quantificare il danno biologico delle radiazioni sugli organismi sono state introdotte delle unità di misura 

che definiscono la "Dose assorbita" , cioè l’energia depositata dalla radiazione nel materiale irradiato per unità 

di massa: 

◦ la più antica è il "RAD“: 1 RAD = 100 erg/g 

◦ Attualmente nel S.I. si usa il "GRAY" (Gy): 1 Gy = 1J/Kg, 1 Gy = 100 RAD 

Ma l’effetto delle radiazioni, anche a parità di energia è dipendente dal tipo di radiazione. 

Perciò si è introdotto il fattore di qualità della radiazione "Q", la grandezza che si considera diventa quindi 

l’equivalente di dose "H" legata alla dose assorbita "D" dalla relazione: 

• H = QxD 

◦ Per elettroni, raggi X e raggi gamma Q = 1 

◦ Per neutroni e protoni Q da 5 a 20 

◦ Per le particelle alfa Q = 20 

Tessuti più colpiti dalle radiazioni ionizzanti 

− midollo osseo 

− intestino 

− osso 

− SNC 

− occhio (cataratta) 

− cellule germinali e staminali 

− feto 

Tessuti più sensibili a tumori da radiazioni 

− seno 

− tiroide 

− osso (osteosarcoma) 


− midollo osseo (leucemie) 

− cute 

Effetti sull'organismo in base alla dose 

• 10 Gy => Sindrome cerebrale => necrosi, emorragia cerebrale, convulsioni, delirio, coma, morte entro poche 

ore 

• 3-10 Gy => Sindrome gastrointestinale => necrosi delle cellule epiteliali dell'intestino, nausea, diarrea entro 

poche ore, perdita di fluidi => porta facilmente a morte 

• 2-6 Gy => Sindrome emopoietica => iperplasia del midollo osseo, diminuzione di tutte le cellule ematiche 

entro 2 settimane, caduta dei capelli, morte per infezione nel 50% dei casi 

• 0,5-2 Gy => diminuzione di neutrofili e linfociti, stato letargico, nausea, anoressia 

• < 0,5 Gy => mutazione delle cellule staminali => predisposizione a neoplasie 

Principali effetti sui tessuti 

− aumento di deposizione di collageno nei tessuti per danno vascolare e distruzione di cellule staminali => 

fibrosi 

− necrosi in polmone e epiteli 

− danni al DNA => apoptosi, cancro, mutazioni 

− atrofia di midollo osseo, timo, linfonodi e tumori associati a questi tessuti 

− atresia ovarica 

Inattivazione di un enzima: effetto della dose in relazione alla concentrazione dell'enzima 

Inattivazione di un virus da radiazione. 

Effetto della dose. 

A destra rappresentazione semilogaritmica 

Ritardo della mitosi per blocco in G2 


La spalla iniziale di fig. 29 è dovuta al fatto che a bassa dose c'è maggior probabilità che gli enzimi di riparazione 

cellulare possano intervenire. 

Sopravvivenza di fibroblasti in relazione 

alla dose. 

Simboli pieni, fibroblasti da soggetti con 

difetto ereditario degli enzimi di riparazione 


Effetti della panirradiazione su roditori 

Incidenza naturale di malattie genetiche nell’uomo 


Relazione tra dose e eventi recessivi letali in Drosofila 

Stime di rischio per varie neoplasie radioindotte 


DANNI BIOLOGICI DA RADIAZIONI ECCITANTI 

Le radiazioni eccitanti stanno tutte sotto lo spettro del visibile, si tratta prevalentemente di raggi UV e di alcuni raggi X. 

Non hanno grande capacità di penetrazione, perciò i loro effetti si limitano alla cute. 

I danni sono soprattutto per la ossidazione della melanina preesistente. 

Eritema = iperemia con arrossamento. 

Leggi della fotochimica 

Prima legge: affinché una radiazione produca un effetto fotochimico, i fotoni devono prima essere assorbiti da una 

molecola o da un atomo. Non tutte le molecole o gli atomi assorbono egualmente le radiazioni dello spettro visibile o 

ultravioletto. Ciò si verifica solo quando la lunghezza d'onda della luce incidente corrisponde a quella di assorbimento 

specifica e caratteristica (spettro di assorbimento) di quel atomo o di quella molecola. 

Seconda legge: vi è reciprocità tra la dose di radiazione che causa un determinato effetto e la potenza e il tempo di 

esposizione. In accordo con questa legge, lo stesso effetto può essere raggiunto applicando per un lungo periodo di 

tempo una radiazione di modesta potenza (cioè con un basso tasso di erogazione dei fotoni) oppure fornendo una 

radiazione di elevata potenza per un tempo di esposizione molto breve purché il numero totale di fotoni sia lo stesso. 

Terza legge (o della efficienza di una reazione fotochimica, o resa quantica o efficienza quantica): l'assorbimento di un 

fotone determina sempre una modificazione fotochimica a carico di una molecola o di un atomo. Quando si fa 

riferimento a questo fenomeno l'efficienza quantica è pari al 100%. In pratica però l'efficienza è quasi sempre inferiore e 

raggiunge valori modesti: 0,001 o 0,1 %. 

Effetti delle radiazioni ionizzanti 

• dimerizzazione della timina nel DNA => 

impedendo così di formare legami con la 

adenina dell'altra catena => ci può essere una 

delezione con conseguente frame shift 

• addotti con la timina: 

• monoaddotti 

• diaddotti => cross linking delle due 

catene del DNA 

• produzione di ROS = specie reattive 

dell'ossigeno, si formano per riduzione 

dell'ossigeno: 

− radicale superossido O2- 

− si può formare per interazione con 

elettroni che occasionalmente sfuggono 

alla catena o per ossidazione metallodipendente 

di certe molecole (Adr, 

NorA), o per produzione diretta durante 


certe reazioni ossidative 

− E' fortemente reattivo e citotossico perché si comporta come energico ossidante attaccando un ampio 

numero di substrati 

− convertito in perossido d'idrogeno dalla superossido dismutasi 

− vitamina A può sequestrarlo 

− perossido di idrogeno 

− si forma dalla superossido dismutasi 

− è demolito dalla catalasi 

− glutatione perossidasi attraverso due molecole di glutatione lo trasforma in acqua 

− radicale idrossile (o ossidrile, -OH) è formato per la combinazione fra radicale superossido O2 - e perossido di 

idrogeno 

− affinché si formi è necessaria la presenza di Fe 2+ (bivalente) libero, che si ha quando c'è basso pH 

− è la molecola più tossica fra tutti i ROS perché non ci sono enzimi intracellulari di detossificazione. 

− ossigeno singoletto 

− si può formare dentro i macrofagi 

− può nuocere perossidando diverse molecole organiche (proteine, acidi nucleici, ecc.) 

Il danno ossidativo si verifica su: 

− acidi nucleici => il danno al DNA è il più pericoloso 

− lipidi => danno luogo al fenomeno della lipoperossidazione => bersaglio più frequente: ac. grassi polinsaturi 

nei fosfolipidi di membrana 

− 3 fasi: inizio, propagazione, terminazione (inizia e poi prosegue a catena interessando un numero sempre 

maggiore di molecole) 

− lipide insaturo (OH radicalico) => in presenza di O2 si forma radicale perossidico => il perossido può dar 

luogo a formazione di radicali 

− ac. arachidonico => in presenza di ossidante => perossido ciclico 

− malonil dialdeide = punto di arrivo della perossidazione lipidica 

− proteine => bersaglio più frequente: gruppo -SH (residui cisteine), possono dimerizzare 

− rotture possono essere irreversibili: es. anello del Trp e His 

− carboidrati 

I radicali ossidanti si formano anche per azione delle radiazioni ionizzanti, hanno importanza in fenomeni di 

mutagenesi, cancerogenesi, invecchiamento. 

Malattie associate alle radiazioni ultraviolette 

L'OMS ha associato 9 malattie alle radiazioni ultraviolette: 

− melanoma cutaneo = tumore maligno dei melanociti produttore di melanina 

− carcinoma squamoso (o epitelioma spinocellulare), dallo strato acinoso, forma le perle cornee (cheratosi nello 

strato profondo della pelle), fortemente maligno, più lento del melanoma, tende a metastatizzare e recidivare 

− carcinoma basocellulare (basalioma) = deriva dallo strato basale, è meno maligno di quello squamoso 

− formazione cataratta (opacizzazione del cristallino) 

− ispessimento della congiuntiva, opacizzazione della cornea 

− ricomparsa herpes labiale 


MALATTIE FOTODINAMICHE 

Sono causate dalla presenza nell’organismo di sostanze che captano l’energia incidente, raggiungono lo stato elettronico 

eccitato e restituiscono l’energia come reattività fotochimica. 

Sono spesso molecole fluorescenti, possono essere esogene o endogene, mediano il danno. 

Captano la luce incidente, raggiungono lo stato eccitato e lo trasferiscono alle cellule e alle sostanze circostanti. 

Molecole esogene: 

− di origine vegetale, come gli psoraleni 

− farmaci, come tetracicline, sulfonamidi, FANS, fenotiazine 

Molecole endogene: 

− es. le porfirine 

L’azione fotodinamica si esplica con: 

− formazione di radicali liberi 

− fotodimerizzazione di molecole endogene 

− formazione di fotoaddotti 

Quando queste molecole ricevono energia => raggiungono uno stato eccitato => restituiscono l'energia ricevuta (o parte 

di essa): 

• attraverso la fluorescenza: 

• luce incidente ad una determinata lunghezza d'onda => dopo nanosecondi riemettono la luce a frequenza 

maggiore (quindi a energia minore) => la differenza di energia corrisponde allo stato eccitato della 

molecola fluorescente che può avere maggiore reattività chimica => effetti sulle molecole vicine 

• senza la fluorescenza => tutta l'energia si traduce in attivazione della molecola (nella fluorescenza una quota 

abbondante è restituita come fotone) => effetti sulle molecole vicine 

Effetti: 

− formazione di radicali liberi, dimerizzazioni, addotti 


LE PORFIRIE 

Alterazioni della sintesi dell'EME possono dar luogo alla formazione di sostanze che si accumulano (le porfirine), 

queste sostanze possono poi trovarsi in circolo, nelle urine, nelle feci, depositate nei tessuti (ad es. nei denti). 

L'EME si trova nell'emoglobina, nella mioglobina e nei citocromi, viene sintetizzato in tutti i tessuti, ma soprattutto nel 

midollo osseo (per l'emoglobina dei globuli rossi) e nel fegato (per i citocromi). 

Le porfirie sono malattie fotodinamiche causate da accumulo di porfirine, si manifestano sulla cute esposta alla luce con 

esfoliazione degli strati più superficiali ed accumulo di liquido fra derma e lo strato germinativo => si forma una bolla. 

Biosintesi dell'eme 

Avviene in tutti i tessuti, ma soprattutto: 

− nel midollo osseo => per la formazione dell'emoglobina destinata ai globuli rossi 

− nel fegato => per la formazione dei citocromi 

ALA = acido delta-amino levulinico 

PBG = porfobilinogeno 

Solo da UROgeno III si può formare l'EME, i porfinogeni della serie I (derivati da UROgeno I), l’uroporfirina III 

(derivato dell'UROgeno III) e la coproporfirina III (derivato del COPROgeno III) sono prodotti collaterali non utilizzati 

nella sintesi dell’EME. 

L'attività dei seguenti enzimi è fondamentale nello sviluppo delle porfirie qualora una delle 3 tappe sia impedita: 

− ALA-sintetasi = enzima inducibile, può perciò aumentare e comportare un aumento della sintesi di acido Damino 

lebulinico 

− urosintetasi III 

− ferro chelatasi = se non cè il ferro non viene incorporato e si accumula la protoporfirina IX 

Punti di regolazione: 

− ALA-sintetasi = può avere feedback negativo quando c'è un eccesso di EME 

− ferro chelatasi = la sua attività dipende dalla disponibilità di ferro 

Profirie croniche (ereditarie) 

• Porfiria eritropoietica congenita (epatica) o Morbo di Gunther (CEP) - E' molto rara; causa anemia 

emolitica (distruzione dei globuli rossi) e fotosensibilità: i sintomi sono presenti fin dalla nascita. Le urine sono 


osso scuro, per la grande quantità di porfirine eliminate. Particolare di questa malattia è l'eritrodonzia: 

illuminando i denti con luce ultravioletta questi sono rosso fluorescente. La fluorescenza è dovuta alle porfirine 

che si depositano nel fosfato di calcio dei denti. 

◦ in questa porfiria si ha carenza di urosintetasi III => sovrapproduzione di URO I (uroporfirina I) 

• Porfiria cutanea tarda (epatica) (PCT) - La Porfiria Cutanea Tarda è la più frequente in Italia. Compare 

generalmente intorno ai 30-40 anni, quasi mai si riscontra nell'infanzia. Come dice il nome stesso, questo tipo 

di porfiria presenta effetti cutanei presenti nelle zone esposte al sole che consiste in fragilità cutanea con 

formazione di bolle, erosioni che si trasformano in croste e cisti. Le persone affette da PCT tendono ad avere 

problemi epatici più facilmente della media, soprattutto in conseguenza all'eccessiva assunzione di alcool, al 

sovraccarico di ferro, all'infezione da virus, e qualche volta, a causa dell'assunzione di farmaci, soprattutto gli 

estrogeni. 

◦ il difetto più importante è la diminuzione della urodecarbossilasi, perciò si forma uroporfinogeno, ma non 

si arriva al protoporfinogeno 

• Protoporfiria eritropoietica: non è molto frequente. Compare durante i primi anni di vita. La sintomatologia 

è caratterizzata da bruciore, eritema ed edema delle zone esposte al sole, ispessimento della cute, soprattutto in 

corrispondenza del dorso delle mani e del naso. Spesso sono presenti problemi epatici dovuti alla stasi di 

protoporfirine nelle cellule del fegato e nei canalicoli biliari, con conseguente formazione di calcoli nella 

colecisti. 

◦ carenza dell'enzima ferro chelatasi 

◦ forse è autosomica dominante, ma altri sostengono che i malati sono doppi eterozigoti: 

▪ dominanti per ferro chelatasi 

▪ dominanti per altri enzimi della via biosintetica dell'EME 

◦ si accumula così la protoporfirina IX nelle cellule emopoietiche e nel sangue 

Porfirie acute 

• deficit di ALA-Deidrasi (epatica) 

• porfiria acuta intermittente (epatica) 

• coproporfiria ereditaria (epatica) 

• porfiria variegata (epatica) 

Le porfirie acute sono accomunate dall'avere una sintomatologia neurologica anche se la Porfiria Variegata e la 

Coproporfiria Ereditaria possono causare sintomi cutanei. Le Porfirie acute sono causate dall'assunzione di sostanze, da 

variazioni ormonali o condizioni nutrizionali particolari. Se si riesce a controllare l'assunzione dell'agente che risulta 

tossico, la malattia rimane nel 90% dei casi allo stato di latenza. 

La sostanza tossica scatenante solitamente è un farmaco, anche se a volte possono essere gli ormoni stessi 

dell'organismo specialmente nelle donne dopo la pubertà. Altre cause responsabili possono essere: infezioni, diete 

povere di zuccheri, e, secondo alcuni, alcool e fumo. 

La malattia è presente, ma latente, si manifesta solo se si assumono tali sostanze. 

I sintomi più frequenti delle porfirie acute 

sono: dolori addominali (coliche = 

contrazioni spastiche e dolorose di un organo 

viscerale cavo), febbre, leucocitosi (eccesso 

di globuli bianchi), vomito, stitichezza, 

tachicardia e ipertensione labile, ritenzione 

urinaria, sudorazione abbondante, riflessi 

tendinei profondi diminuiti, carenza di sodio 

nel sangue (iponatriemia), perdita della 

sensibilità (iperestesie e parestesie), 


instabilità emotiva, tetania; nei casi più gravi: coma, paralisi, atrofia del nervo ottico, allucinazioni e disturbi 

comportamentali, paralisi respiratoria. 

Trattamento delle porfirie 

Nei casi di porfiria acuta importante è la prevenzione: non somministrare farmaci (o altre sostanze) che possano indurre 

la malattia. Per le porfirie non acute per i malati di Morbo di Gunther si cerca di effettuare il trapianto di midollo osseo 

o, in alternativa, trasfusioni. Nella Porfiria Cutanea Tarda la terapia iniziale deve essere concentrata all'allontanamento 

della sostanza tossica (virus, alcool, ferro, farmaci) ed alla protezione dal sole. In seguito, si può intervenire 

aumentando l'eliminazione di porfirine. Per la Protoporfiria la terapia consiste nella protezione dal sole attraverso creme 

schermanti e mediante β-carotene. 

Porfirie umane ereditarie 

Porfirie tossiche e sperimentali 

Non c'è base ereditaria, ma sono porfirie occasionali causate dall'assunzione di particolari sostanze. Sintomi tipici sono: 

− disturbi neurologici 

− disturbi addominali (coliche) 

− disturbi cutanei (fotosensibilità) 

PCH = paracloroetano; DDC = 3,5-dicarbetoxi-1,4-diidrocollidina 

http://www.msd-italia.it/altre/manuale/sez02/0140200.html 



PNEUMOCONIOSI 

Sono malattie polmonari causate dall’inalazione di polveri fini inorganiche che danno luogo a reazioni fibrose. 

Sono oltre 40 i minerali la cui inalazione provoca lesioni polmonari 

− alcuni (ferro, alluminio, bario) sono innocui e si limitano ad accumularsi nel polmone 

− altri portano a malattie polmonari invalidanti 

Tipi specifici di pneumoconiosi prendono il nome dalla sostanza inalata: 

− silicosi, antracosi, asbestosi, talcosi… 

− a volte non si conosce o non si conosceva l’agente eziologico: polmone del saldatore, polmone dell’arrotino (in 

questo caso è una silicosi) 

Meccanismo patogenetico 

Il meccanismo patogenetico comune nella determinazione delle pneumoconiosi è la capacità delle polveri inalate a 

stimolare la FIBROSI POLMONARE. 

Lo sviluppo delle pneumoconiosi e l'entità delle lesioni dipendono da: 

• dose = dipende dalla concentrazione nell’aria respirata e dal tempo di esposizione all'inalante 

• dimensioni, forma => galleggiabilità delle particelle 

◦ le particelle più patogene sono quelle più piccole (1-5 um) => raggiungono gli acini 

polmonari 

◦ le particelle > 10 micron vengono espulse con il trasporto mucociliare 

• solubilità e reattività biochimica 

• particelle piccole vanno prima in soluzione => danno acuto 

• particelle più grandi => fibrosi 

• ulteriori effetti di altri irritanti come il fumo (soprattutto nell'asbestosi) 

• fattori genetici => in genere solo piccole percentuali di persone esposte sviluppano la malattia 

I macrofagi rappresentano sia una difesa sia un meccanismo di trasporto delle particelle ai linfatici e ai linfonodi. 

Pneumociti 

• Pneumociti di tipo I, definiti anche piccole cellule alveolari, ricoprono circa il 90% della superficie alveolare 

totale. Sono cellule piccole, sottili, come un sottile film che ricopre la superficie dell' alveolo. Aderiscono alla 

superficie dei vasi capillari tramite la membrana basale, permettendo la diffusione e lo scambio dei gas. Sono 


cellule che non si possono replicare e sono molto sensibili alle sostanze tossiche. 

• Pneumociti di tipo II, inferiori per numero rispetto a quelli di tipo I, sono cellule voluminose di struttura 

cuboide le quali ricoprono circa il 5% della superficie alveolare. Sebbene poco numerosi, rappresentano 

cellulle di notevole importanza nello funzionalità del polmone, poiché sono responsabili della secrezione del 

surfattante, composto glico-proteico che abbassa la tensione superficiale e favorisce gli scambi gassosi. 

Silicosi 

Causata dall’inalazione di biossido di silicio. La silice è captata dal macrofago, si può produrre collageno nello spazio 

alveolare => nodulo silicotico. 

La malattia potrebbe risalire al Paleolitico (con la forgiatura di utensili di pietra) 

Lavorazioni che espongono alla malattia: intaglio di pietre, affilatura e levigatura di metalli, manifattura di ceramiche, 

fonderie, pulitura di caldaie, “sabbiatura” di superfici metalliche 

Patogenesi 

• La silice cristallina è più tossica della forma amorfa 

• Le particelle >0.2 e 2 cm in un contesto di silicosi nodulare semplice 

◦ Masse anche di 10 cm di asse maggiore, situate nelle porzioni superiori di entrambi i polmoni 

◦ Le lesioni possono essere cavitate centralmente 

◦ Si ha insufficienza respiratoria per distruzione del parenchima polmonare 

• Silicosi acuta 

◦ Oggi rara 

◦ Esposizione a polveri finissime per operazioni di sabbiatura e di pulitura 

◦ Fibrosi diffusa del polmone, senza noduli 

◦ Si accumula materiale denso eosinofilo negli alveoli: silicoproteinosi 

◦ La malattia progredisce repidamente in pochi anni 

Caratteristiche cliniche 

• La silicosi nodulare semplice spesso asintomatica è rilevabile radiologicamente 

• Nella fibrosi massiva progressiva si ha dispnea 

• Nella silicosi acuta si ha dispnea rapidamente invalidante 

• Frequente l’associazione con la tubercolosi perché la silicosi determina la perdita delle difese macrofagiche a 

livello polmonare. 

Antracosi 

L’antracite (carbone duro) contiene anche particelle di silice, cui vanno attribuite le lesioni polmonari: antracosilicosi 

Il carbone bituminoso (carbone morbido) contiene assai poco silicio: antracosi 

Il carbone amorfo non è fibrogenico perché incapace di uccidere i macrofagi 

Il carbone viene assunto dai macrofagi, che passano nell'interstizio e liberano le particelle => bronchioli dilatati, 

vengono colpiti sia i pneumociti I (95%) che II (5%) => enfisema focale da polveri. 

Lesioni morfologiche 

• Antracosi semplice 

◦ Macule 

◦ Noduli (macrofagi circondati da fibrosi) 

• Antracosi complicata (o fibrosi massiva progressiva) 

◦ Noduli > di 2 cm di diametro con riduzione della funzionalità respiratoria ed enfisema 


Asbestosi 

L’amianto o asbesto, dal greco “inestinguibile”, comprende un gruppo di minerali fibrosilicati con fibre lunghe e sottili 

Le Vestali romane lo usavano per gli stoppini delle lampade 

Marco Polo osservò che vestiti intessuti con fibre di asbesto erano resistenti al fuoco 

In epoca moderna è (o è stato) utilizzato per l’isolamento in edilizia e nei freni 

Il suo utilizzo, cresciuto in tutto il XX secolo, ha subito un arresto per l’evidenza dei suoi danni 

L'amianto è captato dai macrofagi => interstizio => stimolano l'attivazione di fibroblasti => asbestosi. 

L'amianto è un silicato di magnesio esistente sotto varie forme minerali, di cui le principali sono: 

• Amosite Amianto bruno (Mg,Fe)7Si8O22(OH)2 dalle miniere del South Africa 

• Crisotilo Amianto bianco Mg3Si2O5(OH)4 dal greco: "fibra d'oro“ 

• Crocidolite Amianto blu Na2Fe 2+ 3Fe 3+ 2Si8O22(OH)2 dal greco: "fiocco di lana“ 

• Tremolite Ca2Mg5Si8O22(OH)2 dal nome della Val Tremola, in Svizzera 

• Antofillite(Mg,Fe)7Si8O22(OH)2 dal greco: "garofano“ 

• Actinolite Ca2(Mg,Fe)5Si8O22(OH)2 dal greco: "pietra raggiata" 

L’amianto in natura è presente in due gruppi mineralogici: 

• Serpentino: crisotilo (fibre lunghe e resistenti) 

• Anfiboli: antofillite, actinolite, amosite, crocidolite, tremolite (fibre fragili, che si spezzano facilmente, 

possono essere intessute come le coperte antincendio) 

Mentre il carbone ha molta polvere e poche fibre, l’opposto è per l’amianto. 

Le malattie provocate dall’amianto sono causate dall’inalazione di materiale fibroso. 

Tra le varie orme di amianto gli anfiboli, ed in particolare la crocidolite, provocano maggiormente malattie rispetto al 

crisotilo. 

Patogenesi 

ASBESTOSI = fibrosi polmonare interstiziale diffusa causata dall’inalazione di fibre di amianto. 

Le fibre sono lunghe sino a 100 um, ma sottili 0.5-1 um. 

Si depositano negli alveoli più distali. Alcune inglobate dai macrofagi, altre insinuate nell’interstizio. 

Lesioni polmonari 

• All’inizio una alveolite essudativa, seguita da fibrosi polmonare interstiziale 

• Si osservano i corpi di asbesto che contengono una fibra sottile di asbesto lunga più di 50 um circondata da 

ferro e proteine 

• Le fibre sono parzialmente inglobate nei macrofagi e circondate da numerosi macrofagi, perché troppo grandi 

• Sia in alveoli che in bronchioli si ha una reazione fibrogenica, con patologia respiratoria restrittiva e ostruttiva 

Lesioni pleuriche 

• Versamento pleurico benigno (in circa il 3% degli esposti) 

• Placche pleuriche nella pleura parietale e diaframmatica: Sono costituite da tessuto fibroso collageno 

ialinizzato e possono avere noduli calcificati 

• Fibrosi pleurica diffusa 

• Atelettasia rotonda: l’atelettasia è data dal collabire degli alveoli polmonari per ostruzione e perdita del 

contenuto aereo 

• Mesotelioma pleurico 

◦ E’ stata dimostrata una netta correlazione tra esposizione all’amianto e sviluppo di un tumore mesoteliale 

pleurico maligno 

◦ Talvolta l’esposizione è minima, come i familiari dei lavoratori dell’amianto, che lavano i vestiti da lavoro 

◦ I più colpiti sono i lavoratori dell’amianto che sono esposti alla crocidolite 

Divieto d'uso in Italia 

L'impiego dell'amianto è fuori legge in Italia dal 1992. La legge n. 257 del 1992, oltre a stabilire termini e procedure per 

la dismissione delle attività inerenti l'estrazione e la lavorazione dell'asbesto, è stata la prima ad occuparsi anche dei 

lavoratori esposti all'amianto. 


All'art. 13 essa ha introdotto diversi benefici consistenti sostanzialmente in una rivalutazione contributiva del 50% ai 

fini pensionistici dei periodi lavorativi comportanti un'esposizione al minerale nocivo. In particolare, tale beneficio è 

stato previsto per i lavoratori di cave e miniere di amianto, a prescindere dalla durata dell'esposizione; per i lavoratori 

che abbiano contratto una malattia professionale asbesto-correlata in riferimento al periodo di comprovata esposizione; 

per tutti i lavoratori che siano stati esposti per un periodo. 

Nella Regione Emilia-Romagna è attivo il Registro Regionale dei Mesoteliomi, con sede a Reggio-Emilia presso il 

Dipartimento di Sanità Pubblica dell’Azienda USL omonima, che rileva tutti i casi di mesotelioma incidenti dal 1996. 

Dal 1.01.96 al 31.03.01 sono stati individuati 323 casi di mesotelioma (225 uomini e 98 donne). 

Di questi, finora, ne sono deceduti 188. L’età media dei deceduti è di 66 anni. 

La sopravvivenza mediana dal momento della diagnosi è di 157 giorni. 

Considerato che risale al 1994 il divieto totale della estrazione, importazione e produzione di materiali/manufatti che 

contengono amianto e che sono in corso a livello regionale le verifiche delle situazioni che richiedono interventi di 

bonifica e in molti casi esse sono già state ultimate, purtroppo si deve attendere ancora come numero previsto di 

mesoteliomi 1000 nuovi casi/anno in Italia e 70 nuovi casi/anno in Emilia-Romagna. 

In Provincia di Bologna i casi di mesotelioma registrati a partire dal 1.01.96 sono 71. 


DANNI DA FUMO (da uso di tabacco)[Da libro] 

L'uso di prodotti del tabacco come sigarette, sigari, pipe e tabacco da fiuto è associato ad una mortalità e morbilità 

maggiori rispetto a qualsiasi altra esposizione individuale, ambientale o professionale. 

L'esposizione precoce ai cancerogeni del fumo di tabacco può aumentare il rischio di sviluppare il carcinoma al 

polmone. 

Composizione del fumo di sigaretta 

• oltre 4000 costituenti di cui 43 cancerogeni noti 

• cancerogeni organo-specifici 

• polmone, laringe => idrocarburi aromatici policiclici, NNK (4-1-1 butanone), polonio 210 

• esofago => NNN (N-Nitrosonornicortina) 

• pancreas => NNK? 

• vescica => 4-aminobifenile, 2-naftilamina 

• cavità orale (fumo) => idrocarburi aromatici policiclici, NNK, NNN 

• cavità orale (tabacco da fiuto) => NNK, NNN, polonio 210 

• metalli cancerogeni 

• arsenico, nichel, cadmio, cromo 

• potenziali favorenti 

• acetaldeide, fenolo 

• irritanti 

• biossido d'azoto, formaldeide 

• inibitori della motilità delle ciglia dell'epitelio delle vie respiratorie 

• acido cianidrico 

• monossido di carbonio = ha un'affinità 200 volte superiore all'ossigeno per Hb e ne ostacola il rilascio di 

ossigeno; lega altre proteine contenenti EME come la mioglobina e la citocromo ossidasi 

• nicotina = alcaloide, attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, responsabile della dipendenza e degli 

effetti farmacologici (aumento della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, aumento del flusso ematico 

coronario, aumento della contrattilità e della gittata cardiaca, mobilizzazione degli acidi grassi liberi) 

Patologie legate al fumo 

1. carcinoma del polmone 

2. cardiopatia ischemica 

3. broncopneumopatia cronica ostruttiva 

L'epitelio tracheobronchiale dei fumatori di sigaretta presenta modificazioni preneoplastiche dose-correlate. 

L'insorgenza di cancro del polmone è direttamente legata al numero di sigarette fumate. 

• 30% dei morti per cancro dovuti al fumo di sigaretta 

• 90% dei morti per cancro al polmone dovuti al fumo di sigaretta 

Fattore moltiplicativo sul rischio di: 

• ipertensione - ipercolesterolemia – sviluppo di malattia coronaria e aterosclerosi 

• nelle donne che assumono contraccettivi orali: infarto miocardico acuto e ictus 

Può contribuire all'arresto cardiaco aumentando l'adesività e l'aggregazione piastrinica, scatenando artimie. provocando 

squilibrio tra richiesta e apporto di ossigeno al miocardio. 

Aumento di infezioni e altre patologie delle vie respiratorie. 

Il feto è soggetto all'abitudine al fumo della madre: 

• ipossia fetale per alti livelli di carbossiemoglobina, con le seguenti possibili conseguenze: 

• basso peso alla nascita 

• prematurità 

• aborto spontaneo 

• placenta previa 

• distacco della placenta 

Fattore di aggravamento per: 

• pneumoconiosi 

• asma 

• bronchite 


Fumo passivo (ETS = environmental tobacco smoke) 

Riconosciuto come agente cancerogeno umano, aumenta il rischio di: 

• carcinoma polmonare 

• cardiopatia ischemica 

• infarto miocardico acuto 

Particolarmente pericoloso per lattanti e bambini, aumenta incidenza di: 

• sindrome da morte improvvisa 

• malattie respiratorie 

• infezioni dell'orecchio 

• aggravamento dell'asma 


PATOLOGIA DELLA TRASCRIZIONE 

La trascrizione è quel processo attraverso cui vengono sintetizzati i vari RNA sullo stampo di DNA. Gli inibitori della 

trascrizione possono agire sul DNA stampo o su enzimi implicati nel processo. 

INIBITORI DELLA TRASCRIZIONE AGENTI SUL DNA STAMPO 

Micotossine 

Le micotossine (aflatossine, ocratossine, zearalenone, ecc.) sono delle molecole tossiche prodotte dal metabolismo di 

alcuni funghi microscopici (miceti), appartenenti ai generi Aspergillus, Penicillium e Fusarium quando proliferano, in 

opportune condizioni di temperatura e di umidità, sulle derrate alimentari, mangimi, foraggi... 

Sono i più importanti inibitori della trascrizione. 

Lo sviluppo delle muffe e dei loro metaboliti tossici sulle derrate alimentari può verificarsi durante la coltivazione, 

oppure in tempi diversi, fino ad arrivare al consumo. Quando alimenti e mangimi contaminati vengono ingeriti 

dall'uomo e dagli animali, le micotossine sono capaci di indurre una varietà di effetti tossici. 

• Aflatossine B1 e M1 

◦ L'aflatossina M1 è il metabolita 4-idrossi derivato dell'aflatossina B1, la 

quale deriva dall'Aspergillus flavus. Se presente nei mangimi e foraggi 

contaminati, l'aflatossina B1 viene ingerita dagli animali dove, nel loro 

fegato, viene idrossilata ad aflatossina M1. 

◦ 

◦ 

L'aflatossina M1 deve la sua sigla a "milk", latte, in quanto passa, in 

quantità rilevanti, nel latte. In bibliografia esistono evidenze della 

presenza della M1 anche in organi quali fegato e rene 

L'aflatossina M1, legata alla frazione proteica del latte, viene escreta 

L'aflatossina M1: 

C17H12O7 

MW 328 3 

◦ 

dalle ghiandole mammarie delle mucche. L'aflatossina M1 è destinata inevitabilmente ad essere ingerita 

dall'uomo, sia con il latte che con i prodotti da questo derivati, in quanto nessun trattamento è in grado di 

eliminarla (M1 e' una molecola termostabile). 

Pertanto, l'aflatossina M1 non è prodotta direttamente dalla muffa Aspergillus, bensì deriva dal 

metabolismo degli animali che si nutrono di alimenti contaminati dall'Aspergillus, quindi contenenti 

l'aflatossina B1. 

◦ Anche l'aflatossina M1 è riconosciuta tra i potenziali carcinogeni per l'uomo. 

◦ L'aflatossina M1 compare nel latte dopo circa 4 ore dall'ingestione, da parte della mucca, di aflatossina B1 

con gli alimenti. 

◦ Scompare dal latte, in media, già entro 3-4 giorni dalla sospensione dell’assunzione di Aflatossina B1. 

◦ I produttori di latte devono controllare la presenza di M1. 

◦ Il danno più importante da aflatossine è al fegato => intossicazione acuta => si formano isolotti di necrosi 

epatica. Il fegato può rigenerare => la rigenerazione delle cellule danneggiate nel DNA può dar luogo a 

trasformazione tumorale. 

• Azione cancerogena delle aflatossine 

◦ L’azione cancerogena e l’azione mutagena delle aflatossine B1, e M1 sono il risultato della formazione 

dell'epossido, un intermedio metabolico particolarmente reattivo, in grado di formare legami covalenti con 

gli acidi nucleici. 

◦ 

Epossidi 

Numerosi studi hanno dimostrato che l'aflatossina M1 avrebbe un potere epato-cancerogeno inferiore a 

B1, ma un potere cancerogeno per il rene leggermente superiore. 

• Molti epossidi, soprattutto quando hanno estese strutture aromatiche, sono cancerogeni. Infatti hanno la 

capacità di intercalare tra le basi azotate del DNA e quindi di alchilarle (specialmente la guanina). Talvolta gli 

epossidi si formano nel fegato per ossidazione biologica di sistemi poliaromatici. 

Actinomicina 

• E’ un antibiotico cromo-peptidico prodotto da numerose specie del genere Actinomices. 

• Il cromoforo (actinocina) è un fenoxazone legato a due anelli pentapeptidici 

• E’ molto tossica anche per le cellule eucariotiche dell’uomo, ma si impiega come farmaco antitumorale e non 

come antibiotico 

• Azione dell'actinomicina: 

◦ L’anello fenoxazonico (il cromoforo) si intercala tra due coppie di basi di DNA stampo, adiacenti ad una 


coppia G-C, mentre gli anelli pentapeptidici si proiettano nel solco minore del DNA. 

◦ A bassa concentrazione (1 um) inibisce l’iniziazione della trascrizione (soprattutto RNA ribosomiale con 

conseguente caratteristica alterazione del nucleolo che diventa compatto), mentre a più alta concentrazione 

(10 um) inibisce l’elongazione. 

• Lesioni da actinomicina 

◦ Le lesioni indotte dall'actinomicina D sono il prototipo degli 

effetti di molti agenti il cui primario meccanismo d'azione è il 

disturbo della funzione stampo del DNA per la sintesi 

dell'RNA. 

◦ Per quanto la sintesi di tutte le specie di RNA sia inibita 

dall'actinomicina, una bassa dose provoca precoce inibizione 

della sintesi dell'RNA 45 S, precursore degli RNA ribosomiali 

28 S e 18 S. 

• Alterazioni strutturali nel nucleo 

◦ Caratteristiche sono le alterazioni morfologiche nucleolari 

prodotte dall'actinomicina. Il nucleolo diviene compatto, con 

separazione (segregazione) della componente granulare 

◦ 

(ribosomi neoformati) da quella fibrillare (non contiene più 

RNA, ma solo istoni e proteine) 

Può comparire una zona di ribonucleoproteine alterate, o 

placca densa. 

◦ Questo fenomeno di redistribuzione dei componenti del 

nucleolo è noto come «segregazione nucleolare». 

• La segregazione nucleolare 

◦ Essa si manifesta in conseguenza non solo dell'azione dell'actinomicina, ma di molte altre sostanze 

tossiche (cancerogeni, tossine fungine, virus) o agenti fisici (radiazioni UV e radiazioni ionizzanti, calore) 

che compromettono la trascrizione. 

◦ In generale la «segregazione nucleolare» inizia con una separazione dei componenti fibrillare e granulare, 

prima frammisti. Si rendono così evidenti due regioni, la parte amorfa e la massa densa. 

◦ Gli effetti precoci sono nel nucleolo, ma in seguito si ha anche la condensazione della cromatina a livello 

del nucleoplasma => tutta la cromatina si trova in forma di eterocromatina (compatta, non più 

trascrivibile) 

• Basi molecolari della segregazione nucleolare 

◦ Mediante la autoradiografia ad elevata risoluzione si è seguita la sintesi ed il destino dell'RNA sotto 

l'azione dell'actinomicina. 

◦ Nel nucleolo di cellule trattate in vitro, l'incorporazione di uridina marcata con 3H si localizza dapprima 

nella componente fibrillare (sintesi di nuovo RNA); dopo 30 minuti di trattamento con actinomicina la 

radioattività incorporata migra nella componente granulare (arresto della sintesi di nuovo RNA e 

marcatura solo nei ribosomi) => inizia la «segregazione nucleolare» 

◦ Dopo 7 ore la «segregazione» è completa e la radioattività è localizzata solo nella componente granulare. 

◦ Le regioni fibrillari contengono materiale resistente alla digestione con RNAasi e DNAasi, ma sensibile 

alla pepsina e quindi istoni e proteine. 

◦ L'RNA 45S è completamente scomparso e la componente fibrillare di nucleoli completamente segregati 

non contiene più nuovo RNA. 

• Alterazioni strutturali del nucleoplasma 

◦ Non mancano, tra gli effetti dell'actinomicina, le alterazioni del nucleoplasma. 

◦ L'actinomicina D, insieme a molte altre sostanze che inibiscono la sintesi dell'RNA (proflavina, etionina, 

amanitine), induce una marcata condensazione della cromatina. 

◦ I nuclei di cellule trattate con queste sostanze mostrano aggregati di cromatina che spiccano nel 

nucleoplasma o si raccolgono lungo la membrana nucleare o intorno ai nucleoli. 


RADIAZIONI COME INIBITORI DELLA TRASCRIZIONE 

• Tra gli agenti che agiscono sulla trascrizione (oltre che sulla duplicazione del DNA) vanno ricordate le 

radiazioni, sia ionizzanti, sia eccitanti. 

• La rottura dei filamenti o la formazione di dimeri tra le basi alterano la funzione stampo del DNA e inibiscono 

la sintesi di RNA. 

• È interessante che la microirradiazione con raggi UV della parte extranucleolare del nucleo induce una pronta 

«segregazione nucleolare» 

INIBITORI DELLA TRASCRIZIONE AGENTI SULLE RNA-POLIMERASI 

• Due modelli di inibitori delle RNA polimerasi, con stretta specificità per il tipo di enzima inibito sono: 

◦ la rifampicina, specifica per l'RNA polimerasi procariotica, impiegato in terapia come farmaco 

antitubercolare e altro. Dà anche tossicità mitocondriale (perchè ha ribosomi 50s, ecc.) 

◦ la α-amanitina, specifica per le RNA polimerasi eucariotiche nucleoplasmatiche B I e B II. 

Rifampicina 

• Le rifampicine A e B, antibiotici prodotti dallo Streptomyces mediterranei, ed il derivato sintetico rifamicina 

sono potenti inibitori della RNA polimerasi batterica. 

• La rifampicina si lega non covalentemente alla subunità beta. 

• È inibita l'iniziazione e non l'elongazione. 

• Gli enzimi nucleari delle cellule eucariotiche non sono inibiti dalla rifampicina, ma le RNA-polimerasi dei 

mitocondri sono sensibili. 

• Le proprietà e la specificità delle rifampicine come inibitori dell'RNA polimerasi batterica ne consentono 

l'impiego come farmaco antibatterico, in particolare antitubercolare. 

Amanitine 

• Nei funghi velenosi mortali Amanita phalloides, A. 

verna, e A. virosa sono presenti due classi di sostanze 

tossiche, le amanitine e le falloidine. 

• Le amanitine sono potentissimi inibitori dell'RNA 

polimerasi delle cellule eucariotiche. 

• I vari tipi di RNA polimerasi sono diversamente sensibili 

a amanitine 

• Trattandosi di veleni termoresistenti sono attivi anche 

dopo cottura dei funghi. 

• La massima parte di decessi per avvelenamento da 

funghi è dovuta alla specie più diffusa A. phalloides, la 

cui ingestione, nella quantità di 50 g di fungo fresco, 

causa la morte di un uomo adulto. 

• Avvelenamento da amanitina 

◦ Dopo una iniziale sintomatologia, consistente in 

violenti dolori addominali con vomito e diarrea, che può portare rapidamente a morte con una sindrome 

simile al colera, i sintomi gastrointestinali regrediscono; ma molto spesso, dopo un variabile periodo di 

latenza di alcuni giorni, compaiono segni di insufficienza epatica e renale che, aggravandosi, possono 

portare a morte l'avvelenato. 

• Avvelenamento sperimentale 

◦ Le prime lesioni cellulari sono localizzate nel nucleo con segregazione e poi frammentazione dei nucleoli 

e condensazione della cromatina nucleoplasmatica. 

◦ Nel topo le lesioni cellulari sono manifeste prima nel fegato, con steatosi e necrosi degli epatociti e poi nel 

rene con necrosi delle cellule dei tubuli contorti prossimali (necrosi da tossico). 

◦ Nel ratto mancano i danni renali e ciò è stato interpretato con il fatto che le cellule dei tubuli prossimali 

del ratto sono incapaci di riassorbire l'amanitina filtrata con la preurina. 

• Avvelenamento sperimentale e orale 

◦ Nel topo e nel ratto l’amanitina non è assorbita dall’intestino e quindi non è attiva per via orale, ma solo 

per iniezione parenterale. 

◦ Nell’uomo e nel cane l’amanitina lede prima l’intestino e poi fegato e rene e quindi in queste specie è 

possibile l’avvelenamento per via alimentare 


La possibilità di avvelenamento da queste sostanze è quindi legata alla presenza di recettori nelle cellule, presenti 

diversamente nei vari tessuti e nelle varie specie: nell'uomo e nel cane sono simili. 


PATOLOGIA DELLA TRADUZIONE 

E' quel processo attraverso il quale viene tradotto dell'mRNA in proteine, negli eucarioti avviene nel reticolo 

endoplasmatico rugoso. 

Vi sono differenze tra i sistemi procariotici ed eucariotici: 

• Ribosomi procarioti: 70S (30S+50S) 

• Ribosomi eucarioti: 80S (40S+60S) 

• Procarioti ed eucarioti hanno enzimi di iniziazione ed elongazione differenti => diverse sostanze agiscono sui 

due tipi. 

• I mitocondri hanno un sistema simil-batterico per quanto riguarda ribosomi ed enzimi. 

Pertanto diverse sostanze agiscono diversamente su procarioti ed eucarioti. 

Tappe della sintesi proteica eucariotica 

• Fase di inizio 

◦ mRNA si porta al reticolo endoplasmatico 

◦ mRNA si lega alla subunità 40S (che ha legato preventivamente alcuni fattori di inizio eIF) formando il 

complesso di pre-inizio 

◦ si aggiunge al sito P l'aminoacil-tRNA iniziatore (metionil-tRNA) con legato eIF-2 e GTP 

◦ vengono rilasciati i fattori di inizio (GTP è idrolizzato) e il ribosoma si posiziona sul codone di inizio 

(AUG) 

◦ si lega la subunità 60S => si è formato il complesso di inizio 

• Fase di allungamento 

◦ eEF-1 si aggiunge => lega il 2° aminoacil-tRNA al sito A 

◦ attività peptidiltrasferasica intrinseca alla subunità 60S del ribosoma forma il primo dipeptide, collocato 

sul sito A 

◦ eEF-2 trasloca il peptidil-tRNA dal sito A al sito P => il sito A si libera 

◦ si aggiungono altri aminoacil-tRNA e la catena si allunga 

◦ i fattori di allungamento portano GTP, che viene idrolizzato dopo l'utilizzo a GDP => per un nuovo ciclo 

deve essere nuovamente scambiato con GTP => ci sono delle protein chinasi che possono fosforilare i 

fattori di allungamento rendendo impossibile questo scambio e regolando così la traduzione proteica 

• Fase di terminazione 

◦ al raggiungimento del codone di stop (UAG, UGA, UAA) => al posto dell'aminoacil-tRNA si lega il 

fattore di rilascio eRF-1 => rilascio della catena polipeptidica e dissociazione del ribosoma dal mRNA 

Nei procarioti il processo è simile, ma alcuni aspetti e tutti i fattori sono diversi: 

• IF-2 lega GTP e la subunità 30S del ribosoma 

• il primo aminoacido inserito è formilmetionina 

• EF-Tu = analogo di eEF-1 

• EF-G = analogo di eEF-2 

• ci sono 2 fattori di rilascio (RF-1 e 2) 

• assenza di regolazione della traduzione da fosforilazione dei fattori di allungamento 

Sia negli eucarioti che nei procarioti ogni mRNA può essere tradotto simultaneamente da più ribosomi. 

Inibitori della traduzione 

• Gli inibitori della sintesi proteica possono agire specificamente sulle singole tappe della traduzione. 

• Proprio la specificità della loro azione ne consente l'impiego nella ricerca biochimica come mezzi per 

frazionare in eventi singoli il concatenato processo della sintesi proteica. 

• Alcuni sono inibitori specifici per il sistema procariotico e ciò consente il loro impiego come farmaci 

antibatterici ad elevato coefficiente terapeutico. 

• Altri sono attivi sia nel sistema procariotico che in quello eucariotico, come gli antibiotici del gruppo delle 

tetracicline o il cloramfenicolo e ciò spiega la loro relativa tossicità per l'uomo. 

• Infine altre sostanze sono inibitori specifici del sistema eucariotico (per i ribosomi 80S o per gli enzimi degli 

animali e delle piante superiori) e come tali sono potenti veleni anche per l'uomo, come la tossina difterica, la 

shiga-tossina, la ricina e altre tossine vegetali 

• Tutti gli antibiotici e altri inibitori delle sintesi proteiche agiscono legandosi in proporzioni equimolecolari con 

i componenti del sistema (ribosomi o loro subunità, enzimi o acidi nucleici) e quindi sono efficaci a 

concentrazioni eguali o superiori a quelle del loro bersaglio biochimico. 


• Invece le tossine citate e altri peptidi inibitori delle sintesi proteiche agiscono come enzimi, capaci di 

modificare e inattivare irreversibilmente specifici componenti del sistema. Questa proprietà spiega la loro 

estrema potenza tossica. 

Gli inibitori della traduzione si possono suddividere in tre gruppi: 

• antibiotici 

• tossine (batteriche e vegetali) 

• inibitori endogeni implicati in meccanismi di controllo cellulare della sintesi proteica 

ANTIBIOTICI 

Streptomicina 

• È un antibiotico scoperto nel 1944 in colture di Streptomyces griseus che, per la sua bassa tossicità, per l'ampio 

spettro antibiotico e per l'efficacia nei confronti del Mycobacterium tubercolosis acquistò subito grande 

importanza e largo impiego. 

• Agisce sulla subunità ribosomiale minore (30S) e la tappa inibita è il legame ai ribosomi dell'aminoacil-tRNA, 

catalizzata dall'EF-Tu (richiede GTP) 

• Ma l'effetto più notevole della streptomicina è quello noto come «miscoding», cioè la incorporazione di 

aminoacidi diversi da quelli codificati dalla sequenza di triplette di basi sull'mRNA. 

• Antibiotico-resistenza alla streptomicina 

◦ Il miscoding induce la sintesi batterica di proteine “mutanti”. 

◦ Il vasto impiego di questo antibiotico ha causato la comparsa e la disseminazione di ceppi resistenti di 

microrganismi gram-negativi quali Proteus, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, e di gram-positivi quali 

Staphylococcus aureus e Streptococcus faecalis. 

◦ Alcuni di questi microrganismi, parassiti opportunisti, sono causa di gravi infezioni ospedaliere. 

Puromicina 

• È un antibiotico nucleosidico isolato da colture di Streptomyces alboniger, attivo con ampio spettro su batteri 

gram-positivi e gram-negativi, amebe e protozoi, ma non usato in terapia clinica perché attivo anche su cellule 

eucariotiche. 

• Lo studio del meccanismo d'azione della puromicina ha contribuito a far comprendere una delle tappe della 

elongazione peptidica, la transpeptidazione. 

Meccanismo d’azione della puromicina 

• La struttura chimica della puromicina presenta una stretta somiglianza con la porzione 3'-OH terminale di un 

aminoacil-tRNA 

◦ si ricordi che la sequenza terminale del tRNA è: CCA con l'aminoacido esterificato al 3'-OH del ribosio 

dell'adenosina => in figura è rappresentata l'adenosina terminale cui è legato l'ultimo aminoacido inserito 

della catena peptidica (R' sul ribosio del peptidil-tRNA rappresenta la parte restante del tRNA, che non si 

trova nella puromicina) 

• A causa di questa analogia strutturale, la puromicina interagisce con il sito A del centro peptidiltransferasico 

della subunità ribosomiale maggiore (50 S o 60 S) => si forma il legame peptidico tra catena peptidica 

nascente e puromicina 

• Ma la puromicina manca di quella parte della molecola dell'aminoacil-tRNA che assicura una interazione 

stabile con il ribosoma. 

• Perciò la puromicina, dopo aver reagito con un peptidil-tRNA posto nel sito ribosomiale P, si stacca dal 


ibosoma, causando un precoce rilascio delle catene peptidiche nascenti e quindi una interruzione della sintesi 

proteica. 

L'interesse per la puromicina è più che altro sperimentale al fine di misurare il numero di catene peptidiche nascenti 

presenti in P attraverso l'impiego di puromicina radioattiva o di aminoacidi radioattivi. 

Se un animale assume puromicina e questa va nel fegato, si trova inizialmente steatosi epatica, perché una delle cause 

patogenetiche della steatosi è il blocco della sintesi proteica e impossibilità di produrre apolipoproteine per il trasporto 

dei lipidi, ma in seguito si arriva fino alla necrosi per interruzione delle sintesi macromolecolari. 

LE TOSSINE 

Tossina difterica 

• E’ una esotossina proteica prodotta da Corynebacterium diphtheriae. 

• L’infezione si localizza a faringe e laringe e provoca una infiammazione fibrinosa necrotizzante. 

• Più gravi lesioni si manifestano a distanza dalla sede dell'infezione, nel cuore (steatosi e necrosi a focolaio), nel 

fegato (steatosi), nel rene (degenerazione a gocce ialine, steatosi e infine necrosi tubulare); si accompagnano 

segni di neurite tossica con paralisi del velopendulo, dei muscoli oculari, dei muscoli faringei e laringei. 

• Le lesioni sono prodotte dalla tossina che si diffonde per via ematica e sono sperimentalmente riproducibili con 

l'iniezione della sola tossina, in assenza di infezione. 

• Molti animali come la cavia, il coniglio e la scimmia hanno la stessa sensibilità dell'uomo alla tossina: pochi 

ug sono letali per l'uomo. 

• Una misura standard della tossicità è la dose minima letale (DML) per la cavia: è la dose necessaria per 

causare la morte di una cavia di 250 g di peso corporeo in 4-5 giorni, ed è circa 60 ng. 

◦ altra misura è la LD50 = dose letale per il 50% degli animali in cui è iniettata 

Meccanismo d'azione della tossina difterica 

• Cellule in coltura sono sensibili all’azione della tossina. 

• La lesione biochimica più precoce provocata dalla tossina nelle cellule in coltura è l'inibizione delle sintesi 

proteiche. 

• L’inibizione delle sintesi proteiche si ha anche in sistemi acellulari, costituiti da componenti purificati 

(ribosomi, enzimi solubili, mRNA, tRNA, aminoacidi, e ATP e GTP come fonte di energia). 

• L’effetto della tossina in sistemi acellulari richiede la presenza di un cofattore cellulare termostabile e 

dializzabile, identificato con il nicotinamide-adenina-dinucleotide (NAD). 

• Il bersaglio della tossina è stato identificato nell'EF-2 (elongation factor 2), l'enzima che catalizza la 

translocazione nel ciclo di elongazione peptidica. 

• La tossina si comporta come un enzima che catalizzala formazione di un legame covalente tra un frammento 

del NAD, l'ADPribosio, e la molecola di EF-2, con formazione di ADPribosil-EF2. 

• L’ADPribosil-EF2 è inattivo nelle sintesi proteiche perché, pur legando il GTP, è incapace di translocare il 

peptidil-tRNA dal sito A al sito P. 

• Le catene peptidiche nascenti si bloccano nel sito A. 

• Perciò non possono essere aggiunti ulteriori aminoacil-tRNA 

Tossina difterica: struttura e penetrazione nelle cellule 

• Mentre poche specie sono sensibili alla tossina, in tutti gli estratti di cellule eucariotiche la tossina inattiva 

l'EF- 2. 

• Ciò si spiega tenendo conto della struttura della tossina e del suo meccanismo di penetrazione cellulare. 

• La molecola di tossina è rilasciata dalla cellula batterica come singola catena polipeptidica. 


• La proteina viene inglobata per pinocitosi => il frammento B (binding) può legarsi alla 

superficie delle cellule sensibili. 

• La tossina ha due ponti di disolfuro, uno dei quali delimita una zona della molecola di circa 10 aminoacidi dei 

quali 3 sono residui di arginina => la presenza di arginina rende tale zona particolarmente sensibile all'azione 

proteolitica della tripsina che la intacca. 

• La successiva riduzione del ponte S-S con gruppi tiolitici (es. glutatione) separa la tossina in due frammenti. 

• il frammento A (active) ha l’azione enzimatica di ADP-ribosilazione ed è molto resistente alla digestione, 

mentre il B viene degradato 

• una sola molecola di A in una cellula può ucciderla in 24 ore, purché ci sia NAD sufficiente per ADP-ribosilare 

EF-2 

Lo stesso meccanismo d'azione (ADP ribosilazione di EF-2) ce l'ha pseudomonas aeruginosa. 

La tossina del colera col suo frammento A invece ha effetto ADP-ribosilante nei confronti di una proteina G che risulta 

attivata costitutivamente e determina l'attivazione dell'adenilato ciclasi con produzione di AMPc => efflusso di acqua e 

bicarbonato dalle cellule intestinali che determina la diarrea. 

Le tossine delle piante 

• Le tossine sono proteine e si trovano per lo più nei semi, ma a volte anche nelle foglie 

• Sin dall’antichità è nota la tossicità dei semi di Ricinus communis e di Abrus praecatorius. 

• Sono stati descritti centinaia di casi di intossicazione umana da semi di ricino, e i semi di Abrus sono stati usati 

in India a scopo criminale, per intossicare il bestiame o uomini, introducendo sotto la pelle delle vittime aculei 

fatti di un impasto di semi essiccato. 

• Alla fine del secolo scorso fu riconosciuta la natura proteica dei veleni di Abrus e di Ricinus e le due proteine 

tossiche, denominate abrina e ricina, furono poi largamente studiate da Ehrlich dal punto di vista 

immunologico. 

• L'olio da spremitura del ricino non è tossico perché non contiene la tossina, è stato impiegato come lubrificante 

e come purgante 

Struttura delle tossine vegetali 

• La ricina e l'abrina sono tossine proteiche molto potenti, letali per l'uomo e per gli animali. 

• Attualmente il numero delle proteine tossiche isolate e purificate dalle piante (semi, foglie o radici) è in 

continuo aumento e l'interesse per questi veleni dipende dall'aver riconosciuto: 

◦ 1. che sono potenti inibitori delle sintesi proteiche, 

◦ 2. che alcuni di essi hanno uno specifico effetto citotossico per cellule neoplastiche (la ricina è più potente 

sulle cellule tumorali) 

◦ 3. che la loro struttura è bicatenaria e comprende un peptide dotato di potere inibitorio sulle sintesi 

proteiche (catena A) e un altro dotato di specificità di legame per recettori delle membrane cellulari 

(catena B). Le due catene sono legate solo da ponti disolfuro 

Tossine vegetali e peptidi inibitori non tossici 

• Insieme a proteine vegetali tossiche sono state isolate da alcune piante proteine non tossiche, attive come 

inibitori delle sintesi proteiche solo in sistemi acellulari (RIP = ribosome inactivating protein). La mancanza di 

tossicità in vivo o su cellule in coltura dipende dall'essere costituite solo dall'inibitore e prive del peptide che 

consente l'attacco alla membrana e la penetrazione nelle cellule. 

• Lo studio di queste sostanze può consentire di isolare o di ricostituire (per ibridazione molecolare) potenti 

agenti antineoplastici con elevato coefficiente terapeutico (rapporto tra dose efficace e dose tossica). 

◦ es. attraverso ibridazione con anticorpi monoclonali, fattori di crescita, ormoni, ecc. => si raggiungono le 

cellule target, a quel punto la sostanza può agire solo su quelle cellule, inoltre ha grande attività perché si 

tratta di un enzima 

Bersaglio dell’azione della ricina 

La catena A della ricina inattiva specificamente la subunità ribosomiale 

60S e l’inattivazione è irreversibile, permane cioè dopo allontanamento 


dell’inibitore. 

Azione della ricina A sulla subunità 60S 

Agisce elettivamente sulla subunità ribosomiale 60S 

inibendone il legame con EF2 (effetto simile alla tossina 

difterica). 

E’ inibita la GTPasi EF2- ed EF1-dipendente. 

E’ bloccata la translocazione dal sito A al sito P. 

Non è bloccata la peptidiltransferasi. 

Le catene peptidiche nascenti sono bloccate in A 

Meccanismo molecolare d’azione della ricina 

Rappresentazione schematica del GAGA loop dell’RNA 28S della subunità 

60S. 

Con l’asterisco è segnata l’adenina 4324 che, per effetto della ricina A, è 

staccata dall’RNA, senza rottura della continuità polinucleotidica. 

A destra con la barretta è indicato il punto di scissione nucleasica dell’αsarcina, 

una tossina fungina. 

In conclusione, la ricina A e gli inibitori vegetali hanno azione enzimatica 

RNA-N-glicosidasica. 

Azione in vivo 

La ricina NON PENETRA negli epatociti e provoca necrosi emorragica 

epatica in quanto lede le cellule endoteliali dei sinusoidi e le cellule del 

Kuppfer. 

La ricina è pensata come una possibile sostanza per la guerra biologica. 

Modeccina 

La modeccina (da Adenia digitata), simile alla ricina nell’effetto sui ribosomi, PENETRA negli epatociti e provoca 

arresto delle sintesi proteiche e disaggregazione del reticolo endoplasmatico rugoso in vescicole rotonde. Provoca anche 

danno mitocondriale (i mitocondri appaiono rigonfi). 

Tossine, lectine e peptidi vegetali inibitori delle sintesi proteiche 


LINKS 

http://www.floridata.com/ref/R/rici_com.cfm 

http://2bnthewild.com/plants/H171.htm 

http://www.ces.ncsu.edu/depts/hort/consumer/poison/Phytoam.htm 

http://www.ehso.com/ricin.php 


INVECCHIAMENTO 

Aspettativa media di vita umana 

• Durata media, o aspettativa media di vita: l’età alla quale il 50% dei nati è sopravvivente 

• Durata massima di vita, o longevità massima 

L'aspettativa media di vita umana è aumentata in Europa negli ultimi due secoli, e in particolare negli ultimi decenni, a 

causa di: 

• Diminuzione della mortalità infantile 

• Miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie 

Tuttavia le curve tendono allo zero quasi allo stesso punto (95-100 anni): 

limite massimo della durata di vita? 

Mentre l’aspettativa media di vita è influenzata da molti fattori ambientali, 

dalle malattie e dagli incidenti traumatici, la durata massima di vita è 

indipendente da questi fattori e sembra avere una base esclusivamente 

genetica. 

La durata massima di vita è diversa da specie a specie ed è costante in ogni 

specie. 

Curve di sopravvivenza in popolazioni animali in condizioni protette o 

in ambiente selvatico 

Il “falso” di Alexis Carrel 

Sostenne, nel 1912, di aver ottenuto, al Rockefeller Institute di New York, una coltura di cellule di cuore di embrione di 

pollo, che si sarebbero replicate senza nessun segno di invecchiamento, fino al 1946 mediante l’aggiunta di “succo 

embrionale”. 

Ma era una ingenua collaboratrice del Maestro, che, per non deluderlo, aggiungeva, insieme al “succo embrionale”, 

cellule fresche. 

Tutte le colture cellulare di linea tuttora sopravviventi, come le HeLa (da un carcinoma uterino di Henrietta 

Lack) del 1952, derivano da cellule tumorali. 

Senescenza e immortalizzazione cellulare 

Le cellule somatiche in replicazione muoiono e vengono sostituite da altre. Ma ciò non serve ad impedire 

l’invecchiamento dell’organismo. 

Le cellule in coltura vanno incontro a senescenza a meno che non siano “immortalizzate” dalla trasformazione 

neoplastica (dimostrazione di Leonard Hayflick nel 1960). 

Fenomeno di Hayflick 

Le cellule nel tempo perdono la loro capacità di dividersi, a meno che non subiscano una trasformazione tumorale. 

Questo limite della capacità di replicazione cellulare (limite o fenomeno di Hayflick) può essere dimostrato sui 

fibroblasti coltivati in vitro. 

I fibroblasti si dividono solo fino a quando sono presenti in densità tale da entrare in contatto l’uno con l’altro, 

fenomeno chiamato inibizione da contatto. Se diluiti, i fibroblasti si dividono nuovamente fino a raggiungere la densità 

massima. Questo processo si può ripetere. 

Dopo circa 50 mitosi cellulari, i fibroblasti non si dividono più indipendentemente dalla loro densità. Si pensa che il 

limite di Hayflick rifletta i processi che si verificano in vivo; i fibroblasti prelevati da persone anziane tendono a 

dividersi meno volte. 

Alcuni studi hanno dimostrato che la perdita della capacità replicativa non dipende dal tempo totale di coltura delle 

cellule (età cronologica), ma dal numero delle divisioni (età biologica). 

Quando le cellule si dividono così tante volte da non potersi dividere ulteriormente, aumentano di volume e 


sopravvivono per poco tempo, per poi andare gradualmente incontro a morte. 

Tali cellule differiscono nella morfologia e nella funzione dalle cellule giovani che sono ancora in grado di dividersi e 

dalle cellule la cui divisione è stata arrestata mediante manipolazione sperimentale. 

Limite della replicazione cellulare e malattie genetiche con accorciamento della durata di vita 

Basi biologiche della senescenza replicativa: i telomeri 

I telomeri sono brevi sequenze di DNA non codificante TTAGGG ripetute in tandem migliaia di volte alle estremità dei 

cromosomi eucariotici. 

Servono come punti di ancoraggio lungo i quali i cromosomi si muovono durante la telofase della meiosi. 

Hanno la funzione di impedire la fusione tra le estremità dei cromosomi, e quindi sono fondamentali per il corretto 

appaiamento meiotico e per la segregazione dei cromosomi durante la mitosi. 

I telomeri si accorciano irreversibilmente ad ogni mitosi. 

Quando i telomeri diventano troppo corti, la cellula non può più dividersi 

Accorciamento dei telomeri 

Nella divisione cellulare le DNA-polimerasi replicano il DNA in direzione 5'=>3' utilizzando come innesco brevi 

sequenze di RNA. 

Mentre il primo filamento di DNA è copiato interamente, il frammento "in ritardo" lo è incompletamente a causa della 

rimozione dell'innesco di RNA. 

Quindi, ad ogni divisione cellulare, viene perduto un frammento telomerico di 50-200 coppie di basi e, quando 

l'accorciamento dei telomeri ha raggiunto un check-point critico per l'attivazione di geni controllori della divisione 

cellulare quali p53 e rb, la replicazione si arresta. 

Cellule di organismi senescenti mostrano telomeri più corti rispetto a cellule prelevate da individui giovani. 

Il progressivo accorciamento dei telomeri sarebbe l'orologio biologico, o il meccanismo conta-mitosi previsto dalle 

ricerche di Hayflick. 

Nella replicazione terminale agisce un enzima, la telomerasi, costituito da due componenti di RNA, una con funzione 

di stampo, l'altra con funzione catalitica, legate a due proteine, TRFI e 

TRF2, destinate a permetterne il legame al DNA. 

Questo complesso ribonucleoproteico replica l'estremità telomerica 

del filamento di DNA incompletamente copiato comportandosi come 

una trascrittasi inversa, impedendo così l'accorciamento del telomero. 

La senescenza replicativa delle cellule eucariotiche normali dipende 

dal fatto che in esse la telomerasi non è espressa, o lo è a livelli molto 

bassi (ad esempio, nei linfociti). 

Che questo sia un meccanismo fondamentale della senescenza 

replicativa è dimostrato dal fatto che recentemente è stato possibile 

ottenere cellule umane immortalizzate mediante la transfezione di 

cellule normali con i geni codificanti per il frammento catalitico 

dell'RNA della telomerasi umana e con quelli per le proteine del 

complesso ribonucleoproteico. 


La telomerasi nei tumori 

La telomerasi è attiva anche in almeno il 90% delle cellule di tumori umani e animali. 

Tale attività, che comporta la inattivazione di importanti meccanismi di controllo del ciclo cellulare quali la p53, è 

responsabile della "immortalizzazione" dei cloni neoplastici. 

Nella maggior parte dei tumori i telomeri non sono più lunghi di quelli delle cellule normali, ma ciò dipende dal fatto 

che la riattivazione della telomerasi non è un fenomeno iniziale della cancerogenesi, ma avviene dopo un certo numero 

di cicli mutazionali. 

Dubbi che l’accorciamento dei telomeri sia alla base della senescenza 

I mammiferi più piccoli e a vita più breve come il topo e il ratto non mostrano l'accorciamento dei telomeri come 

meccanismo conta-mitosi per arrestare la replicazione cellulare, arresto che in coltura avviene dopo 10-15 divisioni. 

I loro telomeri sono 5-10 volte più lunghi di quelli dei cromosomi umani e nelle loro cellule la telomerasi è 

permanentemente attiva. 

Si può ipotizzare che la senescenza replicativa si sia realizzata nel corso dell'evoluzione come un meccanismo atto a 

prevenire l'accumulo di mutazioni responsabili di trasformazione maligna delle cellule piuttosto che come meccanismo 

di invecchiamento . 

GENETICA DELL'INVECCHIAMENTO 

La ovvia considerazione che l'invecchiamento e la morte degli individui sono condizioni necessarie per la 

sopravvivenza della specie è alla base di un gruppo di teorie evoluzionistiche. 

La pressione evoluzionistica che elimina gli individui portatori di geni aventi effetti dannosi che si manifestano nel 

periodo pre-riproduttivo della vita, viene meno se questi effetti si verificano solo nel periodo post-riproduttivo. 

La senescenza sarebbe la conseguenza della perdita della forza della selezione naturale: "gli individui invecchiano nel 

periodo post-riproduttivo della vita perché non c'è nessuno motivo che non lo facciano” (Rose, 1991). 

[Michael Rose è un biologo evoluzionista dell'Istituto di Scienze biologiche dell'università di Irvine (California) che ha 

impostato ricerche molto personali] 

Teoria della pleiotropia antagonista, proposta da Williams, che postula l'esistenza di meccanismi genetici che causano 

caratteristiche favorevoli nella fase pre-riproduttiva della vita, mentre inducono effetti dannosi dopo la riproduzione. 

Teoria del disposable soma ("soma usa e getta"), proposta da Kirkwood nel 1990, secondo la quale la selezione 

naturale privilegia la riproduzione a danno della conservazione indefinita del soma, in quanto quest'ultima sarebbe 

troppo costosa in termini di risorse energetiche: una riprova è offerta dalla abbreviazione del periodo fertile e dal 

dimezzamento dell'aspettativa di vita che si osserva nei "supertopi" transgenici portatori di più extra-copie del gene dell' 

ormone della crescita, nei quali le risorse sono appunto indirizzate all'aumento della massa corporea, a spese della 

fertilità e della protezione dallo stress ossidativo. 

Gerontogéni e longevity assurance genes 

Esistono geni la cui funzione sia quella di indurre i molteplici fenomeni dell’invecchiamento? 

Come modello di invecchiamento A. Comfort (Neuropsychiatry Institute, University of California, Los Angeles) 

propone quello della gerarchia degli orologi biologici: l'invecchiamento non sarebbe causato da un singolo sistema 

genico regolatore, ma dalla interazione tra numerosi processi temporizzati indipendentemente uno dall'altro. 

Vi sarebbe un "master clock" e una serie di "peripheral clocks", alcuni dei quali regolati dal master, altri indipendenti, 

ma ognuno dei quali capace di indurre deterioramento e morte. 

I geni dell'invecchiamento 

Un ceppo di Drosophila melanogaster (ceppo La) sopravvivente il doppio del normale è stato ottenuto da Rose nel 1987 

mediante opportuni incroci. 

In questo ceppo con eccezionale longevità si osserva una maggiore espressione dei geni codificanti per enzimi protettivi 

nei riguardi dello stress ossidativo, quali la superossidodismutasi (SOD) e la catalasi. 

Questi geni sono localizzati sul cromosoma 3 dell'insetto e inibiti da geni mappati sul cromosoma 2, che si potrebbero 

pertanto considerare come possibili "geni dell'invecchiamento". 

Nel 1998 Benzer (California Institute of Technology, Pasadena, California) ha clonato e sequenziato in un ceppo 

mutante di Drosophila con longevità aumentata del 40% un gene, mappato sul cromosoma 3, poi denominato mth (da 

Methuselah), codificante per una proteina trans-membrana che induce resistenza allo stress ossidativo. 

La transfezione in embrioni di Drosophila di geni soprannumerari della SOD ha permesso di ottenere ceppi iperlongevi. 

Emerge l'idea che la determinazione genetica della durata di vita possa essere correlata con i meccanismi di difesa dallo 

stress ossidativo. 


Geni in Caenorhabditis elegans 

Con indagini di genetica molecolare sono stati identificati i geni responsabili della apoptosi che colpisce 131 cellule di 

questo organismo nel passaggio dalla fase larvale a quella adulta. 

Si tratta dei geni ced-3, omologo del gene umano per la caspasi-l, e ced-4, ai quali si contrappone come gene 

antiapoptotico il ced-9, omologo del gene umano bcl-2, uno dei più studiati tra gli oncogeni. 

Questi geni regolatori della morte cellulare programmata non hanno però, in Caenorhabditis, un ruolo dimostrato nella 

durata di vita. 

Ricerche successive hanno invece consentito di isolare e donare due sistemi di geni implicati nella longevità di questo 

nematode: 

• iI primo di questi geni, codificante per una fosfatidil-inositolo-3-chinasi, è denominato Age-1. 

◦ Le mutazioni inattivanti di questo gene inducono un cospicuo allungamento, fino a due volte, della durata 

di vita di Caenorhabditis. 

• In seguito sono stati isolati diversi geni della famiglia daf, tra i quali il più interessante è daf-2, le cui 

mutazioni inducono un allungamento della durata di vita di 2-3 volte, mentre daf-23 si è rivelato una variante 

di Age-1 

• Una seconda famiglia di geni controllori della durata 

di vita di Caenorhabditis è quella dei geni clk (da 

clock), che controllano la temporizzazione di 

fenomeni quali le divisioni cellulari durante lo 

sviluppo embrionaIe, l'alimentazione e la 

locomozione 

Mentre le mutazioni inattivanti di clk-1, clk-2 e clk-3 

determinano solo un modesto aumento della durata di vita, le 

mutazioni associate di Age-1 e clk-1 la allungano anche di 6- 

7 volte. 

Comune a tutti i mutanti iperlongevi di Caenorhabditis 

elegans è l'aumentata resistenza allo stress ossidativo, come 

nei ceppi iperlongevi di DrosophiIa 

Geni della longevità in organismi superiori 

Nel 1999 è stata dimostrata l'esistenza nel topo di un gene che 

sembra influire sulla sua durata di vita. 

È stato infatti identificato un gene, p66shC, facente parte di 

una via di trasduzione di segnali attivata da radicali 

dell'ossigeno e implicata nell'induzione di apoptosi. 

Topi eterozigoti p66shC+/- mostravano un modesto aumento 

della sopravvivenza, gli omozigoti p66shC-/- l'aumento della 

durata di vita era del 30%. 

A tutt'oggi questo è l'unico modello di un possibile "gene 

dell'invecchiamento" identificato nei mammiferi, e anche in 

questo caso si tratta di un gene implicato in qualche modo 

nella resistenza allo stress ossidativo. 


Apoptosi e invecchiamento 

Sembra doversi escludere che l'apoptosi sia un meccanismo generale di senescenza operante nei sistemi di cellule 

intermitotiche: fibroblasti e linfociti senescenti vanno meno facilmente incontro ad apoptosi di quelli ottenuti da 

individui giovani, i primi per maggiore espressione di bcl-2 e i secondi per minore espressione di Fas. 

È stata anzi ripetutamente avanzata da vari autori l'idea che sia proprio la minore efficienza del processo apoptotico ad 

essere un meccanismo di invecchiamento nei sistemi di cellule intermitotiche, in quanto causa dell'accumulo nei tessuti 

di cellule danneggiate o comunque meno funzionali, che sarebbero state eliminate nel giovane. 

Le ricerche sul sistema immunitario degli ultracentenari suggeriscono l'idea che essi siano tali per essere le loro cellule 

più soggette all'apoptosi. 

Sindrome di Werner 

Qualche entusiasmo è derivato dal recente isolamento del gene Werner, le cui mutazioni determinano l’omonima 

malattia recessiva, una tra le malattie ereditarie dell'uomo causa di invecchiamento accelerato. 

Questa sindrome è caratterizzata da esordio intorno ai 20 anni, con atrofia cutanea, incanutimento dei capelli, cataratta, 

osteoporosi, diabete, aterosclerosi accelerata, riduzione della fertilità, frequente insorgenza di neoplasie, tutti fenomeni 

caratteristici dell'invecchiamento, fino al decesso intorno alla quarta decade. 

II gene Werner, mappato sul braccio corto del cromosoma 8, codifica per una proteina di 1432 aminoacidi appartenente 

alla famiglia delle elicasi, enzimi deputati allo srotolamento delle eliche del DNA e quindi essenziali per la sua 

replicazione e riparazione. 

Tuttavia, il fenotipo Werner mostra numerose altre anomalie che non sono caratteristiche dell'invecchiamento 

fisiologico, e per questo e per vari altri motivi si ritiene oggi che questa malattia, come anche la progeria e le tante 

sindromi progeroidi dell'uomo aventi un fondamento genetico, non possa in alcun modo essere considerata come un 

valido modello di invecchiamento. 

Speranze di longevità 

Restano le speranze, o forse le illusioni, di coloro i quali pensano che i futuri progressi della genetica molecolare 

possano portare all'identificazione nel genoma umano di geni simili al p66Sht del topo, e che in un futuro ancora più 

lontano la manipolazione di geni di questo tipo possa permettere a tutti gli individui il raggiungimento dei limiti 

massimi della longevità umana, piuttosto arbitrariamente fissati a 120 anni (in realtà, il primato al riguardo è quello di 

una donna francese deceduta a 122 anni). 

È certamente vero che i progressi della biologia e della medicina, accanto a quelli dell'economia e dell'organizzazione 

sociale delle popolazioni, potrebbero portare in un futuro ad allungare, forse anche di una decina di anni, l'aspettativa 

media di vita dell'uomo. 

È stato calcolato che se si potessero eliminare tutte le malattie dell'apparato cardio-vascolare, oggi ancora la più comune 

causa di morte nei paesi occidentali, l'aspettativa media di vita aumenterebbe di 7 anni, che diventerebbero 9 se si 

potessero prevenire o guarire tutti i tumori maligni. 

Tutto ciò è certamente possibile, e potrebbe portare la maggioranza degli individui al limite massimo della longevità 

della nostra specie, che le curve delle sopravvivenze indicano intorno ai 90-95 anni. 

Ma questo limite non ne verrebbe sostanzialmente modificato. Ciò sarebbe possibile solo con una profonda 

manipolazione dei supposti geni dell'invecchiamento umano. 


EDEMA 

Aumento di liquido negli spazi interstiziali. 

Regolazione della distribuzione dei liquidi extracellulari 

In un uomo di 70 Kg il liquido interstiziale è di circa 12 litri. 

• Circa il 99% dell’acqua interstiziale è trattenuta dalle 

molecole di proteoglicani del connettivo = liquido 

non mobile 

• Solo l’1% circa può spostarsi liberamente = liquido 

mobile 

C’è un equilibrio dinamico tra liquido non mobile e mobile e 

tra liquido interstiziale e compartimenti intravasale e 

intracellulare. 

Perdita eccessiva di liquidi si può avere per diarree profuse, 

vomito, diuresi osmotica elevata, insufficiente apporto di 

liquidi. 

Si può giungere alla disidratazione che può essere: 

− ipertonica (naufraghi senza acqua potabile, coma 

diabetico iperosmolare, diabete insipido) 

− isotonica (perdita di elettroliti proporzionale a quella dell’acqua) 

− ipotonica (se la perdita di NaCl eccede quella dell’acqua) 

Aumento eccessivo di assunzione di liquido non accompagnato da adeguata assunzione di NaCl provoca una 

iperidratazione ipotonica (intossicazione da acqua). Una eccessiva introduzione di NaCl o di bicarbonato provoca una 

iperidratazione ipertonica. 

Si ha iperidratazione isotonica quando l’aumento di liquido è accompagnato da un pari aumento di sodio, come 

nell’EDEMA. 

Il gel della sostanza fondamentale del connettivo non è idratato al massimo, e può contenere alcuni litri di acqua in più 

del normale e anche molto Na+. 

Se viene superata la capacità di imbibizione, la pressione idrostatica interstiziale, prima negativa, supera la pressione 

atmosferica e quindi aumenta l’acqua libera con pressione idrostatica positiva => EDEMA 

Contenuto proteico del liquido interstiziale 

• Plasma sanguigno 7-8 g/dl con un rapporto albumina/globuline = 1.5 e con una pressione colloidosmotica di 28 

mm Hg. 

• Il 75-80% della pressione colloidosmotica del plasma è dato dall’albumina (maggior concentrazione molare + 

legame di cationi) 

• Il liquido interstiziale ha un volume 4 volte quello ematico e contiene circa 100 g di proteine 

Dinamica del liquido interstiziale 

La dinamica dei fluidi tra il compartimento vascolare ed interstiziale è regolato dalla legge di Starling. 

All’interno del vaso c’è una pressione positiva di filtrazione che determina la produzione del liquido interstiziale 

(drenato dal sistema linfatico). 

Mentre la concentrazione proteica all’interno del vaso genera una pressione oncotica (colloidosmotica) che determina il 

riassorbimento. 

L'edema 

Dal greco = tumefazione, consiste nell’aumento di volume di una parte corporea o di un tessuto per aumento del 

contenuto idrico nel compartimento interstiziale. 

L’edema può essere di natura trasudatizia (TRASUDATO) o di natura infiammatoria (ESSUDATO) . 

Il liquido può aumentare anche in cavità sierose, nei ventricoli cerebrali, negli spazi subaracnoidei. 

Oppure può essere generalizzato. 


Caratteristiche del trasudato 

• Liquido limpido citrino, come plasma sanguigno diluito 

• A differenza degli essudati ha pH alcalino 

• Nessuna o poche cellule 

• Nessuna tendenza alla coagulazione 

• Contenuto proteico TRASUDATO < 1 g/dl 

• Contenuto proteico ESSUDATO 3-3.5 g/dl 

Nomi diversi a seconda delle sedi: 

• IDROPE nelle cavità sierose 

• IDROTORACE nel cavo pleurico 

• ASCITE nel cavo peritoneale 

• IDROCELE nella vaginale del testicolo 

• IDROCEFALO nei ventricoli cerebrali 

• ANASARCA quando esteso a tutto il corpo 

Localizzazione: 

• Può localizzarsi in qualsiasi tessuto, tranne dove il connettivo e più compatto (palmo della mano e del piede) 

• Per gravità tende a spostarsi nelle parti declivi 

• E’ improntabile (toccandolo con un dito per qualche tempo resta l'impronta), a differenza del mixedema che, 

poiché è dato da un aumento dei proteoglicani, è duro 

Conseguenze locali: 

• Se l’edema dura a lungo aumenta il connettivo fibrillare (edemi linfatici) 

• Nei tessuti edematosi è rallentata la diffusione dei nutrienti 

• La maggior pressione idrostatica interstiziale favorisce la stasi sanguigna 

• I fenomeni infiammatori sono più torpidi 

• La guarigione delle ferite è più lenta 

• Se l'edema perdura si ha anche stasi venosa 

Fattori che determinano la formazione dell’edema 

• Aumento della pressione venosa 

• Diminuzione del deflusso linfatico 

• Aumento della pressione colloidosmotica interstiziale 

◦ in realtà è più una conseguenza che una causa, solo nella infiammazione quando c'è aumento di flusso 

ematico in tutti i compartimenti articolari si ha edema, però essudatizio 

• Diminuzione della pressione colloidosmotica intravasale 

Prova di Rivalta: si fa cadere una goccia di acido acetico nel prelievo dell'edema => se si forma una nubecola è essudato 

(perché le proteine si dispongono attorno all'acido precipitando). 

CAUSE CHE DETERMINANO VARIAZIONI DELLE PRESSIONI E CONSEGUENTE EDEMA 

Aumento della pressione idrostatica 

− dilatazione arteriolare 

− infiammazione 

− calore 

− alterazioni neuroumorali 

− aumento della pressione venosa (anche ostruzione e compressione) 

− trombosi venosa 

− scompenso gastrico congestizio 

− cirrosi (ascite) 

− inattività posturale (ad es. essere rimasti a lungo in piedi o a letto) 

− compressione esterna (per es. massa di diversa natura) 

− ipervolemia 

− ritenzione di sodio (ad es. diminuita funzionalità renale) 

Diminuzione della pressione oncotica 

− ipoproteinemia 

− sindrome nefrosica 

− cirrosi 

− gastroenteropatia con perdita di proteine 


− malnutrizione 

− aumentata permeabilità capillare 


− ustione 

− sindrome da difficoltà respiratoria dell'adulto 

− ostruzione linfatica 

− cancro 

− linfedema posturale 


− postchirurgica 

− in seguito a irradiazione 

Margine di sicurezza contro l'edema 

• Pressione negativa interstiziale: - 6 mm Hg 

• Maggior pressione negativa interstiziale per drenaggio linfatico -7 mm Hg 

• Diminuzione pressione oncotica interstiziale per drenaggio linfatico delle proteine -4 mm Hg 

• TOTALE -17 mm Hg 

Edemi localizzati 

• Edemi da ostruzione venosa 

• Edema linfatico: da ostruzione linfatica di natura neoplastica o parassitaria (Wuchereria bancrofti) 

Edema polmonare 

• Organo con doppia circolazione 

• Pressione idrostatica media del sangue particolarmente bassa 

• Permeabilità del microcircolo polmonare maggiore che in altri distretti 

• Produzione deflusso della linfa particolarmente efficiente 

• Ostacolo al passaggio di liquido negli alveoli per la presenza di surfactanti 

• Nella stasi cronica polmonare il basso valore della pressione idrostatica capillare (7 mm Hg) e l’efficiente 

drenaggio linfatico (che inoltre aumenta di efficienza nella stasi cronica) tendono a limitare l’edema alveolare. 

• Il margine di sicurezza contro l’edema che negli altri tessuti è 17 mm Hg, nel polmone è di 23 mm Hg e nella 

stasi cronica può arrivare a 35-40 mm Hg 

• Ma quando viene superato questo valore si ha un trasudato roseo schiumoso negli alveoli polmonari 

• Cause 

◦ Cause idrodinamiche: ipertensione nel piccolo circolo (stenosi mitralica o insufficienza del ventricolo 

sinistro del cuore) 

◦ Ipossiemie: esposizione a grandi altezze 

◦ Overdose di eroina 

◦ Azione tossica diretta sul tessuto polmonare: fosgene, cloro, vapori di acido nitrico, anidride solforosa 


EDEMA GENERALIZZATI 

Edema cardiaco 

Se c'è insufficienza cardiaca per diminuzione della forza contrattile si ha una diminuzione della gittata cardiaca e la 

ipoperfusione renale porta alla liberazione di renina dalle arteriole afferenti dell'apparato iuxtaglomerulare => 

attivazione dell'angiotensinogeno a angiotensina I (decapeptide) => enzima ACE => angiotensina II (octapeptide) e III 

(esapeptide) => 

effetti dell'angiotensina 

− vasocrostrizione di tutte le arteriole 

− aumento del riassorbimento di acqua e soluti nel tubulo prossimale 

− aumento della secrezione di aldosterone => aumento del riassorbimento di acqua e NaCl nel tubulo distale 

(accompagnato da perdita di potassio) 

− aumento della secrezione di ADH => aumento del riassorbimento di acqua nel tubulo distale e nel dotto 

collettore; stimolo della sete 

=> aumento di volume plasmatico (solo liquido) => aumento di filtrazione => essudato => edema 

L'edema comprime il microcircolo venoso e impedisce il riassorbimento contribuendo così all'insufficienza cardiaca. 

Un eccesso di aldosterone porta ad una ritenzione eccessiva di sodio e acqua, ad un aumento del volume di plasma e 

all’ipertensione. Nelle malattie renali c’è aldosteronismo secondario alla maggior produzione di angiotensina. 


L'edema da scompenso cardiaco si localizza: 

− ipertensione polmonare (se c'è scompenso sinistro) 

− effusione pleurale 

− congestione polmonare cronica 

− ascite 

− edema periferico 

− congestione splenica cronica 

− dilatazione cardiaca 

Sindrome nefrosica 

Alterazioni del filtro glomerulare e del riassorbimento 

glomerulare. 

7-8 g di proteine totali plasmatiche di cui 70% è albumina. 

Se c'è perdita di proteine plasmatiche si ha abbassamento 

della pressione colloidosmotica plasmatica. 

• Proteinuria massiva con perdita giornaliera di più 

di 3.5 g di proteine 

• Ipoalbuminemia con concentrazione di albumina 

plasmatica < 3 g/dl 

• EDEMA GENERALIZZATO 

• Iperlipidemia e lipiduria 

• Facilità alle infezioni da stafilococchi e da 

pneumococchi 

Per insufficiente apporto dietetico, per steatosi epatica, per 

perdita di proteine (ad es. per ustione). 


EMOSTASI 

Emostasi = è materia di studio del campo della fisiologia 

Trombosi, embolia ed emorragia = aspetti patologici dell'emostasi 

L’EMOSTASI NORMALE è il processo attraverso il quale: 

• è mantenuta la fluidità del sangue nel sistema vascolare 

• è consentita, quando e dove necessario (es. ferite, rotture dei vasi sanguigni), la rapida formazione di un solido 

tappo (tappo emostatico) per tamponare l’emorragia (chiusura della parete basale del vaso) 

Se la patologia riguarda la regolazione della fluidità: 

− si formano tappi fuori luogo e fuori tempo = trombosi => se si stacca un pezzo = embolia 

− al contrario potrebbe invece esserci impossibilità di creare un tappo emostatico 

L'emostasi è affidata a tre fattori: 

1) parete vascolare 

2) piastrine 

3) fattori solubili del sistema della coagulazione 

Emostasi normale (molto in breve) 

Le tre tappe dell'emostasi in una piccola arteria recisa: 

1) Breve fase di vasocostrizione finalizzata alla riduzione tempestiva ma momentanea della perdita di sangue 

• dovuto a meccanismi neurogeni riflessi e forse accentuato da fattori umorali come l’endotelina, un potente 

vasocostrittore di origine endoteliale. Tale contrazione è finalizzata alla riduzione tempestiva ma 

momentanea della perdita di sangue 

2) Emostasi primaria: formazione di un tappo di piastrine ad arginare la lesione: ciò avviene entro pochi minuti 

dalla lesione 

• La lesione endoteliale espone il tessuto connettivo subendoteliale altamente trombogenico, al quale le 

piastrine aderiscono attivandosi. Le piastrine attivate, che hanno cambiato forma, liberano ADP, 

trombossano A2 e serotonina. Sono così reclutate altre piastrine, che si aggregano alle prime e formano il 

tappo piastrinico: ciò avviene entro pochi minuti dalla lesione. 

• il legame fra le piastrine e di queste col connettivo è mediato da molecole di adesione => difetti genetici 

possono rendere impossibile o inefficiente il processo 

3) Emostasi secondaria: nella sede della lesione, non più solo le piastrine, ma anche la fibrina. La fibrina, 

insieme alle piastrine, forma una massa solida (tappo emostatico) per tamponare stabilmente l’emorragia 

• Il rilascio di fattori tissutali nella sede della lesione attiva la sequenza della coagulazione del plasma, che 

culmina nella formazione della trombina (dalla protrombina). La trombina converte il fibrinogeno in 

fibrina, che cinge e avvolge le piastrine come un cemento. Tutto ciò richiede tempo (alcuni minuti). 

L'aggregazione piastrinica - E' l'insieme di: 

• adesione nei punti di lesione al connettivo del subendotelio (pseudopodo, distensione) 

◦ vWF (von Willebrand Factor) = fattore plasmatico sintetizzato dall'endotelio e dai megacariociti in grado 

di legare da una parte il connettivo subendoteliale in caso questo venga esposto in seguito ad una lesione, 

dall'altra le piastrine, consentendo di fatto l'adesione delle piastrine al connettivo subendoteliale. Funge 

inoltre da carrier per il fattore VIII della coagulazione. 

◦ se il vWF è mancante => malattia di von Willebrand 

◦ se manca il recettore piastrinico per vWF (GpIb) => sindrome di Bernard-Souier 

• reazione di liberazione, cioè secrezione di sostanze contenute nei granuli (come ADP) e sintesi e liberazione 

di altre (trombossano). [Complesso fosfolipidico piastrinico: viene esposto sulla superficie piastrinica ed è un 

sito dove in presenza di ioni Ca++ si legano i fattori della coagulazione nella via intrinseca] 

• “aggregazione”, cioè adesione piastrina-piastrina (vWF). Oltre all’ADP e al trombossano, con la formazione 

della trombina (per attivazione della cascata coagulativa) si aggiunge un ulteriore potente stimolo 

all’aggregazione, che porta alla contrazione piastrinica e alla metamorfosi viscosa. La fibrina è il cemento dei 

mattoni piastrinici (è necessaria per l'aggregazione). Lo stesso recettore sulle piastrine può essere legato da 

fibrinogeno e da fibrina: quest'ultima richiede un certo tempo per essere attivata => nel frattempo svolge la sua 

funzione il fibrinogeno 

◦ per "aggregazione piastrinica" si può intendere tutto questo insieme di fenomeni oppure solo quest'ultimo 


(attenzione: questo può portare a confusione) 

La liberazione di ADP determina una modificazione conformazionale del recettore per il fibrinogeno tale per cui si 

attiva e può stabilirsi il legame. 

Sistema della coagulazione 

Nella cascata della coagulazione è importante sapere che 

esistono due vie di attivazione: 

• Via estrinseca, avviata da un fattore tissutale liberato 

dai tessuti lesi, che attiva il fattore VII (VII => VIIa) 

• Via intrinseca, avviata dal contatto con superfici 

estranee, che attiva il fattore di Hageman (XII => XIIa) 

◦ XIIa converte il fattore XI in XIa 

• N.B.: le due vie convergono nell’attivazione del fattore 

X 

• Via comune: Xa + Va + fosfolipidi promuovono la 

conversione protrombina => trombina. La trombina, a 

sua volta, promuove la conversione fibrinogeno => 

FIBRINA. 

Ogni Fattore è substrato del Fattore attivato che lo precede e, 

quando a sua volta attivato, diventa enzima attivatore del 

Fattore che lo segue. 

N.B.: importanza del “supporto” fosfolipidico esposto da 

piastrine attivate su cui si attivano i fattori e degli ioni Ca++ 

Tappe del processo emostatico normale 

A) 

adesione delle piastrine al subendotelio 

degranulazione = rilascio di sostanze dalle piastrine 

B) 

le piastrine hanno aderito al connettivo e anche tra loro 

le piastrine assumono un aspetto più globoso 

C) 

la trombina ha agito sul fibrinogeno trasformandolo in fibrina e questa ha cinto le piastrine 

D) 


Il tempo di coagulazione è molto legato all'entità del fenomeno e alla possibilità di risolvere. 

Rilascio di t-PA = attivatore tissutale del plasminogeno. Il plasminogeno è la molecola da cui si forma la plasmina, la 

più importante molecola anticoagulante del nostro organismo, è importantissima perché accanto al processo emostatico 

(piastrine, fibrina, ecc.) ci sono le cellule endoteliali che producono un anticoagulante: il processo emostatico avviene 

localmente (e non in tutto il circolo!), per cui l'endotelio sano provvede immediatamente a secernere sostanze 

anticoagulanti per evitare che si propaghi. 

Il tappo emostatico secondario è fatto da piastrine e fibrina, in realtà non è infrequente trovare qualche globulo rosso 

imprigionato. A livello fisiologico è di scarsa importanza, ma a livello patologico è importante perché ci sono 

condizioni patologiche in cui l'elemento globulo rosso è addirittura superiore a quello piastrina. 

Anticoagulanti: 

− antitrombine 

− proteine C ed S 

− sistema plasminogeno-plasmina = la plasmina una volta attivata distrugge la fibrina (fibrinolisi) 

PATOLOGIA DELL'EMOSTASI 

Trombosi 

Tre fattori principali sono causa di trombosi: 

• LESIONI ENDOTELIALI 

• ALTERAZIONI DEL FLUSSO SANGUIGNO (turbolenza, stasi) 

• IPERCOAGULABILITA’ DEL SANGUE 

Questa è la “triade di Virchow”. In realtà in nessuno degli scritti di Virchow si trova menzione di una “triade”, sebbene 

Virchow abbia discusso ciascuno di questi fattori in una lezione del 1845 (aveva 23 anni). Il manoscritto è stato 

ritrovato nel 1966. 

Lesioni endoteliali 

Il trombo si forma soprattutto su placche aterosclerotiche: 

− placche fissurate (75%), placche ulcerate (25%) 

− La lesione endoteliale è fortemente trombogena. Sempre. 

Una conseguenza clinica grave ed esemplare è l’infarto del miocardio: 

− infarto = area di necrosi ischemica 

Danno dell’endotelio => esposizione collagene sottoendoteliale => adesione piastrinica 

• Soprattutto nel cuore e nelle arterie: 

◦ su placche aterosclerotiche: placche fissurate (75%), placche ulcerate (25%) 

◦ su valvole infiammate 

◦ su protesi valvolari (devono essere costituite da biomateriali non trombogenici) 

◦ nelle infezioni miocardiche 

◦ anche per danni minori, come quello da fumo di tabacco (monossido di carbonio, nicotina) 

• La lesione endoteliale è fortemente trombogena. Sempre. 

Alterazioni del flusso 

• La stasi consente alle piastrine di giungere a contatto con l’endotelio. La lentezza del flusso impedisce la 

diluizione dei fattori attivi della coagulazione. 

◦ aumenta la concentrazione di fattori attivati della coagulazione e ostacola l’afflusso di inibitori della 

coagulazione 

◦ Si verifica stasi: 

▪ in vene molto varicose 

▪ in cuori infartuati a contrazione ridotta (anche microstasi: zone dove il sangue non si muove) 

▪ in zone cardiache particolari in seguito a difetti valvolari 

• La turbolenza del flusso può causare un trauma fisico alle cellule endoteliali e, con la perdita del flusso 

laminare, porta le piastrine in contatto “forzato” con l’endotelio 

◦ causa zone di stasi localizzata: 


▪ distrugge la laminarità del flusso e spinge e costringe le piastrine al contatto con l’endotelio 

▪ favorisce il danno endoteliale 

◦ Si verifica turbolenza: 

▪ in arterie con placche 

▪ in arterie aneurismatiche 

− Il flusso turbolento dà trombi arteriosi 

− Il flusso rallentato (stasi) dà trombi venosi e cardiaci 

Ipercoagulabilità 

• Primitiva: 

◦ per difetti genetici (ad esempio: deficienza ereditaria di anticoagulanti come proteina S o antitrombina III. 

Difetti rari ma importanti) 

• Secondaria a: 

◦ Aumento della concentrazione di fibrinogeno nelle risposte di fase acuta 

◦ Aumento della concentrazione di fibrinogeno e di protrombina nei trattamenti con anticoncezionali orali 

estrogenici 

◦ Anticorpi anti-fosfolipidi (contro i fosfolipidi delle piastrine). Di sempre più frequente riscontro 

◦ interventi chirurgici (lesioni ai tessuti) 

◦ ustioni con ampio danno tessutale 

◦ prolungata degenza a letto e immobilità (un tempo i degenti restavano a letto a lungo e succedeva che 

appena si alzavano si staccavano i trombi formati nelle vene e morivano poco dopo. Oggi si cerca di far 

muovere i pazienti il prima possibile) 

◦ gravidanza avanzata 

◦ insufficienza cardiaca 

◦ gravi traumi (soprattutto per schiacciamento) 

◦ cancro diffuso 

◦ protesi valvolari cardiache 

Colore dei trombi 

• Trombi arteriosi: prevalentemente bianchi. Parietali o occlusivi 

• Trombi cardiaci: con strie di Zahn 

◦ le strie bianche e rosse si formano per fenomeni di stasi, ma anche per turbolenza 

• Trombi venosi: rossi (sono infarciti di globuli rossi). Sono quasi sempre occlusivi, con la coda che può 

staccarsi e costituire un embolo 

Nelle autopsie si deve comprendere se i trombi si sono formati prima o dopo la morte, quindi per comprendere se sono 

stati la causa di morte: 

− i trombi formati post-mortem hanno un aspetto "a gelatina di ribes" (perché vischiosi, appiccicosi, gelatinosi), 

inoltre si rileva una tendenza alla separazione in fasi del sangue, il colore è rosso-violaceo 

− i trombi formati in vivo hanno un aspetto compatto e non c'è separazione di fasi 

Evoluzione del trombo 

• Occlusione (fenomeno più frequente): accumulo di quantità crescenti di piastrine e fibrina fino all’occlusione 

del vaso 

• Embolizzazione: per frammentazione o distacco => nel momento in cui si stacca non si chiama più trombo, ma 

embolo 

• Organizzazione e ricanalizzazione = succede soprattutto nei grossi trombi: formano canalicoli che consentono, 

se pur in maniera ridotta, il passaggio di sangue 

• Dissoluzione e risoluzione per attività fibrinolitica: anche questa è una possibile evoluzione, ovviamente la più 

auspicabile => guarigione 

Importanza clinica del trombo 

• Provoca ostruzione di arterie o vene 

• E’ fonte di emboli 


• Trombosi venosa 

◦ a) Superficiale => può provocare ulcere varicose 

◦ b) Profonda => può essere dapprima asintomatica e poi provocare embolia polmonare 

• Trombosi arteriosa 

◦ Frequente nelle arterie aterosclerotiche 

◦ Nel cuore, trombi da discinesie della parete per danno miocardico o endocardico. Esempio: reumatismo 

cardicaco => stenosi mitralica => dilatazione atriale => fibrillazione atriale => aumento della stasi atriale 

=> trombosi 

Trombo a cavaliere = che si forma in una biforcazione. 

Catetere di Fogarty = catetere utilizzato in tecnica chirurgica di estrazione di un trombo arterioso: viene inserito 

nell'arteria, passa dentro al trombo e una volta trapassato viene gonfiato un palloncino posto alla sua estremità. Tirando 

indietro il catetere il palloncino tira con sé anche il trombo. 

Forme di infarto cardiaco [non fatto a lezione] 

• Infarto regionale (90%) dei casi interessa una porzione della parete del ventricolo. L’area interessata può essere 

più o meno grande. Se l’occlusione del ramo arterioso che irrora l’area è completa, l’infarto è “a tutto 

spessore” 

• Infarto circonferenziale sottoendocardico: interessa la regione sottoendocardica del ventricolo ed è provocata 

da una ipoperfusione generalizzata delle principali arterie coronariche 

Note “fisiopatologiche” sulla terapia fibrinolitica nell’infarto miocardico: 

• La somministrazione di farmaci fibrinolitici (streptochinasi o tPA) può indurre lisi del trombo e ristabilire il 

flusso. 

• Se la lisi è conseguita poco dopo la occlusione del vaso, è possibile ridurre l’estensione del danno ischemico 

SHOCK 

• Lo shock è uno stato clinico caratterizzato da una insufficienza generalizzata della perfusione tissutale 

• A differenza delle insufficienze locali del flusso ematico, lo shock si accompagna a netta riduzione dei valori 

pressori (ipotensione) 

• Tra le molte cause di shock, le principali: 

◦ S. cardiogeno (insufficienza della pompa cardiaca) 

◦ S. ostruttivo (ostruzione delle arterie principali ) 

◦ S. ipovolemico (emorragie gravi, perdita di liquidi) 

◦ S. angiogeno (una dilatazione anormale dei vasi periferici può causare un difetto di ritorno del sangue: 

così è nello s. setticemico/endotossico, nello s. anafilattico, nello s. neurogeno) 

EMBOLIA 

• Definizione [da sapere]: Un embolo è una massa estranea rispetto ai normali costituenti del sangue, di natura 

solida, liquida o gassosa, che viene trasportata dal sangue in una sede lontana dall’origine (cioè è mobile) 

• Tipi di embolia 

◦ tromboembolia 

▪ tromboembolia sistemica = frammenti di placche aterosclerotiche nelle arterie che si staccano e 

vanno ad occludere delle arterie più piccole 

▪ tromboembolia polmonare = frammenti di trombi venosi o trombi murali del cuore sinistro che 

finiscono nelle vene polmonari e le occludono 

◦ embolia grassosa o lipidica = goccioline di grasso (fratture ossa lunghe, specie nel femore) dal midollo 

osseo => in genere si fermano nei polmoni 

◦ embolia gassosa = bolle d’aria 

◦ embolia da liquido amniotico = vedi CID 

• Nella quasi totalità dei casi (99%) gli emboli derivano dalla frammentazione di un trombo (tromboemboli) 


◦ o più raramente sono costituiti da gocce di grasso, originato o dal midollo osseo o dal colesterolo derivante 

dal disfacimento di placche aterosclerotiche; 

◦ oppure possono originare da una bolla gassosa (aria o azoto). 

Destino dell'embolo 

• L’embolo si arresta dove il calibro vasale non consente più la progressione, occludendo parzialmente o 

totalmente il circolo => con conseguente ischemia e, se non vi sono circoli vicarianti, necrosi ischemica 

(infarto). 

• Secondo l’origine, venosa o arteriosa, dell’embolo, esso può localizzarsi, rispettivamente, nel polmone o nel 

circolo sistemico, causando rispettivamente: 

◦ TROMBOEMBOLIA POLMONARE 

◦ TROMBOEMBOLIA SISTEMICA 

La maggior parte degli emboli sono piccoli, vengono quindi riassorbiti/organizzati sulla parete vasale. Sono pericolosi 

quando sono grossi o numerosi. 


TROMBOEMBOLIA POLMONARE 

• Incidenza = 20-25 su 100.000 pazienti ospedalizzati con tasso di mortalità (mortalità proporzionale, cioè 

mortalità sul numero dei casi) che è sceso dal 6% di 30 anni fa all’1.5% di oggi. 

• Gli emboli derivano (nel 95% dei casi) da trombosi venose profonde e, attraverso il cuore destro, giungono ad 

una arteria polmonare: o l’arteria principale, o la biforcazione (emboli a sella) o le arterie più piccole. 

• La maggior parte degli emboli polmonari è silente perché di piccole dimensioni. Vengono poi organizzati e 

inglobati nella parete vasale. 

• Se più del 60% del circolo polmonare è ostruito si ha morte improvvisa, scompenso del cuore destro (cor 

pulmonale) e collasso. 

TROMBOEMBOLIA SISTEMICA 

• Per l’80% derivano da trombi murali di origine cardiaca (da dilatazione atriale sinistra secondaria a 

reumatismo cardiaco, o da infarti del ventricolo sinistro). 

• I rimanenti derivano da placche aterosclerotiche ulcerate, da aneurismi e da trombi arteriosi. 

• Le sedi di arresto degli emboli sistemici sono: 

◦ le estremità inferiori (75%), il cervello (10%) e poi intestino, rene e milza. 

• Le conseguenze dipendono dalla presenza o meno di un circolo collaterale. 

EMBOLIA LIPIDICA 

• Le gocce lipidiche derivano di solito da frattura della diafisi di ossa lunghe contenenti midollo osseo 

prevalentemente adiposo. 

• Il passaggio nel circolo venoso delle gocce lipidiche (che possono poi confluire) è favorito dalla dilatazione dei 

vasi prossimi al trauma per la condizione di danno tissutale (e flogosi!). 

• Dopo 2-3 giorni dal trauma si hanno i sintomi dell’embolia polmonare: 

◦ tachipnea, dispnea, tachicardia, agitazione, ansia, fino anche a delirio e coma 

• La presenza in circolo di lipidi porta all’adesione piastrinica sulle gocce di grasso che aggrava l’embolia, le 

piastrine sono sottratte al circolo e si può giungere a trombocitopenia (un segno può essere la formazione di 

petecchie in aree non declivi della cute) 

EMBOLIA GASSOSA 

Bolle di gas presenti nel circolo possono provocare ostruzione. 

L’aria può penetrare durante manovre ostetriche o per traumi al torace. 

Patologia da decompressione. E' la causa più frequente, quando si respira aria compressa (quindi ad alta pressione) in 

immersioni subacquee profonde (ogni 10m di profondità la pressione aumenta di 1 atm) e si riemerge velocemente, o 

quando in aeroplani improvvisamente depressurizzati ad alta quota si respira aria a bassa pressione. 

Durante la respirazione ad alta pressione si discioglie nel sangue e nei tessuti una maggiore quantità dei gas respirati. In 

particolare di azoto, che costituisce il 78% dell’aria respirata e che, a differenza dell’ossigeno, non è utilizzato nella 

respirazione cellulare. 

Con la decompressione l’azoto si espande in fase gassosa e ostruisce vasi e comprime tessuti e terminazioni nervose 

(grave sintomatologia dolorosa). 

Terapia: ricompressione alla pressione a cui l'azoto si scioglie e lenta decompressione 

10/12/09 17:30 1°file 

Patologia da decompressione è un termine che comprende l’embolia gassosa arteriosa e la malattia da decompressione. 

Le relative cause presunte sono differenti, tuttavia da un punto di vista pratico distinguerle può essere impossibile, dal 

momento che segni e sintomi di ciascuna sono simili. 

La condizione del paziente impone iniziale primo soccorso, stabilizzazione e conseguente trattamento. 

Embolia gassosa arteriosa (EGA) 

Quando un subacqueo risale rapidamente senza “compensare”, l’aria contenuta nei polmoni si espande e può 

danneggiare il tessuto polmonare, alcune bolle possono passare nella circolazione e distribuirsi nei tessuti, compresi 

quelli di organi vitali come cuore e cervello. Questa è l’embolia gassosa arteriosa o EGA . 

In alcuni casi il sub può essere risalito in panico, o egli può rendersi conto di aver trattenuto il respiro durante la risalita. 

Tuttavia un’embolia gassosa può verificarsi anche quando la risalita è apparentemente normale. Se confinate in piccole 

arterie le bolle possono ostruire la circolazione e provocare una ischemia e danno polmonare. 

L’ischemia cerebrale spesso porta alla perdita di coscienza e alla paralisi, condizione che impone un trattamento 

immediato. 


Il termine medico preciso è embolia gassosa alle arterie cerebrali, ma i sub parlano semplicemente di embolia 

gassosa. 

Il modo più drammatico in cui l’embolia si presenta è quando il subacqueo emerge inconscio o perde coscienza nei 

primi dieci minuti dopo l’emersione. 

In questi casi si tratta di una vera emergenza che richiede l’immediato trasferimento ad una struttura medica per il 

trattamento. 

Manifestazioni minori dell'EGA 

L’embolia gassosa può anche provocare sintomi neurologici minimi come formicolii o intorpidimento, debolezza senza 

evidente paralisi, o difficoltà di pensiero senza evidente confusione. In questi casi c’è tempo per una valutazione più 

completa per escludere altre possibili cause di tali sintomi 

Sintomi e segni 

• Sintomi: vertigini, visione annebbiata, dolore toracico, disorientamento, variazione della personalità, paralisi o 

debolezza. 

• Segni: schiuma sanguinolenta dalla bocca o dal naso, paralisi o debolezza, convulsioni, incoscienza, 

interruzione del respiro, morte. 

Segni e sintomi appaiono al momento dell’emersione o immediatamente dopo, e possono somigliare a quelli 

dell’infarto. 

Prevenzione e trattamento 

Alterazioni del polmone come asma, infezioni, cisti, tumori, tessuto cicatriziale dopo interventi chirurgici o malattia 

ostruttiva polmonare possono predisporre all’embolia gassosa. 

Il trattamento di elezione consiste nella ricompressione eseguita in “camera iperbarica”. 

E’ tuttavia utile stabilizzare il paziente e fornire le prime cure nella struttura medica più vicina, prima di trasportarlo alla 

camera iperbarica. 

Il primo soccorso con ossigeno può ridurre i sintomi in modo sostanziale; quando è disponibile si deve sempre istituire 

tale terapia, ma essa non deve cambiare il complessivo piano di trattamento. 

I sintomi di un’embolia gassosa e di una grave malattia da decompressione (MDD) spesso possono migliorare dopo 

aver iniziato a respirare ossigeno, ma possono riapparire in seguito. 

Anche quando è ritardata, la terapia ricompressiva per un’embolia gassosa può avere efficacia. 

Il trattamento tempestivo è più facile e più efficace, ma alcuni trattamenti hanno avuto successo fino a due giorni dopo 

l’incidente. 

Malattia da decompressione (chiamata anche male del palombaro, malattia dei cassoni) 

La EGA è più una malattia ricreativa, questa invece è più una malattia professionale. 

E' il risultato della decompressione che segue l’esposizione ad una pressione aumentata. 

Mentre l’immediata ricompressione non è di solito questione di vita o di morte – come per l’embolia gassosa – possono 

comunque verificarsi danni gravi, e prima inizia la ricompressione, migliore sarà la guarigione. 

Durante un’immersione il gas respirato si discioglie nei tessuti del corpo in proporzione alla pressione ambientale. 

La legge di Henry, formulata da William Henry nel 1803, regola la solubilità dei gas in un liquido. In particolare essa 

sostiene che: 

− un gas che esercita una pressione sulla superficie di un liquido, vi entra in soluzione finché avrà raggiunto in 

quel liquido la stessa pressione che esercita sopra di esso. 

Raggiunto l'equilibrio, il liquido si definisce saturo di quel gas a quella pressione. Tale stato di equilibrio permane fino a 

quando la pressione esterna del gas resterà inalterata, altrimenti, se essa aumenta, altro gas entrerà in soluzione; se 

diminuisce, il liquido si troverà in una situazione di sovrasaturazione ed il gas si libererà fino a quando le pressioni 

saranno nuovamente equilibrate. 

Una espressione matematica della legge di Henry può essere la seguente: P = kC 

− dove P è la pressione del gas, C è la sua concentrazione e k il coefficiente di solubilità del gas nel liquido 

O2 k = 4.34×104 atm/mol 

CO2 k = 1.64×103 atm/mol 

H2 k = 7.04×104 atm/mol 

N2 k = 8.68×104 atm/mol 

Durante un’immersione i tessuti del corpo assorbono azoto dal gas respirato in proporzione alla pressione ambientale. 

Finché il subacqueo resta a quella pressione, il gas normalmente non crea alcun problema. 

Se si elimina troppo velocemente la pressione, l’azoto esce dalla soluzione e forma bolle nei tessuti e nella circolazione 

sanguigna. 

Questo può capitare anche quando un subacqueo segue le linee guida accettate per la decompressione. 


Le bolle che si formano nei tessuti vicino alle giunture provocano il classico dolore della MDD. 

Quando i livelli di bolle che si formano sono alti, nell’organismo possono aver luogo reazioni complesse, i cui sintomi 

sono intorpidimento, paralisi, sintomi congestizi del polmone e shock circolatorio. 

Sintomi e segni 

• Sintomi: affaticamento insolito, prurito alla pelle, dolore a giunture e/o a muscoli, braccia, gambe o torso, 

capogiri, intorpidimento, formicolio e paralisi, respiro corto. 

• Segni: eruzione cutanea a chiazze, paralisi, debolezza, camminare barcollando, spasmi di tosse, collasso o 

incoscienza. 

Segni e sintomi di solito compaiono tra 15 minuti e 12 ore dopo l’emersione; nei casi più gravi possono apparire prima 

dell’emersione o immediatamente dopo. La comparsa dei sintomi oltre le 12 ore è rara, ma si può verificare, 

specialmente quando all’immersione segue un viaggio aereo. 

Prevenzione 

I subacquei ricreativi dovrebbero usare le tabelle in modo conservativo. 

La procedura standard prevede di scegliere la profondità in tabella uguale o superiore alla profondità effettiva, 

ottenendo così un grado di sicurezza maggiore. 

Subacquei esperti spesso scelgono una profondità in tabella superiore di tre metri rispetto a ciò che richiede la 

procedura standard. 

Si raccomanda questa pratica ogni volta che ci si immerge in acqua fredda o in condizioni difficili. 

Chi utilizza il computer dovrebbe essere cauto nell’avvicinarsi ai limiti di non decompressione, specialmente quando si 

superano i 30 metri di profondità. 

I principali rischi associati alla malattia da decompressione sono profondità e tempo di permanenza sul fondo, ma è 

bene non trascurarne altri: esercizio fisico durante l’immersione, risalita rapida, immersioni ripetitive ed immersioni 

sotto i 24 metri sono fattori di rischio ben documentati. 

Pesante esercizio fisico immediatamente dopo un’immersione ed esposizione all’altitudine possono aumentare il rischio 

di MDD. 

Trattamento 

La malattia da decompressione richiede la ricompressione, tuttavia il sub deve essere stabilizzato, ricevere primo 

soccorso con ossigeno e cure mediche immediate alla più vicina struttura, prima di essere trasportato alla camera 

iperbarica. 

Per migliorare segni e sintomi da MDD si deve fornire ossigeno immediatamente ogni volta che è disponibile. 

Anche se questa terapia può ridurre sostanzialmente i sintomi, non si deve in alcun modo cambiare il trattamento 

pianificato. 

La ricompressione, specialmente se tempestiva, si è dimostrata efficace per tutte le forme di MDD. L’efficacia dei 

trattamenti si è verificata anche molti giorni dopo l’insorgenza dei primi sintomi, ma è maggiore quando il trattamento è 

immediato 

Il ponte di Brooklyn 

Il Ponte di Brooklyn, completato nel 1883 ad opera dell'ingegnere tedesco John Augustus Roebling, rappresenta oggi il 

primo ponte costruito in acciaio ed ha rappresentato per lungo tempo il ponte sospeso più grande al mondo. 

Collega tra di loro l'isola di Manhattan ed il quartiere di Brooklyn (un tempo due cittadine distinte dello Stato di New 

York, oggi due quartieri di New York City) attraversando il fiume East River. 

La costruzione del ponte iniziò nel 1867 e richiese la manodopera di 600 operai. Durante i lavori 20 persero la vita, la 

maggior parte per embolia gassosa dopo aver effettuato immersioni nelle camere di scavo sottomarine. Infatti i lavori 

subacquei si facevano in cassoni contenenti aria compressa a fondo aperto (es. per fare i piloni dei ponti), quindi gli 

operai respiravano aria ad alta pressione). Anche l'ingegner Roebling rimase vittima nel 1869 di un incidente durante 

l'attracco di un traghetto. Il suo posto venne preso dal figlio, Washington Roebling, che rimase a sua volta ferito e 

paralizzato parzialmente a causa di un'embolia gassosa. Venne aiutato nel completamento dell'opera della moglie, Emily 

Warren Roebling, che operò sotto la sua supervisione. Il ponte venne definitivamente aperto al transito il 24 maggio 

1883. 


EMORRAGIA 

• Ematoma = accumulo di sangue all'interno di un tessuto 

• Petecchie = piccole emorragie (1-2 mm) nella pelle, nelle mucose, nelle sierose 

• Porpora = emorragie di dimensioni maggiori di 3 mm, ad es. per vasculiti, o aumentata fragilità dei vasi per 

amiloidosi 

• Ecchimosi = ematomi sottocutanei di dimensioni maggiori a 1-2 cm, ad es. per traumi, possono essere 

esacerbati da altri fattori (vedi esempi nella porpora) 

◦ cambiamento di colore delle ecchimosi: 

▪ rosso-bluastro = dato da Hb 

▪ blu-verde = dato da bilirubina (dal catabolismo enzimatico di Hb) 

▪ marrone-dorato = dato da emosiderina (dal catabolismo enzimatico di bilirubina) 

TEST SUI FATTORI DELLA COAGULAZIONE 

Conta piastrinica 

• Valore normale = 150.000-400.000 piastrine/uL 

• Un abbassamento del loro numero può essere causa di emorragie 

• Possono essere alterate numericamente e qualitativamente 

PT = tempo di protrombina (o tempo di Quick) – valutazione della via estrinseca 

• Tempo in secondi necessario per la formazione del coagulo di fibrina 

• misurato attraverso un apparecchio fotoelettrico che vede quando la soluzione si intorbidisce 

• Valore normale = 2,7-15,4 secondi 

• Il plasma contiene tutti i componenti delle vie estrinseca e intrinseca, ad eccezione della tromboplastina (che 

insieme al VII può agire sul X attivandolo [via estrinseca]) che viene aggiunta al sangue insieme a Ca2+ 

• prolungamento del PT può essere dovuto a carenze o disfunzioni dei fattori V, VII, X, della protrombina, del 

fibrinogeno 

PTT = tempo parziale di tromboplastina – valutazione della via intrinseca 

• si aggiungono: fosfolipidi, calcio, attivatore di contatto per XII (caolino) 

• si chiama parziale perché non c'è la tromboplastina tissutale 

• si misura come il PT 

• Valore normale = 28-40 secondi 

• prolungamento del PTT può essere dovuto a carenze o disfunzioni dei fattori V, VIII, IX, X, XI, XII, della 

protrombina, del fibrinogeno 

TT = tempo di trombina 

• valuta l'attività della trombina sul fibrinogeno 

• si fa un confronto tra un plasma in esame e uno normale => vengono fatti coagulare aggiungendo trombina 

bovina e calcio in modo che nel plasma di controllo 10-15 secondi (tempo che ci mette a crearsi i primi 

filamenti di trombina) 

• alterato se c'è notevole attività antitrombinica, terapia eparinica (eparina = sostanza anticoagulante, compete 

con attivazione della trombina, contenuta in granuli di basofili e mastociti), alterazioni quali-quantitative del 

fibrinogeno 

INR = rapporto normalizzato internazionale 

• il tempo di protrombina può essere espresso come attività percentuale (rispetto a un pool di plasmi normali, a 

cui viene assegnata una attività convenzionale del 100% 

• nel soggetto normale l'attività protrombinica può andare dal 70 al 100% 

• oppure e preferibilmente può essere espresso come INR, rapporto normalizzato internazionale, formalmente 

definito come segue: 

• INR = ( PTpaziente / PTmedia dei controlli ) ISI 

• a ogni tromboplastina commerciale viene assegnato un indice di sensibilità (ISI) per confronto con un 

preparato internazionale di riferimento; 

• per ogni paziente si calcola il rapporto tra il PT del paziente e il PT di una miscela di plasmi normali, e poi 

si normalizza questo rapporto (INR) mediante elevazione all’ISI. In questo modo gli INR dei pazienti 

diventano confrontabili fra loro anche quando il paziente effettua l'analisi presso laboratori che usano 

reagenti differenti. 


• Il valore normale dell’INR varia da 0.9 a 1.2 

Tempo di emorragia o di stillicidio 

• Serve per valutare la funzionalità delle piastrine e dei microvasi sanguigni (valuta tutto il sistema emostatico e 

non solo quello coagulativo) 

• con una lancetta si provoca una piccola emorragia in una zona sottile della cute (dito, orecchio) 

• Il tempo di emorragia di solito è normale anche in presenza di difetti della coagulazione 

• Può considerarsi normale quando l'arresto dell'emorragia avviene nel giro di 5 minuti, altrimenti si potrebbe 

avere una piastrinopenia o piastrinopatia, cioè una alterata funzionalità delle piastrine, oppure danno 

endoteliale 

• è il tempo che ci mette ad arrestare l'emorragia allontanando ogni tanto con una carta assorbente la goccia 

di sangue che si forma 

Tabella 1312 del Manuale Meck.esami di laboratorio per lo studio dell’emostasi: 

http://www.msd-italia.it/altre/manuale/tabelle/13102.html 

DIATESI EMORRAGICHE 

Diatesi = disposizione dell'organismo (acquisita o su base ereditaria) a sviluppare una certa patologia. 

Disturbi dell’emostasi in forma di diatesi emorragiche possono essere provocate da: 

• Aumentata fragilità dei vasi 

◦ in molte infezioni (emorragie petecchiali) 

▪ petecchie = macchioline irregolari visibili sulla cute dovute a emorragia, tipiche in meningite 

meningococcica, morbillo, rickettsiosi => danno microbico alla parete microvascolare, oppure CID 

◦ in seguito a reazioni a farmaci => possono formarsi anticorpi contro il farmaco => deposizione di 

complessi immuni nella parete => vasculite 

◦ nello scorbuto => carenza di vitamina C => carenza di collagene => fragilità dei vasi 

▪ la fragilità dei vasi è fisiologica in età senile, perché nell'anziano c'è un'alterazione nella sintesi del 

collageno 

▪ nella sindrome di Cushing la fragilità è dovuta a perdita proteica indotta dall'eccessiva produzione di 

corticosteroidi => atrofia del tessuto di sostegno perivascolare 

◦ in malattie ereditarie come la teleangectasia emorragica ereditaria autosomica dominante (vasi tortuosi e 

dilatati, pareti sottili che sanguinano facilmente) => sanguinamento più frequente in mucose del naso 

(epistassi), lingua, bocca, occhi e di tutto il tratto gastrointestinale 

▪ angectasia = dilatazione dei vasi; tele = fa riferimento al punto in cui i vasi si rompono, cioè alle 

estremità, alle ultime diramazioni; emorragica = la fragilità comporta emorragia, in questo caso in 

forma di petecchie (evidentissime nel fondo dell'occhio attraverso l'oftalmoscopio) => vasi molto 

tortuosi e emorragie (nel fondo dell'occhio una certa tortuosità e rigidità dei vasi è normale nell'età 

senile) 

◦ infiltrazione amilioide dei vasi 

• Difetto o disfunzione piastrinici 

◦ trombocitopenia (o piastrinopenia) 

▪ ci sono soggetti che hanno costituzionalmente un numero minore di piastrine rispetto al normale 

• nel soggetto normale: 150.000-300.000/mm3, si parla di piastrinopenia se < 100.000 

• tra 30.000-20.000 si hanno sanguinamenti in seguito a traumi 

• sotto 20.000 si hanno anche sanguinamenti spontanei, si osservano soprattutto a livello delle 

mucose, soprattutto gastrointestinale e genitale, ma anche della congiuntiva 

• sanguinamenti traumatici in seguito a trauma cranico possono essere molto gravi nell'anziano a 

causa dell'atrofia cerebrale => il cranio non è ben riempito => piccoli traumi possono far 

sbattere l'encefalo nel cranio, inoltre c'è fragilità dei piccoli vasi dovuto a carenza di collagene 

=> anche piccoli traumi cranici vanno valutati con attenzione 

▪ possono anche essere collegati a situazioni patologiche come leucemie, a trattamenti farmacologici 

▪ difficoltà a formare il tappo piastrinico 

▪ PIT (Porpora Idiopatica Trombocitopenica) da autoanticorpi diretti verso glicoproteine della 

membrana piastrinica =>si sviluppa nel bambino e si risolve spontaneamente in 4-6 settimane 

▪ PTT (Porpora Trombotica Trombocitopenica) => soprattuto nelle donne adulte, associata a sindromi 


neurologiche 

▪ SEU (Sindrome Emolitico-Uremica) => nell'età infantile, non associata a sindromi neurologiche 

• Patogenesi oscura. Ipotesi: sulla base di alterazioni endoteliali formazione di miriadi di 

microaggregati piastrinici 

▪ ipersplenismo = splenomegalia molto intensa => la milza è molto ingrossata e ha aumentato di molto 

la sua funzione => sequestra un gran numero di piastrine 

▪ trasfusioni ripetute = si abbassa il numero di piastrine, perché sono labili, non resistono più di 24h 

▪ le piastrine sono piccole e delicate => se sbattono o si trovano a contatto con superfici anfrattose o 

irregolari ad es. di vecchie placche possono rompersi (la turbolenza spesso sbatte le piastrine alle 

pareti) 

◦ trombocitopatie congenite 

▪ Difetti di adesione, come il deficit ereditario della glicoproteina che lega il fattore di vWF con cui la 

piastrina si lega al collagene (sindrome di Bernard-Soulier) 

▪ Difetti di aggregazione, per deficit del recettore per il fibrinogeno con cui le piastrine si legano le une 

alle altre (tromboastenia) 

• Alterazioni della coagulazione 

◦ malattia di vW : 

▪ carenza quali-quantitativa del fattore vWF e quindi del complesso “fattore VIII-vWF”. vWF è un 

carrier del fattore VIII necessario per la sua stabilità e la sua funzione 

◦ Emofilia A (carenza fattore VIII) 

▪ eredità diaginica recessiva (ereditata attraverso gli elementi femminili della famiglia) = carenza del 

fattore VIII 

• nota quella della famiglia reale inglese => numerosi figli maschi che dovevano stare molto attenti 

a non avere nemmeno piccoli traumi a causa dell'alterazione della coagulazione => morivano in 

giovane età (oggi si somministrano i fattori mancanti e la persona ha una vita normale) 

▪ varie alterazioni genetiche => ampia varietà fenotipica quantitativa 

▪ emorragie da traumi e interventi chirurgici, emartri (emorragie spontanee ricorrenti in zone soggette 

normalmente a trauma, in particolare le articolazione) 

▪ terapia: infusione di fattore VIII (negli anni '80 provocò infezione da HIV in molti emofilici, perché i 

donatori erano inconsapevolmente infetti; oggi è disponibile il fattore VIII ricombinante) 

◦ Emofilia B (deficit F IX, malattia di Christmas) 

▪ clinicamente indistinguibile dalla emofilia A (IX agisce insieme a VIII per l'attivazione del X) 

COAGULAZIONE INTRAVASCOLARE DISSEMINATA (CID) 

E' una sindrome che si può manifestare in forma acuta, subacuta o cronica come complicanza secondaria di varei 

patologie. 

• Sindrome = insieme di segni e sintomi che troviamo in diverse malattie, ma che compaiono sempre 

insieme 

• sintomi = ciò che il paziente riferisce (es. bruciore alla gola, dolore all'articolazione) 

• segni = ciò che rileva il medico col suo esame obiettivo 

Nella CID si riscontrano trombosi ed emorragie insieme: 

• Trombosi = processo coagulativo generalizzato con microtrombi e microemboli (si staccano dai trombi) diffusi 

◦ in condizioni fisiologiche il processo coagulativo è localizzato, perché sono liberate sostanze 

anticoagulanti, qui si ha invece una propagazione del processo coagulativo 

• Emorragia 

◦ la formazione di microtrombi, microemboli e fibrina esauriscono le piastrine e i fattori della coagulazione 

circolanti 

◦ si formano anche peptidi di degradazione della fibrina (FDP) 

◦ per questo la CID è detta anche coagulopatia da consumo o microtrombosi emorragica 

La CID è una complicanza secondaria di varie patologie: 

• 50% dei casi di CID in malattie ostetriche (es. feto morto ritenuto e rottura della placenta) 

• 33% nei tumori, soprattutto nei tumori muco-secernenti (prostata, pancreas, stomaco, polmone) 


• inoltre sepsi (soprattutto da Gram-) 

• traumi gravi 

• il veleno di certi serpenti contiene un enzima capace di convertire velocemente il fibrinogeno in fibrina 

Perché si “accende” la CID? 

Ricordiamoci che la coagulazione può avere inizio da due differenti vie: 

1. Rilascio di TPT (tromboplastina tissutale) dai tessuti lesi (via estriseca) 

2. Contatto con collagene o con superfici cariche negativamente (via intrinseca) 

◦ es. sangue a contatto con provetta di vetro 

Tutto questo deve accadere non in un punto solo (altrimenti sarebbe fisiologico), ma in maniera diffusa, ad es. 

liberazione in circolo di sostanze, come muco in circolo da tumori. 

Cause della CID 

• Rilascio in circolo di TPT 

• Diffusi danni all’endotelio 

Quindi per: 

• Complicanze ostetriche 

◦ abruptio placentae 

◦ feto morto ritenuto => rilascio di materiale fetale nel circolo materno 

◦ embolia di liquido amniotico 

◦ agiscono come TPT-simili provocando attivazione delle piastrine => attivazione della cascata coagulativa 

=> formazione di tralci di fibrina 

• Tumori maligni 

◦ adenocarcinomi muco-secernenti, il muco agisce come sostanza TP 

◦ granuli nella Leucemia Acuta Promielocitica 

▪ i granuli sono sostanze che attivano la coagulazione 

• Infezioni da Gram- (sepsi) 

◦ lesione delle cellule endoteliali da endotossina 

◦ l’endotossina induce liberazione di IL-1 e TNF dai monociti, che causano aumento di espressione di TPT 

sulle cellule endoteliali 

◦ l’endotossina inibisce l’attività anticoagulante della proteina C (uno dei fattori anticoagulanti del sangue) 

• Traumi, Ustioni, Estesi interventi chirurgici => esposizione di TPT 

◦ traumi gravi da schiacciamento 

◦ interventi chirurgici che comportano tecniche laboriose e invasive per i tessuti 

◦ nelle ustioni si ha necrosi, lesione dell'endotelio, esposizione del collageno 

• Danno endoteliale 

◦ infiammazione => il TNF media aumento di espressione delle molecole di adesione sui leucociti, che 

possono danneggiare l'endotelio con il rilascio di radicali dell'ossigeno e proteasi 

◦ da deposizione di immunocomplessi (es. lupus eritematoso sistemico) 

◦ da temperature estreme 

◦ da microrganismi (es. meningococchi, rickettsie) 

Conseguenze 

• Diffusa deposizione di fibrina nel microcircolo 

◦ con ischemia e microinfarti degli organi colpiti (encefalo, con segni neurologici bizzarri, cuore, polmoni, 

con trombi alveolari ed essudazione fibrinosa, reni, milza e fegato) e anemia emolitica per 

frammentazione dei globuli rossi da parte della fibrina nel microcircolo (anemia emolitica 

microangiopatica) 

• Emorragie 

◦ per consumo di piastrine e di fattori della coagulazione 

◦ per attivazione del plasminogeno e formazione di plasmina (o fibrinolisina). Plasmina digerisce la fibrina 

dando luogo alla formazione di prodotti di degradazione della fibrina, che inibiscono l’aggregazione 

piastrinica 


Decorso clinico 

• ESORDIO ACUTO E FULMINANTE 

◦ come nello shock endotossinico o nell’embolia di liquido amniotico 

◦ prevale l’aspetto emorragico 

◦ terapia pro-coagulante (con plasma fresco congelato) 

• ESORDIO INSIDIOSO, ma più prolungato nel tempo 

◦ adenocarcinomi muco secernenti 

◦ feto morto ritenuto 

◦ prevale l’aspetto trombotico 

◦ terapia anticoagulante (con eparina) 

PROGNOSI variabile in relazione alla malattia di base 

INFARTO 

Area di necrosi ischemica dovuta al blocco dell’apporto arterioso (o del drenaggio venoso). 

Cause: 

• il 99% da tromboembolia arteriosa (quella venosa invece è causa solo dell'infarto polmonare). 

• A volte: vasospasmo locale, espansione ateroma per emorragia interna, compressione neoplastica di un vaso 

dall’esterno, torsione di un vaso. 

Sedi: cuore, cervello, polmone, reni 

Tipi di infarto 

• Infarto rosso o emorragico: occlusione venosa, tessuti con pregressa congestione venosa (polmone con 

insufficienza cuore sinistro). 

• Infarto bianco: occlusione arteriosa, in organi solidi come il cuore, la milza, i reni. 

− Forma: a cono con apice all’occlusione 

− Necrosi coagulativa, tranne che nel cervello dove si ha necrosi colliquativa 

− Area infiammatoria periferica 

− Fattori che (in presenza di ischemia) condizionano l’instaurarsi di un infarto: 

− Circolazione di tipo terminale (anatomicamente nel rene, funzionalmente nelle coronarie) 

− il polmone ha doppia circolazione 

− arteria polmonare (se c'è un trombo si forma solo edema) 

− arteria bronchiale 

− Rapidità dell’occlusione 

− Sensibilità all’ipossia del tessuto che subisce l’ischemia 

− Contenuto di O2 nel sangue (più grave l’infarto in caso di anemia) 

Quando si arresta la circolazione per blocco c'è la possibilità che il sangue venoso torni indietro (rosso) ma il blocco 

ematico causa anche un rigonfiamento delle cellule in sofferenza che provocano uno spremimento del sangue venoso 

rimasto in zona (bianco). 

Evidenze tissutali dell'infarto 

• All'inizio (entro le 12h) non è istologicamente rilevabile 

• 12-24h dopo => necrosi coagulativa => infarto bianco 

• 24-72h dopo => afflusso di cellule con attività fagocitica 

• 3-10gg dopo => zona infiammata (bordo iperemico) 

• in seguito (settimane-mesi) => formazione di cicatrice bianca 

Tassi di mortalità per malattia 

ischemica cardiovascolare per 100.000 

uomini, standardizzati per età, in 

diversi paesi europei 

Irlanda del Nord 266 

UK, Scozia 263 


Finlandia 253 

Ungheria 215 

Svezia 206 

Danimarca 203 

Norvegia 194 

Olanda 146 

Polonia 128 

Svizzera 105 

Belgio 105 

Italia 92 

Grecia 86 

Spagna 73 

Portogallo 71 

Francia 68 

LA FEBBRE 

Aspetti fisiologici della termoregolazione 

• Nell’uomo in condizioni normali la temperatura corporea è di 37°C con oscillazioni inferiori ad 1°C. 

• La temperatura del mattino è di circa ½ grado inferiore a quella tra le 12 e le 20 

• Nella donna in età fertile la temperatura è più bassa nel periodo preovulatorio (fase follicolinica) => si innalza 

di circa ½ grado all’ovulazione e tale rimane nel periodo successivo del ciclo (fase luteinica) 

• La termoregolazione è un processo omeostatico regolato a livello ipotalamico 

◦ l'ipotalamo ha sia il meccanismo afferente per il rilevamento della temperatura che quello effettore per il 

suo controllo 

La termogenesi 

• Il calore prodotto dall’organismo è la risultante del calore prodotto da ogni singola cellula. A livello cellulare il 

calore è prodotto in reazioni metaboliche esotermiche, prevalentemente ossidative. 

• I nutrienti che generano la maggior parte di calore sono i glicidi e i lipidi; meno i protidi. 

• L’energia chimica degli alimenti è immagazzinata in ATP. 

• Dal consumo di ATP, catalizzato dall’ATPasi, si genera lavoro (muscolare trasporto attivo, sintesi di molecole, 

ecc.) e calore. 

• La termogenesi è proporzionale al consumo di ossigeno. 

• La produzione di calore a digiuno e in condizioni di riposo fisico e psichico è detta metabolismo basale ed è di 

circa 1400-1800 calorie al giorno, cioè circa 70 calorie per ora. 

• Termogenesi obbligatoria: produzione “basale” di calore generato dall’attività metabolica, in assenza di 

qualsiasi sovraccarico funzionale di tutti gli organi. Alla sua regolazione presiedono essenzialmente gli ormoni 

tiroidei. 

• Termogenesi facoltativa: produzione di calore in eccesso rispetto a quella basale, tramite la stimolazione 


metabolica; è indipendente dalla volontà e alla sua regolazione sovrintendono le catecolamine. 

◦ L’azione di questi ormoni sarebbe mediata da fenomeni di depressione genica che porta ad una maggior 

produzione delle proteine che regolano i flussi ionici (calcio, sodio e potassio) e della stessa ATPasi. 

◦ L’aumento di ADP e fosforo inorganico Pi porta ad un aumento dei processi ossidativi. Ogni aumento di 

1°C della temperatura corporea porta ad un aumento di circa il 13% dei processi ossidativi per la legge di 

Vant’Hoff (calore genera calore) 

◦ Alla produzione di calore dovuta alle reazioni metaboliche si può aggiungere quella dovuta alla 

contrazione muscolare e cioè al brivido. 

La distribuzione del calore nell’organismo 

• il sistema circolatorio 

◦ distribuisce a tutto l’organismo il calore prodotto negli organi metabolicamente attivi, e 

◦ disperde il calore attraverso i vasi cutanei superficiali, la cui portata è sotto controllo dei centri 

ipotalamici, a livello del tuber cinereum. 

◦ A livello periferico la vasocostrizione è determinata dalla noradrenalina, come è dimostrato dalla 

persistente vasodilatazione locale a seguito di simpaticectomia, o dall’ipotermia (per persistente 

vasodilatazione associata a ridotta termogenesi a seguito di surrenectomia). 

• la termodispersione 

◦ In condizioni fisiologiche la qualità di calore prodotto è pari a quella del calore perduto. 

◦ Tra le vie attraverso cui il calore è perduto, la più efficiente e continuativa è quella cutanea, a causa della 

sua rilevante superficie, delle variazioni di tono dei vasi superficiali, dell’evaporazione del sudore e della 

perspiratio insensibilis. 

◦ Perdita di calore si ha anche con la respirazione, con l’emissione delle feci e delle urine e con 

l’introduzione di cibi e bevande freddi. 

• modalità di dispersione del calore 

◦ Conduzione: ad esempio dai vasi arteriosi a quelli venosi quando il decorso è comune e le pareti sono a 

contatto. 

◦ Convezione: ad esempio dalla superficie cutanea a contatto con l’aria. L’aria riscaldata si espande e si 

muove verso l’alto, sostituita da aria più fredda. La ventilazione aumenta questa modalità di dispersione 

del calore. 

◦ Irraggiamento: dalla superficie cutanea, quando questa ha una temperatura superiore a quella 

dell’ambiente e degli oggetti circostanti. E’ funzione della quarta potenza della temperatura assoluta del 

corpo che irradia. La temperatura cutanea varia con la vasodilatazione o vasocostrizione e quindi 

l’irraggiamento dipende dall’afflusso ematico superficiale. L'irraggiamento non prevede contatto diretto 

tra gli scambiatori, e non necessita di un mezzo per propagarsi. 

◦ Evaporazione: La sudorazione rappresenta la modalità termodispersiva più efficiente. L’evaporazione di 

100 ml di acqua impedisce che la temperatura cutanea aumenti di un grado. 

◦ Quando la temperatura ambiente è superiore a quella corporea le prime tre modalità sono inefficienti e 

solo l’evaporazione può sottrarre calore, ma solo se l’aria ambiente non sia satura di umidità. 

L’esposizione al caldo secco è sopportata meglio che quella al caldo umido. 

◦ Acclimatamento: capacità di adattarsi, dopo alcuni giorni, a condizioni di caldo umido. 

◦ Un soggetto acclimatato o abituato all’esercizio fisico può produrre sino a 3 litri/ora di sudore. 

◦ Le ghiandole sudoripare di un soggetto acclimatato o allenato all’esercizio fisico sono iperplastiche. 

I centri termoregolatori 

• Con il riscaldamento localizzato dell’area preottica si ha una risposta termodispersiva (vasodilatazione, 

sudorazione, tachipnea, ecc). 

• Con il raffreddamento dell’area preottica si ha una risposta termogenetica e termoconservativa (vasocostrizione 

cutanea, orripilazione, brivido, secrezione di ormoni termogenetici e dei relativi fattori ipotalamici di rilascio). 

• Esistono due tipi di centri termoregolatori, gerarchicamente coordinati, inferiori e superiori: l’area preottica è il 

centro superiore. 

• Temperatura di riferimento: E’ la temperatura ottimale per ogni specie (37°C nell’uomo, 39°C nel coniglio) 

rispetto alla quale ogni scostamento verso valori inferiori innesca meccanismi termogenetici e verso valori 

superiori meccanismi termodispersivi. I meccanismi vasomotori e metabolici sono regolati da una complessa 

rete neuroendocrina. 


◦ Ad esempio ad un abbassamento della temperatura dei centri si può avere: ipotalamo → rilascio di TRH 

→ adenoipofisi → produzione di TSH → tiroide → produzione tiroxina → risposta termogenetica negli 

organi bersaglio. 

Tiroide e termogenesi - Meccanismi di controllo della funzione tiroidea 

La regolazione dell’attività della tiroide è volta al mantenimento di livelli circolanti adeguati di T3 e T4 ed è affidata a 3 

sistemi di controllo: 

1) il primo è costituito dalla liberazione ipofisaria di TSH, "thyroid stimulating hormone", (a sua volta controllato 

dall’ipotalamo, con meccanismo a feed-back, dal TRH, “Thyrotropin- releasing hormone“, detto anche TRF, 

“Thyrotropin-releasing factor”) 

2) il secondo intratiroideo consiste nella possibilità di autoregolazione della liberazione di T3 e T4 in funzione dei 

livelli di iodio organico intracellulare 

3) il terzo, periferico, è rappresentato dall’attività delle monodeiodinasi microsomiali e dalla conseguente 

trasformazione della T4 in T3, biologicamente più attiva 


Effetti biologici degli ormoni tiroidei 

• L’azione più nota è l’aumento del consumo di ossigeno e la produzione di calore. 

• A livello metabolico gli ormoni tiroidei stimolano la glicogenolisi, la neoglucogenesi ed hanno azione 

iperglicemizzante; sul metabolismo dei lipidi hanno un’azione lipolitica, attraverso l’attività delle 

catecolamine. 

• Sul cuore T4 e T3 determinano tachicardia e incremento della pompa (effetti cronotropi e inotropi positivi). 

• Sul tubo digerente, un aumento della motilità ma una riduzione dell’assorbimento. 

• Sul sistema scheletrico, attivazione degli osteoclasti e, quindi, di riassorbimento osseo. 

• Azioni dirette sui mitocondri determinano un rialzo della produzione di ATP e del consumo di ossigeno. 

Organizzazione del centro termoregolatore 

• Nell’area preottica si possono distinguere 4 tipi di neuroni 

• neuroni W (warm) = neuroni recettivi ai segnali termici al di sopra e al di sotto di 37°C: 

• neuroni I (insensitive) = neuroni insensibili agli stimoli termici 

• neuroni w = neuroni effettori della perdita di calore 

• neuroni c (cold) = neuroni effettori della produzione di calore 

Alterazioni della temperatura corporea 

• Ipertermie: aumento della temperatura corporea al di sopra di quella di riferimento. 

• Ipotermie: abbassamento della temperatura corporea al di sotto di quella di riferimento per riduzione della 

termogenesi o aumento della termodispersione senza modificazione dei neuroni termosensibili. 

• Ipertermie non febbrili: aumento della temperatura dato da 

◦ aumento della termogenesi 

◦ riduzione della termodispersione 

• Ipertermie febbrili: aumento della temperatura corporea dato da una particolare alterazione dei centri 

termoregolatori prodotta dal rilascio di citochine pirogeniche che induce il riassetto a livello superiore del 

punto sensibile alla temperatura di riferimento con la conseguenza che sia i processi termogenetici che quelli 

termodispersivi si adattano a questa nuova condizione. 


TIPI DI FEBBRE 

• Continua: oscillazioni giornaliere < 1° C (esempio febbre da Salmonella typhi) 

• Remittente: oscillazioni giornaliere > 1°C (febbre di tipo settico) 

• Intermittente: alternanza di periodi febbrili a periodi di apiressia con intervalli di giorni (quotidiana, terzana, 

quartana) 

• Ricorrente: alternanza di periodi febbrili della durata di alcuni giorni a periodi di apiressia anch’essi della 

durata di alcuni giorni: la defervescenza avviene per crisi: esempio febbri da tripanosomi, da Borrelia. 

• Ondulante: alternanza di periodi febbrili della durata di alcuni giorni a periodi di apiressia anch’essi della 

durata di alcuni giorni: la defervescenza avviene per lisi: è tipica delle infezioni da Brucella 

La frebbe può scendere per: 

− crisi = in modo brusco a seguito di sudorazione, in poche ore 

− lisi = in modo decrescente, in qualche giorno 


La febbre 

• Ippocrate: sbilanciamento dell’equilibrio tra gli umori (bile nera, bile gialla, flegma e sangue) per eccesso di 

bile gialla. 

• Paracelso: (1493-1541): squilibrio tra i costituenti dell’organismo (mercurio, sale, zolfo). 

• Claude Bernard (1813-1878): i processi metabolici come fonte dell’energia calorica dell’organismo. 

• Fine XIX secolo: relazione tra processi infettivi e febbre. 

• 1950: le endotossine come “pirogeni” 

Le endotossine come pirogeni endogeni 

• Periodo di latenza tra inoculazione della endotossina e rialzo febbrile 

• Il periodo di latenza poteva essere abbreviato per incubazione in vitro dell’endotossina con il sangue e 

successiva inoculazione 

• Dei componenti del sangue apparivano determinanti i leucociti 

• Attenuazione o scomparsa del rialzo febbrile per inoculazione di 

endotossine in conigli resi leucopenici 

Pirogeni esogeni ed endogeni 

• I pirogeni endogeni sono prodotti in seguito ad azione fagocitaria 

dei leucociti sia nei confronti dei gram-negativi (endotossine, 

LPS) sia dei gram-positivi (muramildipeptide, MDP, vedi figura 

a fianco). Questi ultimi sono detti pirogeni esogeni 

• Mentre il LPS purificato è un pirogeno assai potente (2 ng/Kg 

peso corporeo danno un aumento di 2°C) il MDP isolato è assai 

poco pirogenico. 

Pirogeni endogeni: le citochine pirogeniche 

• Dapprima fu dimostrata la natura proteica del pirogeno endogeno 

e la sua produzione da parte dei monociti e macrofagi. 

• Successivamente si accertò che tali cellule producevano non una ma numerose molecole con attività 

pirogenica, dotate anche di un’altra importante attività: l’induzione negli epatociti della produzione e 

secrezione delle proteine della fase acuta, associate al processo flogistico. 

• Inoltre fu possibile dare anche una spiegazione della patogenesi delle febbri non associate ad infezioni da 

gram-negativi, ma a infezioni virali e fungine, a malattie sistemiche quali il lupus eritematoso, a reazioni 

indesiderate a farmaci, a tumori, riscontrando come in queste condizioni si verifichi liberazione, da varie 

cellule, di altre molecole pirogeniche, poi identificate con le citochine. 

• Le cellule che producono citochine pirogeniche non sono limitate ai monociti e macrofagi, ma includono 

cheratinociti, cellule endoteliali, miociti, cellule nervose. 

• Le citochine pirogeniche possono, con meccanismi autocrini, paracrini e endocrini, indurre la sintesi di altre 

molecole, tra cui se stesse, contribuendo ad amplificare il fenomeno. 

• Le più attive citochine pirogeniche sono IL-1 e TNF. 

Principali induttori della produzione di interleuchina-1 

• Microrganismi; Virus; Batteri; Spirochete; Funghi 

• Prodotti microbici; Endotossine dei batteri gram-negativi; Peptidoglicani batterici; Esotossine di stafilococchi e 

streptococchi patogeni; Polisaccaridi fungini 

• Agenti infiammatori 

• Sali biliari 

• Cristalli di acido urico 

• Cristalli di silice 

• Componenti del complemento (C5a) 

• Metaboliti ormonali (etiocolanolone) 

• Antigeni (azione indiretta) 

• Antigeni microbici (proteine stafilococciche tubercolina) 

• Antigeni non microbici (varie proteine) 

Azione delle citochine a livello dei centri termoregolatori 

• Come possono penetrare nell’encefalo se la membrana ematoencefalica non consente il passaggio di proteine? 

• Si ritiene che le cellule endoteliali della barriera ematoencefalica, stimolate da IL-1 nel loro lato, o polo 

vascolare, stimolino la produzione di nuova IL-1 dal polo encefalico della barriera. 


• Ma si ritiene anche che le citochine pirogeniche plasmatiche possano attraversare la barriera ematoencefalica 

in corrispondenza della zona che circonda i neuroni della regione preottica, detta Organum vasculosum 

laminae terminalis (OVLT), zona in cui la barriera è più permeabile. 

• E’ interessante ricordare che fattori di crescita emopoietici, come il GM-CSF e il G-CSF, a dosi elevate 

stimolano i leucociti a sintetizzare IL-1 e TNF. 

• A tale effetto è da attribuire la comparsa di febbre in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo e trattati 

con fattori di crescita. 

• Inoltre in pazienti con febbre o in soggetti sani inoculati con endotossine si è riscontrata la presenza nelle urine 

di una proteina del p.m. di 25 kD, analoga a IL-1, che rappresenta un antagonista di IL-1, detta IL-1-ra (IL-1 

receptor antagonist), capace di fissarsi ai recettori cellulari per IL-1, competendo con il legame di IL-1. 

• Recettori solubili per IL-1 e TNF bloccano in circolo le rispettive citochine limitando l’interazione con i 

recettori cellulari. 

Ruolo delle prostaglandine nella patogenesi della febbre 

• Le citochine pirogeniche non agiscono direttamente sui centri termoregolatori, ma tramite la produzione di 

prostaglandine della serie E2. 

• Le citochine pirogeniche (in particolare IL-1 e TNF) stimolano in vitro la produzione di PGE2 da parte di 

cellule endoteliali in coltura. 

• La conclusione è avvalorata dall’osservazione di un effetto antipiretico dei farmaci, quali l’aspirina, che 

inibiscono la ciclossigenasi. 

• PGE2 aumenta nella regione ipotalamica e nel liquido cefalorachidiano a seguito del trattamento con pirogeni 

esogeni o con pirogeni endogeni e si mantiene ad una elevata concentrazione per tutta la durata della febbre. 

• Non si conosce tuttavia il meccanismo molecolare con cui PGE2 modifica la “temperatura di riferimento” dei 

neuroni termoregolatori. 

• Ricerche di elettrofisiologia hanno stabilito che PGE2 provocano nei neuroni W un effetto inibitorio mediato 

da un incremento di cAMP intracellulare. C’è proporzionalità tra concentrazione di PGE2, incremento di 

cAMP e inibizione di W. L’inibizione di W consiste in un innalzamento della soglia di sensibilità termica e 

quindi i segnali termici vengono avvertiti ad una temperatura superiore. 

Meccanismo neuronale della febbre 

• Nella fase di rialzo termico W non inviano segnali eccitatori ai neuroni w e inibitori ai neuroni c. Prevalgono i 

segnali di I (inibitori per w e eccitatori per c) e si ha una risposta termogenetica. 

• Nella fase del fastigio l’ipotalamo è ad una temperatura T > 37°C e i neuroni W (con livelli di cAMP 

intracellulare aumentati) controbilanciano i neuroni I. 

• Nella fase della defervescenza diminuisce cAMP, si riattivano W che avvertono la maggior temperatura 

ipotalamica e si innesca la risposta termodispersiva 


Sindromi febbrili periodiche ereditarie 

Sindrome Gene Proteina Popolazione Durata attacco Altri sintomi 

febbrile 

Febbre mediterranea MEFV Pirina o marenostrina 

Ebrei, Armeni, Arabi, 1-3 gg Peritonite, 

familiare, FMF 

16p 13.3 Proteina dei granulociti 

Turchi 

costipazione, 

moderatrice della infiammazione 

amiloidosi 

Ipertermia-IgD, HIDS MVK Chinasi per mevalonato 

Olandesi, altri Europei 3-7 gg Dolori 

12q24 Precursore steroidi 

addominali, 

diarrea 

Febbre periodica associata TNFR1 Recettore-1 per il TNF Irlandesi, Scozzesi, > 7 gg Diarrea, pleurite, 

al recettore per il TNF, 12p13 

Finlandesi, altri 

mialgie, 

TRAPS 

amiloidosi 

Alterazioni metaboliche nella febbre 

• Aumento del metabolismo basale del 13% per grado al di sopra di 37°C. 

• Carboidrati: aumento della glicogenolisi epatica e muscolare, aumento della glicemia, con ridotta utilizzazione 

del glucosio da parte delle cellule. Aumento della glicolisi con aumento dell’acido lattico e piruvico nel 

sangue. 

• Lipidi: comparsa di corpi chetonici nel sangue e chetonuria. Lipolisi nei tessuti adiposi. Acidosi metabolica 

solo per febbri di lunga durata. 

• Protidi: bilancio azotato negativo. Aumento sino a 3 volte dell’azoto urinario che da 10-15 g/die può arrivare a 

40-45 g/die (aumenta più l’azoto ammoniacale che l’urea, che tuttavia è aumentata), ipercreatininuria e 

comparsa di creatinuria (che nel normale è assente). Tali dati riflettono il danno muscolare (con sensazione 

soggettiva 

• Riduzione della diuresi per maggiore eliminazione di acqua per via respiratoria e con il sudore: eliminazione di 

urina ad alto peso specifico. Ritenzione di cloruri, eliminazione di fosfati. Si riscontra aumento di eliminazione 

di potassio, in conseguenza del danno muscolare ed altre cellule. 

Effetti della febbre sull'organismo 

• Nel periodo prodromico prevalenza del tono simpatico. 

• Nella fase di fastigio si ha vasodilatazione (da prostaglandine, da endotossine stesse), ma in complesso la 

pressione sistolica non è ridotta. 

• Si ha tachicardia con aumento medio di 8 pulsazioni per grado al di sopra di 37°C. Si ha polipnea = aumento 

degli atti respiratori per minuto. 

• Nella fase della defervescenza si ha un quadro simile alle ipertermie non febbrili (vasodilatazione, 

sudorazione, ecc.) 

IPERTERMIA MALIGNA E ANESTESIA 

La ipertermia maligna (IM) è una rara ma gravissima complicanza dell’anestesia generale (AG), che occorre in soggetti 

predisposti geneticamente (soggetti suscettibili all’IM) in seguito alla esposizione a fattori scatenanti. E' quindi di 

importanza fondamentale riconoscere i soggetti potenzialmente suscettibili, proprio perché a questo livello si può 

effettuare il primo intervento di prevenzione della esposizione ai fattori scatenanti. 

L’IM è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante. 

Studi di genetica molecolare hanno dimostrato che il difetto primario della IM risiede nel canale del calcio del muscolo 

scheletrico comunemente noto come recettore della rianodina (RYR1). 

Il gene che codifica per questa proteina, che in forma tetramerica costituisce il canale del calcio, si trova sul cromosoma 

19q. 

Incidenza dell'ipertermia maligna 

Nella sua espressione clinica l’I.M. è un’affezione rara. 

Si può stimare che l’incidenza globale si collochi intorno a 1:15.000 anestesie nella popolazione pediatrica e 1:50.000 in 

quella adulta, con una lieve predisposizione per il sesso maschile e per l’età pediatrica, senza peraltro che siano 

riconoscibili dei fattori di predittività (un soggetto già esposto a fattori scatenanti, in cui non sia comparsa la sindrome, 

non può essere considerato senza rischio ad una successiva esposizione). 

La mortalità si attesta attualmente sul 7% dei casi nel mondo. 

Cosa scatena l'ipertermia maligna? 

Farmaci scatenanti una crisi di IM nei soggetti suscettibili sono gli anestetici volatili alogenati e/o la succinilcolina. 

Si possono distinguere tre tipi di crisi di IM, in relazione al quadro clinico: forme fulminanti, forme moderate, forme 


abortive. 

È importante ricordare che nei pazienti IM-suscettibili l’intervento chirurgico in anestesia generale con agenti scatenanti 

non sempre induce una crisi; un soggetto IM-suscettibile può essere sottoposto numerose volte senza conseguenze 

all’anestesia generale e reagire con una crisi di IM la volta successiva. 

Patogenesi e decorso dell'ipertermia maligna 

Una volta scatenata, la crisi di IM può evolvere fino al decesso. Nei casi mortali il progredire degli eventi può 

manifestarsi rapidamente, anche nel giro di 15 minuti, o durare oltre un’ora. 

La caratteristica patogenetica fondamentale dell’affezione consiste in una difettosa regolazione del calcio libero 

citoplasmatico nella cellula muscolare striata dovuta ad un’alterazione genetica dei canali del calcio. 

I farmaci scatenanti nei soggetti suscettibili provocano una prolungata apertura dei canali del calcio con un aumento 

abnorme della concentrazione di tale ione nel citoplasma della fibrocellula muscolare. 

Il flusso non regolato di calcio provoca una contrazione muscolare patologica ed aumenta l’attività metabolica dei 

muscoli. 

I muscoli attivati in tali condizioni consumano un’eccessiva quantità di ossigeno con produzione di acqua, anidride 

carbonica e lattati e conseguente grande produzione di calore. 

E’ alterata l’integrità della membrana cellulare: proteine quali Creatinchinasi (CPK) e mioglobina si liberano nel 

sangue. 

L’aumento di potassio nel sangue provoca tachicardia e tachiaritmia fino all’arresto cardiaco, se non si interviene 

tempestivamente. 

La mancanza di ossigeno può causare danni cerebrali. 

L’aumento di anidride carbonica nel sangue stimola una respirazione rapida e profonda. 

La mioglobina si sposta dalle cellule dei muscoli nei reni dove può causare un’insufficienza renale acuta. 

Il rilascio di grandi quantità di calore da parte dei muscoli sottoposti ad eccessiva attività metabolica provoca 

l’innalzamento della temperatura del paziente più rapidamente di quanto il sistema naturale di termoregolazione possa 

tenere sotto controllo. 

Nel giro di pochi minuti può verificarsi un aumento a 41°C ed oltre. 

Trattamento dell'ipertermia maligna 

Oltre ad uno specifico trattamento farmacologico (sodio dantrolene), è utile: 

• Sospendere la somministrazione di anestetici volatili e di succinilcolina. 

• Iperventilare con O2 al 100%. 

• Controllare le aritmie cardiache con antiaritmici. 

• Monitorare la temperatura centrale. 

• Raffreddare il paziente. 

• Seguire il profilo coagulativo - può insorgere CID. 

• Dosare il CK ogni 12 ore fino alla sua normalizzazione. 

• Mantenere controllato il paziente perché sono possibili recrudescenze nel 25% dei casi. 


L'INFIAMMAZIONE o FLOGOSI 

Infiammazione = dal latino: fiamma 

Flogosi = dal greco: fuoco 

L'infiammazione acuta è caratterizzata infatti da calore e rossore. 

Nomenclatura: aggiungere il suffisso -ite al nome dell'organo interessato dall'infiammazione (acuta o cronica). 

− es. pancreatite, artrite, connettivite 

− malattie autoimmuni sistemiche, ad es. lupus eritematoso sistemico 

Le due grandi risposte difensive dell'organismo sono: 

− immunitaria = altissima specificità, data da anticorpi specifici per l'antigene 

− infiammatoria = altamente aspecifica, sempre uguale, stereotipata, qualunque sia la causa del danno 

− nasce come una risposta difensiva, ma può avere effetti negativi 

− è la risposta più comune dell'organismo ad un danno tissutale 

Cause dell'infiammazione 

• Cause: tutte le cause biologiche, chimiche o fisiche che provocano danno cellulare 

◦ Chimiche (acidi, alcali, silicio, berillio, asbesto, olio di croton) 

◦ Fisiche (radiazioni, temperature estreme, traumi, corpi estranei, protesi) 

◦ Biologiche (viventi: microrganismi; non viventi: tossine, detriti) 

L’infiammazione coinvolge anzi tutto i vasi sanguigni: 

• Negli organismi semplici privi di sistema vascolare (unicellulari, parassiti pluricellulari) reagiscono al danno 

localizzato intrappolando e fagocitando l’agente lesivo 

• Negli organismi evoluti tali forme di intrappolamento e di fagocitosi sono conservate ma la risposta al danno 

localizzato è anzi tutto la reazione dei vasi sanguigni 

Segni classici di infiammazione o flogosi 

• L’etimo rimanda al significato di fiamma, fuoco 

• Segni classici di infiammazione (noti sin dall’antichità): 

◦ rubor, tumor, calor, dolor (descritti da Celso, medico romano) 

◦ functio laesa (aggiunto da Virchow, 1793) = alterazione funzionale del tessuto interessato 

• Ricordiamo inoltre: 

◦ Conheim, pieno 800, per la descrizione dei fenomeni vascolari 

◦ Metchnikoff, un “romantico” di fine 800, per aver identificato nella fagocitosi la finalità 

dell’infiammazione (dando in pasto spine di rosa a larve di stella marina); 

◦ Lewis, primi del 900, pone le basi per la scoperta dei mediatori chimici (primo conosciuto è l'istamina) 

La reazione dei vasi sanguigni porta ad un accumulo di liquidi, proteine e cellule difensive nella sede del danno, con lo 

scopo di: 

• diluire l’agente lesivo (liquidi) 

• intrappolarlo (proteine?) 

• di distruggerlo (cellule) 

• Se non è possibile distruggere l’agente lesivo, lo scopo diventa circoscriverlo. 

Nel processo infiammatorio: 

− alcune cellule sono protagoniste nell'acuta, altre in quella cronica 

− le cellule comunicano fra loro intensamente attraverso rilascio di molecole solubili e esposizione di altre sulla 

loro superficie 

Infiammazione acuta: 

− è la vera e propria infiammazione, caratterizzata da calore e rossore 

− scopo della flogosi acuta è eliminare l’agente lesivo e riparare il danno 

− è detta angioflogosi perché la risposta è una complessa reazione del tessuto connettivo vascolarizzato, in 

particolare dal microcircolo (tra arteriola e venula) 

− nasce come risposta ai microbi, ma si dirige anche verso altre cause di danno 


− una delle possibili evoluzioni dell'infiammazione acuta è quella cronica 

Infiammazione cronica: 

− scopo della flogosi cronica è contenere, controllare, circoscrivere l’infezione o il danno. La flogosi cronica può 

seguire una flogosi acuta non risolta, oppure è tale sin dall’inizio (sostanze insolubili, corpi estranei, TBC) 

− è detta istoflogosi perché deriva frequentemente dall'infiammazione acuta che non è riuscita a debellare il 

danno => circoscrive con diversi citotipi l'agente eziologico inglobandolo 

− es. per micobatterio della tubercolosi, che l'infiammazione acuta non riesce a debellare 

L’infiammazione acuta si completa con il processo riparativo 

− Infatti, una volta eliminata la causa del danno nel focolaio flogistico, interviene il processo riparativo a 

sostituire i tessuti lesi tramite (a seconda del tipo e dell’entità del danno): 

− rigenerazione parenchimale (dove possibile) => restitutio ad integrum 

− fibrosi e cicatrizzazione 

− o entrambe 

Nella flogosi cronica il processo riparativo è presente, ma assume un significato diverso. 

L’infiammazione è una risposta difensiva. Tuttavia infiammazione e riparazione possono talora essere dannose, 

ad esempio: 

− Le pericolose reazioni di ipersensibilità 

− Molte forme di artrite (ad esempio l’artrite reumatoide) = risposta immunitaria + risposta infiammatoria => 

distruzione dell'articolazione 

− L’arteriosclerosi = principale forma di aterosclerosi, è una risposta infiammatoria della parete vascolare 

− Le cicatrici deformanti, le sinechie (cicatrici deformanti), le aderenze che provocano ostruzione intestinale o 

limitano la mobilità delle articolazioni 

− L’epiglottidite da Haemophylus influenzae (asfissia) 

− Le conseguenze infiammatorie della meningite meningococcica 

CELLULE DELL'INFIAMMAZIONE 

− Le cellule del processo infiammatorio: protagoniste, attrici, comparse e parte interpretata da ciascuna 

− 10 tipi di cellule possono “recitare” sul “palcoscenico” del processo infiammatorio 

− nella flogosi acuta l’attore protagonista è il neutrofilo 

− nella infiammazione cronica il protagonista è il macrofago, o istiocita, che entra anche in gioco al 

termine dell'infiammazione acuta per ripulire i residui 

− tutti i tipi sono quiescenti in condizioni normali, ma si attivano nel focolaio infiammatorio 

− tutti producono mediatori chimici: il linguaggio chimico dell’infiammazione 

Granulocita neutrofilo 

• è l'attore principale dell'infiammazione acuta, agisce sempre in gruppi numerosi 

• è un po' più grande del globulo rosso => deve deformarsi per passare nei capillari più piccoli 

• è in grado di strisciare appiattendosi 

• Leucocita presente, in condizioni normali, solo nel sangue e nel midollo osseo. Vita breve: 12-20 ore. 

• Poco reticolo endoplasmico, pochi mitocondri, notevoli riserve di glicogeno dalle quali estraggono energia per 

il movimento. 

• Dotato di elevata capacità battericida, conferitagli da circa 2000 granuli di tre tipi: 

◦ granuli primari o azzurrofili, simili ai lisosomi e, come questi, contenenti principalmente idrolasi acide 

(enzimi attivi a pH acido con meccanismo idrolitico). Contengono inoltre: catepsine, elastasi, fosfolipasi; 

◦ granuli secondari o specifici, i più numerosi ed i primi ad essere “consumati” durante la fagocitosi. 

Contengono collagenasi, lisozima, lattoferrina 

◦ granuli terziari o particelle C, contenenti catepsine e gelatinasi 

• Uccide quando, attivato, va incontro ad una esplosione respiratoria, durante la quale secerne enzimi e radicali 

liberi dell’ossigeno. I microorganismi ingeriti sono demoliti attraverso la generazione di composti tossici 

dell’ossigeno. E’ dunque una cellula secretoria la cui secrezione inizia quando è richiamata da stimoli 

chemiotattici. 

• A valori inferiori a 1000-500/mm3 (neutropenia): minaccia di infezioni batteriche (questo significa che agisce 

anche normalmente). 

• La sua presenza nei tessuti (e un valore alto nel sangue) è indicativa di eventi acuti come un’invasione 

batterica o un altro tipo di danno tissutale. 


• Riconoscibilissimo per il nucleo, che nel granulocita neutrofilo è suddiviso in due-cinque lobi connessi da un 

filamento (non si sa il perché di questo) 

• Può emettere pseudopodi per "abbracciare" il microbo => rilascia granuli => fagocitosi 

Leucocitosi = aumento di globuli bianchi 

Neutrofilia = aumento di neutrofili 

Linfocitosi = aumento dei globuli bianchi, in particolare dei linfociti 

Granulocita eosinofilo 

• Vive più a lungo del neutrofilo, ed è quindi anche meglio “equipaggiato” di reticolo endoplasmatico e di 

mitocondri. Se stimolato, produce un’esplosione respiratoria più grande del neutrofilo: risponde, infatti, ad 

invasori più grandi, essendo la sua azione difensiva diretta nei confronti di infestioni parassitarie (potremmo 

ricordarlo come un killer dei vermi!). 

• Nel sangue: 2-3 eosinofili ogni 55 neutrofili. Nei tessuti gli eosinofili sono molto diffusi, specialmente ove 

abbondano i mastociti, come nella mucosa del tratto gastroenterico (sembra inattivino l’istamina liberata 

durante le reazioni allergiche di tipo anafilattico causate da anticorpi IgE. A meno che non stiano lì ad aspettare 

i vermi!) 

• I granuli degli eosinofili contengono proteine cationiche, cioè cariche positivamente (un fatto che si accorda 

con la loro affinità con il colorante acido eosina), con cui si legano a molecole cariche negativamente della 

membrana di cellule parassitarie: 

◦ PBM (proteina basica maggiore) = occupa tutta la porzione centrale di un granulo, come un cristallo, è 

molto lesiva 

◦ Proteina cationica degli eosinofili 

• Nei soggetti allergici è presente una certa eosinofilia (non si sa perché) e forse in questo caso gli eosinofili 

fanno più danno che beneficio, ad es. nell'asma. 

Granulocita basofilo e mastocita => intervengono nelle reazioni allergiche 

• Le mast-zellen (o mastociti) si trovano sia nelle mucose (soprattutto quella intestinale), sia nel connettivo 

della maggior parte dei tessuti ed organi, come elementi cellulari derivati da un precursore midollare comune. 

Ricchi di granuli contenenti ISTAMINA e altri mediatori dell’infiammazione: PAF e diverse citochine, 

compreso il TNF-α. Contengono inoltre eparina e proteoglicani per immagazzinare i mediatori senza che 

questi siano dannosi per la cellula. Iperplasia delle mast-zellen mucosali nelle infestioni parassitarie. 

• I basofili sono leucociti del sangue circolante. Anch’essi, come le mast-zellen, sono ricchi di granuli di 

ISTAMINA, eparina e numerosi enzimi. Esprimono sulla loro superficie recettori per le IgE. Rappresentano il 

corrispettivo “circolante” delle mast-zellen tissutali: pur avendo precursori diversi, basofili e mast-zellen hanno 

struttura e funzioni simili. 

Monociti e macrofagi 

• I monociti e i macrofagi rappresentano due fasi della stessa cellula, la fase circolante e la fase tissutale. 

Nell’infiammazione fanno la loro comparsa come una seconda ondata di cellule, per portare a termine ciò che i 

neutrofili avevano incominciato. Nella cronicizzazione della flogosi, subentrano definitivamente ai neutrofili. 

Sono, quindi, le cellule protagoniste della flogosi cronica. 

• Molte attività: fagocitosi, immunità, angiogenesi, fibrosi, eliminazione dei rifiuti, secrezione di una vasta 

gamma di proteine, induzione della febbre e di altre reazioni generali dell’organismo nella flogosi. 

Ricordiamoci che SONO MACROFAGI anche: 

• le cellule giganti dell’infiammazione cronica 

• le cellule schiumose dell’aterosclerosi 

• le cellule che producono TNF (detto anche cachettina) per i suoi effetti generali 

• Inoltre: 

◦ i macrofagi dei siti extravascolari dei tessuti sono denominati anche istiociti 

◦ Sono macrofagi gli osteoclasti del midollo osseo, le cellule di Kupffer dei sinusoidi epatici, le cellule 

microgliali del cervello. 

Piastrine 

• Indispensabili per interrompere le emorragie, chiudendo le lesioni endoteliali formando il primo tappo 

emosatico, e per mantenere l’integrità dell’endotelio. 

• All’infiammazione partecipano col rilascio di 19 diversi tipi di molecole. 

• sono presenti nell'infiammazione perché spessissimo ci sono vasi troncati (nella flogosi il danno tissutale è 


seguito da danno vascolare) 

Linfociti, fibroblasti, cellule endoteliali 

• LINFOCITI T, LINFOCITI B = Cellule della risposta immunitaria (specifica). Possono intervenire anche nella 

risposta flogistica (aspecifica), come pure le CELLULE NK (citolitiche) 

• FIBROBLASTI = Non solo stanziali produttori di fibre, ma anche elementi cellulari dinamici e capaci di 

spostarsi in risposta a stimoli chemiotattici. Sintetizzano collageno, elastina e glicosaminoglicani, anche se 

oggi è noto che non sono il solo tipo cellulare capace (anche fibrocellule muscolari lisce ed endotelio possono 

farlo). Sono le cellule protagoniste del processo riparativo. 

• CELLULE ENDOTELIALI = Fondamentali nell’infiammazione, poiché costituiscono la barriera che deve 

essere attraversata dai due componenti dell’essudato infiammatorio: i leucociti e il plasma. 

N.B.: ESSUDAZIONE: passaggio di liquido ricco di proteine nel tessuto interstiziale extravascolare per aumento della 

permeabilità vascolare nella infiammazione acuta. 

L'INFIAMMAZIONE ACUTA O ANGIOFLOGOSI 

Dinamica dell'angioflogosi: 

1) le modificazioni del flusso e del calibro 

vascolare, che portano all’aumento del flusso 

sanguigno 

2) Le modificazioni del microcircolo e la 

formazione dell’essudato infiammatorio 

3) il richiamo (chemiotattico) del leucocita 

all’azione 

4) la fagocitosi 

Le modificazioni del flusso e del calibro vascolare iniziano 

subito dopo lo stimolo lesivo. 

Ad una vasocostrizione arteriolare transitoria (dura pochi 

secondi) ed incostante (non sempre presente) segue una 

vasodilatazione intensa dapprima arteriolare poi 

coinvolgente tutto il microcircolo. E’ la fase 

dell’IPEREMIA ATTIVA, con aumento del numero dei 

capillari pervi ed aumento del flusso ematico, cui 

corrispondono il rubor ed il calor. 

L’evento successivo è il RALLENTAMENTO DELLA 

CIRCOLAZIONE che introduce alla fase 

dell’IPEREMIA PASSIVA (o stasi). 

Il rallentamento del flusso è causato dall’aumento di 

permeabilità dei capillari con l’essudazione di liquido 

ricco di proteine (essudato) dai vasi nei tessuti 

extravascolari dell’interstizio. Aumenta la viscosità del 

sangue (rappresentato dalla presenza di globuli rossi 

fittamente stipati nei capillari dilatati = formano rouleau, 

in francese significa rullo, addensamenti cilindrici). 

L'essudato è quel liquido ricco di proteine caratteristico 

dell'infiammazione. 

Il trasudato è invece un liquido povero di proteine. 

Modello fondamentale della risposta infiammatoria acuta: 

• in corrispondenza del danno locale si ha una risposta vascolare e cellulare così configurata: 

◦ modificazioni del flusso e del calibro vascolare 

▪ (iperemia attiva e passiva) 

◦ permeabilizzazione endoteliale e formazione dell’essudato 

◦ migrazione dei leucociti nell’interstizio e accumulo nel focolaio della lesione 

◦ fagocitosi 

Chemiotassi dei leucociti 

E’ definibile semplicemente come un movimento orientato lungo un gradiente chimico. Lo stesso processo avviene per 


neutrofili, monociti, linfociti, basofili e eosinofili. 

• I chemoattraenti possono essere esogeni (prodotti batterici) o endogeni (frazioni del sistema complementare, 

leucotrieni, citochine). 

• Mentre la stasi è in atto, si nota un orientamento periferico dei neutrofili, lungo l’endotelio dei vasi 

(marginazione): normalmente i leucociti stanno al centro del flusso ematico, in questo caso vanno invece alla 

periferia prendendo contatto con l'endotelio vascolare. 

• Alla marginazione segue l’adesione, i leucociti rotolano sull'endotelio come ciotoli di un fiume perché iniziano 

a verificarsi fenomeni di adesione, inizialmente labili (con precise molecole di adesione implicate), poi più 

“avidamente” con un vero e proprio ancoraggio e arresto, in modo da formare una "pavimentazione". Infine 

avviene il passaggio attraverso l’endotelio (diapedesi) sino all’interstizio, in cui segue la migrazione verso lo 

stimolo chemiotattico. 

◦ L'endotelio normalmente è chiuso, continuo e liscio, ma nel processo infiammatorio c'è un allargamento 

delle maglie dell'endotelio con aumento della permeabilità, inoltre l'endotelio è attivato ed espone 

molecole di adesione => i neutrofili ancorati emettono uno pseudopodo (dato da rete di filamenti di actina 

e miosina) nel varco tra una cellula e l'altra e trascinano dietro tutta la cellula, che esce quindi dal vaso 

Ci sono molecole di adesione contenute in corpiccioli intracellulari e pronte ad essere espresse sulla superficie cellulare 

(come la P-selectina) quando raggiungono siti infiammati => consentono un legame labile (che determina il 

rotolamento), altre molecole di adesione richiedono un po' più di tempo e servono per l'ancoraggio. I leucociti sono 

chemo-attratti dai mediatori chimici dell'infiammazione. 

Marginazione => pavimentazione => adesione labile => adesione stabile => migrazione 

Camera di Boyle = utilizzata per valutare quali sostanze sono più chemioattraenti e quali meno. Ha in mezzo un filtro 

con pori più piccoli rispetto alle cellule, che si trovano da un lato di esso, dal lato opposto si mette un chemoattraente 

che fa migrare le cellule attraverso il filtro. 

Microscopia elettronica a scansione = come una visione dall'alto 

Microscopia elettronica a trasmissione = osservo una sezione 

MECCANISMO DI AUMENTO DELLA PERMEABILITÀ 

L'aumento della permeabilità consente la fuoriuscita di liquido ricco di proteine dai vasi, aumentando la pressione 

osmotica interstiziale con ulteriore richiamo di liquido e formazione dell'edema. L'aumento di pressione idrostatica nei 

vasi dovuto alla vasodilatazione incrementa questa fuoriuscita di liquido dai vasi. 

In relazione al danno locale l'aumento della permeabilità può avvenire secondo i seguenti meccanismi: 

1) CONTRAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI 

La cellula contratta ha dei contorni festonati,tutta la cellula nel suo insieme (giunzioni e corpo cellulare) è contratta. 

E' indotta da mediatori chimici (istamina, leucotrieni, bradichinina) e la contrazione provoca l'apertura di varchi e 

quindi aumento di permeabilità. 

Questo meccanismo è immediato ed ha una durata transitoria => risposta immediata transitoria soprattutto a livello 

delle venule. Si ritiene che ci sia una maggior densità di recettori a livello delle venule per questi mediatori chimici. 

2) RETRAZIONE ENDOTELIALE 

Non si ha nessuna festonatura, perché la retrazione riguarda solo la regione giunzionale, oltre ad un riarrangiamento del 

citoscheletro che provoca contrazione solo a livello delle giunture. 

I mediatori chimici che la inducono sono citochine (IL-1) e la risposta è ritardata e prolungata. 

E' un meccanismo molto più studiato in vitro e molto meno conosciuto in vivo. 

3) DANNO IRREVERSIBILE DIRETTO SULL'ENDOTELIO 

Meccanismo molto evidente per danni diretti citolitici o da agenti microbiologici dotati di perforine (capacità citolitica) 

=> perdita di più cellule endoteliali => si formano delle falle nell'endotelio, con grossa perdita di liquido (per es. 

succede nei grandi ustionati => grande perdita di liquidi e proteine). 

Nel caso di una ustione (per es.) non mortale si ha una intensa essudazione che dura a lungo ed interviene subito dopo il 

danno. Può riguardare tutti i distretti del microcircolo perché non sono coinvolti i mediatori chimici, ma il danno è il 

calore. E' una risposta immediata e prolungata. 

4) DANNO ENDOTELIALE MEDIATO DAI LEUCOCITI 

E' dovuto ai radicali dell'ossigeno o a enzimi proteolitici, che dovrebbero essere diretti contro il danno, ma che può 

invece danneggiare l'endotelio con perdita di cellule. Questo avviene perché i leucociti possono essere attivati mentre 


sono ancora nella fase migratoria. 

5) ESSUDAZIONE DA SCOTTATURE SOLARI (solo in certe condizioni particolari) 

E' una risposta prolungata e ritardata per stimoli termici lievi e moderati (raggi X e UV). Si manifesta dopo 2-12 ore 

dall'esposizione solare con una essudazione che dura molto, anche dei giorni. 


6) ESSUDAZIONE DA CAPILLARI IN GENERAZIONE (solo in certe condizioni particolari) 

Nella fase di rigenerazione (cessa l'infiammazione acuta) grazie all'apporto trofico dei capillari: le gemme capillari e le 

cellule endoteliali non sono ancora mature e quindi prive di giunzioni => ci sono delle fenestrature => turgore 

caratteristico delle giovani ferite. Maturando poi si formano le giunzioni, scompaiono le fenestrature e quindi anche il 

turgore. 

MOLECOLE DI ADESIONE DEI LEUCOCITI E DELLE CELLULE ENDOTELIALI 

Si trovano sulle cellule endoteliali e sui leucociti => legame a due solo nel caso di processo di infiammazione acuta. 

Le quattro fasi sono: marginazione, pavimentazione, adesione, migrazione. 

Le molecole di adesione le distinguiamo in tre categorie: 

− selectine E, P, L = le loro porzioni N-terminali extramembrana legano zuccheri 

− P (GMP140) è presente sull'endotelio quando c'è infiammazione 

− E (Elam1) è presente sull'endotelio 

− L (Lam1) è presente sui leucociti 

− immunoglobuline: ICAM-1 (molecola di adesione intercellulare), VCAM-1 (molecola di adesione vascolare) 

=> interagiscono con le integrine situate sui leucociti 

− ICAM-1 e VCAM-2 sono molecole proprie dell'endotelio 

− integrine: poste sui leucociti 

− β1 lega VCAM-1 

− β2 lega ICAM-1 

Esistono dei meccanismi di modulazione di tali molecole che possono essere: 

− ridistribuite 

− modificate nella loro configurazione sterica 

− ridotte per diminuita sintesi 

• La P-selectina è presente sui corpi di Weber-Palade all'interno delle cellule endoteliali e durante 

l'infiammazione viene esposta sulla membrana cellulare => viene ridistribuita => media legami labili 

(rotolamento). 

• Le citochine (IL-1, TNF) invece possono indurre fortemente la sintesi di ICAM-1 e VCAM-2 nelle cellule 

endoteliali. La sintesi richiede più tempo e queste molecole sono utilizzate nel legame forte. 

• Le integrine sono già presenti, ma hanno una conformazione poco affine al legame, perciò modificano la loro 

conformazione quando si trovano a contatto con chemochine, nel momento in cui è aumentata la sintesi di 

ICAM e VCAM-1. Ciò aumenta l'avidità di legame e si ha una fase di ancoraggio stabile. 

Nel caso di deficienze genetiche di molecole di adesione si hanno notevoli conseguenze cliniche, fra cui infezioni 

batteriche ricorrenti. 

FAGOCITOSI 

Consegue alla chemiotassi. 

− opsonizzazione (rendere appetitoso) ovvero un rivestimento di opsonine (proteine seriche) di ciò che dovrà 

essere fagocitato 

− vacuolo = segue alla interazione recettoriale, gli pseudopodi hanno cominciato a circondare l'area opsonizzata 

− fagosoma = si chiude l'abbraccio e quindi il vacuolo 

− fagolisosoma = si fonde con i lisosomi 

Fagocitosi frustrata = quando la particella è troppo grande e l'abbraccio non riesce a chiuderla bene, perciò fuoriesce. Il 

rigurgito durante il pasto si ha quanto il materiale fagocitato è troppo grande e fuoriesce. 

Riguardare le tappe biochimiche che portano alla formazione dei radicali dell'ossigeno. 

EFFETTI SISTEMICI DELL'INFIAMMAZIONE 

− febbre 

− aumento del sonno 

− diminuzione dell'appetito 

− aumento del catabolismo proteico 

− ipotensione 

− alterazioni emodinamiche 

− sintesi delle proteine della fase acuta (proteina C reattiva) 

− alterazioni dell'assetto leucocitario (neutrofili) 

− in infez. batt. si ha linfocitosi in parotite, rosolia, mononucleosi infettiva, leucopenia nella frebbre tifoidea 

− mediatori IL-1, IL-8, TNF 


ASPETTI MORFOLOGICI DELLE INFIAMMAZIONI ACUTE 

Quadri morfologici diversi si hanno in relazione a: 

− origine della causa 

− intensità dell'agente etiologico 

− tessuto colpito 

Ciò determina aspetti particolari dell’essudato, che può essere: 

• Essudato sieroso 

• Essudato siero-fibrinoso 

• Essudato fibrinoso 

• Essudato fibrinoso-emorragico 

• Essdato fibrinoso-necrotizzante 

• Essudato catarrale 

• Essudato muco-purulento 

• Essudato purulento 

Sieroso, fibrinoso, catarrale, purulento = tipi puri. 

Essudato sieroso 

• Essudato abbondante, povero di fibrina e di cellule 

• Ustioni, congelamento, radiazioni 

• Tra strato basale e spinoso dell’epidermide o tra epidermide e derma (= bolla o flittene) 

• Agenti batterici (anche M. tuberculosis) 

• Pleura, pericardio, peritoneo 

• Si ha questo tipo di essudato quando l'aumento di permeabilità è piccolo, quindi nelle infiammazioni meno 

gravi, e passano solo le proteine più piccole. Essenzialmente in questo tipo di essudato troviamo la proteina 

sierica più piccola: l'albumina (PM circa 50.000 Da). 

Essudato siero-fibrinoso 

• Essudato con presenza di filamenti di fibrina, che forma aderenze labili, che possono “organizzarsi” a formare 

sinechie. 

• Agenti batterici. 

• Pleura, pericardio, peritoneo 

• Il fibrinogeno (PM circa 340.000 Da) ha bisogno di una permeabilizzazione ben maggiore rispetto a quella 

necessaria per lasciar passare l'albumina. 

Essudato fibrinoso 

• La fibrina rappresenta la parte più importante dell’essudato e può formare faldoni nelle sierose 

• Aspetto quasi solido, con strati feltrosi, colorabili in rosa con l’eosina o in violetto col cristal-violetto 

(Colorazione di Weigert) 

• Agenti batterici 

• Pleura (pleuriti secche con rumore di sfregamento) 

• Pericardio (cor villosum) => pericardite fibrinosa 

Fibrinosa emorragica 

• Essudato fibrinoso con presenza di eritrociti 

• Pneumococco 

• Polmonite franca lobare 

Essudato fibrinoso-necrotizzante 

• Essudato fibrinoso tenacemente ancorato ad una mucosa necrotica 

• Corynebacterium diphtheriae => tipico, forma membrana ancorata alla faringe che può portare a soffocamento 

• Tonsille, faringe, laringe 

Essudato catarrale 

• Essudato accompagnato da ipersecrezione di muco (quindi in sedi contenenti ghiandole mucipare). 

• Agenti batterici (soprattutto) e virali 

• Vie aeree superiori (riniti, faringiti, laringiti, tracheiti, bronchiti) 

• Tubo digerente (gastriti, enteriti coliti) 

• Congiuntiva (congiuntivite) 


Essudato muco-purulento 

• idem + granulociti 

• Agenti batterici 

• Idem 

Essudato purulento 

• Provocato dai piociti (batteri che inducono produzione di pus) che attraggono molto i neutrofili (in particolare 

staphylococcus aureus), che si trovano in grande quantità vivi e morti. 

• Presenza del pus, essudato ricco di cellule infiammatorie e di prodotti del loro disfacimento 

• aspetto cremoso 

• Agenti batterici piogeni 

• Il pus può raccogliersi in cavità preesistenti (empiema => cavo pleurico, peritoneo, pericardio, sinovia 

articolare) o neoformate per la necrosi del tessuto (ascesso) 

• Possono formarsi fistolizzazioni per lo svuotamento dell'ascesso. 

Ascesso = raccolta di pus in cavità neoformate. E' lo stesso essudato che stimola la formazione della capsula fibrosa che 

lo racchiude. In genere è rimosso chirurgicamente, altrimenti tende a fistolizzare per lo svuotamento (formando un 

tragitto che trova sfogo all'esterno). Il varco nei tessuti si forma in seguito a necrosi. 

Empiema = quando il pus si raccoglie in una cavità pre-esistente (es. sierosa, nella cistifellea è comune). 

Ulcera gastrica = causata da helicobacter pylori. Si ha dapprima una gastrite (infiammazione acuta) che continua alla 

base come tale a causa del batterio e dell'HCl, mentre ai bordi cronicizza formando anche tessuto di riparazione. Oggi 

si interviene prontamente con antibiotici in caso di gastrite, ma se non si facesse questa diverrebbe un'ulcera e in seguito 

potenzialmente un tumore gastrico. 

MEDIATORI CHIMICI DELL'INFIAMMAZIONE 

Sono stati scoperti dalla osservazione che una varietà di stimoli dannosi provocano sempre la stessa risposta. Il primo 

mediatore scoperto è l'istamina. 

Si distinguono in due gruppi: 

1) cellulari = prodotti dalle cellule protagoniste dell'infiammazione 

− preformati (in granuli di secrezione) 

− istamina (basofili, mastociti, piastrine) 

− serotonina (piastrine) 

− enzimi lisosomiali (neutrofili, macrofagi) 

− sintetizzati ex-novo 

− prostaglandine (tutti i leucociti, piastrine, cellule endoteliali) 

− leucotrieni (tutti i leucociti) 

− fattori attivanti le piastrine (tutti i leucociti, cellule endoteliali) 

− specie reattive dell'ossigeno (tutti i leucociti) 

− ossido nitrico (macrofagi) 

− citochine (linfociti, macrofagi, cellule endoteliali) 

2) plasmatici = presenti nel plasma come precursori (la fonte principale è il fegato), devono perciò essere attivati 

− attivazione del fattore XII della coagulazione (fattore di Hageman) 

− sistema delle chinine (bradichinina) 

− sistema della coagulazione/fibrinolisi 

− attivazione del complemento (via alternativa) 

− C3a, C5a (ha anche azione chemotattica) => sono dette anafilotossine perché sono in grado di far 

rilasciare istamina dalle mastcellule come una reazione anafilattica 

− C3b, C5b-9 (complesso di attacco alla membrana) 

Alcuni mediatori: 

− hanno effetti vasoattivi 

− sono fattori chemiotattici 

Mediatori cellulari preformati 

Amine vasoattive: ISTAMINA 

Si trova principalmente nei granuli metacromatici delle mast-cellule, nei basofili e nelle piastrine. 


I mastociti sono presenti sulla parete dei vasi e sparsi nell'interstizio. 

L'istamina provoca 

− dilatazione degli sfinteri arteriolari precapillari 

− aumento della permeabilità venulare per contrazione delle cellule endoteliali 

− fasi iniziali della flogosi 

Amine vasoattive: SEROTONINA 

Si trova nelle piastrine (nei roditori anche nelle mast-cellule). 

Azione simile all’istamina. 

Enzimi lisosomiali 

Presenti in granuli di secrezione di tipo lisosomiale nelle cellule ad attività fagocitaria: neutrofili e macrofagi. 

• granulociti neutrofili 

◦ granuli primari o azzurrofili, simili ai lisosomi e, come questi, contenenti principalmente idrolasi acide 

(enzimi attivi a pH acido) con meccanismo idrolitico. Contengono inoltre: catepsine, elastasi, fosfolipasi 

A2, mieloperossidasi, proteine cationiche (come le defensine) 

◦ granuli secondari o specifici, i più numerosi ed i primi ad essere “consumati” durante la fagocitosi (previa 

liberazione nell’ambiente pericellulare). Non contengono idrolasi acide, bensì collagenasi e proteine 

basiche battericide: lisozima, lattoferrina 

◦ granuli terziari o particelle C, contenenti catepsine e gelatinasi 

• monociti/macrofagi 

◦ idrolasi acide, collagenasi, elastasi attive nelle infiammazioni croniche. 

N.B.: Sistema di antiproteasi seriche: alfa-1-antitripsina, alfa-2-macroglobulina 


Mediatori cellulari neoformati 

Derivati dell’acido arachidonico, acido grasso essenziale di 20 atomi di C assunto con la dieta o ottenuto per 

trasformazione dell’acido linoleico. 

Non libero ma esterificato nei fosfolipidi di membrana. Viene scisso da fosfolipasi cellulari. 

− Via ciclossigenasica (aspirina, indometacina la inibiscono): prostaglandine (dolore, febbre, effetti generali) 

− PGG2 (prostaglandina endoperossido) poi convertita in PGH2, la quale viene convertita in: 

− trombossano A2 dalla trombossano sintetasi (vasocostrittore e fattore di aggregazione 

piastrinica) 

− prostaciclina PGI2 dalla prostaciclina sintetasi nelle cellule endoteliali (vasodilatatore e 

inibitore dell’aggregazione piastrinica, dolore febbre) 

− PGD2, PGE2, PGF2 provocano vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare potenziando 

l'edema 

− Via lipossigenasica: leucotrieni, attivi in tutte le fasi della flogosi 

− vasocostrizione, broncospasmo, aumento permeabilità 

PAF = Fattore attivante le piastrine 

− prodotto da tutti i leucociti (soprattutto basofili) e da cellule endoteliali, è fatto come un fosfolipide 

− è proflogistico a basse concentrazioni 

− aggregazione, adesione, chemiotassi dei 

leucociti 

− attivazione piastrinica 

− stimolazione di altri mediatori 

− molto più attivo dell'istamina (10-10.000 

volte) 

Citochine 

Prodotte da linfociti, macrofagi e endotelio vascolare 

attivati => IL-1/TNF 

− attivazione endoteliale 

− reazioni della fase acuta 


Ossido d'azoto 

“Nuovo” mediatore, simile all’EDRF (fattore rilassante derivato dall’endotelio) prodotto dai macrofagi e dall'endotelio 

(e anche da alcuni neuroni cerebrali) 

− decontrae la muscolatura liscia vascolare (arteriole, sfinteri) 

− antimicrobico 

• iNOS = NO sintasi inducibile = si trova nei macrofagi ed è attivata alla loro attivazione (attraverso aumento 

del calcio intracitoplasmatico) 

• eNOS = NO sintasi endoteliale = espressa costitutivamente a bassi livelli, può essere aumentata per aumento di 

ioni calcio nella cellula 

• lo stesso vale per nNOS = NO sintasi neuronale 

• alti livelli di NO sembrano limitare la replicazione di batteri, elminti, protozoi, virus e cellule tumorali 


Mediatori plasmatici 

Il fegato ne è la fonte principale. 

Fattore di Hageman (fattore XII della coagulazione) 

Può essere attivato da: 

− superfici cariche negativamente 

− LPS batterico 

− vetro 

− collagene 

− membrana basale 

− piastrine attivate 

L'attivazione del fattore XII ha due effetti: 

− sistema delle chinine 

− produzione di bradichinina (provoca contrazione del muscolo liscio => aumento permeabilità, inoltre 

induce vasodilatazione e dolore) 

− attivazione del complemento (per attivazione di C3 da parte della plasmina) 

− attivazione del sistema fibrinolitico 

− via intrinseca coagulazione => sistema della coagulazione 

− effetto finale: conversione del fibrinogeno in fibrina per azione della trombina 

− durante la conversione, si formano Fibrinopeptidi che producono aumento della permeabilità 

vascolare ed hanno attività chemiotattica per i leucociti. 

Anche la trombina ha proprietà proinfiammatorie, costituendo il mediatore di collegamento tra la coagulazione e 

l'infiammazione e provocando: 

− aumento dell’adesività dei leucociti (espressione di selectine su endotelio) 

− proliferazione dei fibrolasti 

− aumento di produzione di metaboliti dell'acido arachidonico, di PAF, di ossido nitrico (NO) 


Complemento 

Il sistema del complemento è costituito da 20 componenti proteici con i loro prodotti di scissione presenti nel plasma in 

forma inattiva. Attivati, agiscono nelle reazioni immunitarie contro gli agenti microbici al fine di: 

• aumento della permeabilità vascolare e vasodilatazione (C3a, C5a => inducono liberazione di istamina dai 

mastociti) 

• chemiotassi (C3a, C5a) 

• opsonizzazione (C3b) 

• adesione leucocitaria (C3a, C5a) 

• attivazione della produzione dei metaboliti dell'acido arachidonico nei neutrifili (C5a) 

• la cascata del complemento porta alla formazione del complesso di attacco alle membrane (MAC) che 

determina la lisi del microbo 

C3 e C5 possono essere attivati anche dalla plasmina o altri enzimi proteolitici lisosomiali. 


Classificazione dei mediatori dell'infiammazione per effetto 

• Vasodilatazione: prostaglandine; NO; istamina 

• Aumento della permeabilità vascolare: Amine vasoattive; C3a e C5a (attraverso la liberazione di amine); 

Bradichinina; Leucotrieni C4, D4, E4; PAF; Sostanza P 

• Chemiotassi, attivazione dei leucociti: C5a; Leucotriene B4; Chemochine; Prodotti batterici 

• Febbre: IL-1, IL-6, TNF; Prostaglandine 

• Dolore: Prostaglandine; Bradichinina 

• Danno tissutale: Enzimi lisosomiali dei neutrofili e dei macrofagi; metaboliti dell'ossigeno; NO 

PROTEINE DELLA FASE ACUTA 

Presenti nel plasma, per lo più aumentano nella fase acuta (una minima parte scende). 

In generale sono quelle proteine plasmatiche che subiscono una variazione del 25% nella fase acuta. 

Le condizioni che portano all'aumento della loro concentrazione sono molte, in primo luogo l'infiammazione, che può 

essere a sua volta causata da molti eventi, tra cui: 

− infezioni 

− infarti di tessuto 

− traumi 

− interventi chirurgici 

− ustioni 

− infiammazioni immunologiche 

Il loro aumento non è uniforme, cioè alcune aumentano di più, altre meno => i meccanismi di regolazione sono diversi. 

Sono sintetizzate nel fegato sotto l'azione di citochine e chemochine (per lo più IL-1, IL-6, TNF). 

Si ritiene che alcune PFA possano modificare l'una o l'altra fase del processo infiammatorio. 

Le PFA che aumentano in modo più significativo e che possono essere utilizzate come marker di infiammazione sono: 

• proteina A dell'amiloide aumenta 

◦ durante la fase acuta va a costituire la apoproteina A delle HDL, per consentirne la ricezione da parte dei 

macrofagi, che ne utilizzeranno i grassi a scopo energetico 

• alcune proteine del complemento aumentano 

• fattore XII e albumina invece diminuiscono in modo significativo 

• fibrinogeno aumenta di 100-200 volte in caso di infiammazione 

• proteina C reattiva aumenta 

• procalcitonina aumenta 

VES (velocità di eritrosedimentazione), PCR (proteina C reattiva) e procalcitonina sono gli indicatori più significativi 

per la pratica clinica: 

• la VES aumenta quando aumenta il fibrinogeno, ma VES è influenzata da parametri ematologici (va sempre 

interpretata, soprattutto in base a ematocrito e dimensione media dei globuli rossi) 

◦ anche cessato lo stimolo infiammatorio la VES resta alta per un certo periodo 

• la PCR è più veloce e ampia nelle variazioni ed è più significativa 

• La procalcitonina aumenta soprattutto nelle infezioni batteriche, mentre non si modifica nelle infezioni virali e 

nelle flogosi non infettive (significato diagnostico più specifico). C'è inoltre una proporzionalità fra i livelli 

della procalcitonina e il grado (l'intensità) del danno flogistico 

◦ ha valore predittivo, sensibilità (e specificità in caso di infezioni batteriche) per l'infiammazione maggiore 

rispetto alla PCR (controllare) 

◦ normalmente nel sangue ha concentrazione bassissima (0,01 ng/mL), sale di 100 volte in caso di infezioni 

virali, fino a 20.000-200.000 volte in caso di infezioni batteriche (controllare) 

In definitiva le PFA più significative sono la PCR e la procalcitonina. 


POSSIBILI ESITI DELL'INFIAMMAZIONE ACUTA 

1. Completa risoluzione 

◦ ritorno allo stato normale del tessuto, possibile quando il danno è stato lieve e le cellule parenchimali 

hanno la possibilità di rigenerarsi 

◦ i mediatori non sono più prodotti e/o quelli presenti sono neutralizzati 

◦ morte per apoptosi (principalmente) dei neutrofili presenti nel tessuto 

◦ fine della migrazione leucocitaria 

◦ rimozione dei detriti da parte dei fagociti 

2. Guarigione tramite sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi) 

◦ quando il danno è di notevole intensità, quando i tessuti non sono in grado di rigenerare, quando c'è un 

notevole essudato di fibrina 

◦ la formazione di una massa di tessuto fibroso dove la fibrina non è più rimovibile (es. cavità sierose) è 

detta organizzazione (la fibrina stimola l'accrescimento di fibroblasti e vasi sanguigni => formazione di 

una cicatrice) 

◦ il pus è riassorbito e sostituito da fibrosi 

3. Progressione della risposta tissutale verso l'infiammazione cronica 

◦ talvolta l'infiammazione può definirsi cronica sin dal suo esordio 

◦ quando la risposta infiammatoria acuta non può essere risolta a causa della persistenza dell'agente lesivo o 

per qualche interferenza con il normale processo di guarigione 

◦ es. ulcera peptica del duodeno e dello stomaco 

◦ es. infezione batterica del polmone con formazione di ascesso 


RIPARAZIONE E GUARIGIONE DELLE FERITE 

Chiarimento in merito ad una classificazione che fanno alcuni 

libri: 

Essudazione mediata = si verifica per aumento di permeabilità 

dell'endotelio per mezzo di mediatori chimici (tipica l'istamina). 

Essudazione non mediata = per ustione o per batterio citolitico 

=> necrosi delle cellule endoteliali => danno diretto. 

In realtà in quest'ultimo caso è solo l'essudazione che non è legata 

a mediatori chimici, l'infiammazione invece lo è sempre! 

Conclusione dell’infiammazione acuta: l’essudato è rimosso 

La rimozione dell’essudato è la premessa per la risoluzione 

dell'infiammazione acuta e si realizza attraverso le seguenti tappe: 

− la fluidificazione dell’essudato da parte degli enzimi dei 

neutrofili 

− la fagocitosi dei detriti solidi (e dei neutrofili) da parte dei 

macrofagi che produce un'ulteriore fluidificazione 

dell'essudato 

− il riassorbimento dell’essudato fluidificato da parte dei 

linfatici 

Alla rimozione dell’essudato possono seguire: 

• la RISOLUZIONE per restituzione (o rigenerazione) = 

restituzione sta per restitutio ad integrum 

◦ il tessuto torna come nuovo, a funzionare come prima 

▪ es. polmonite lobare (o franca) = gli alveoli sono in grado di rigenerarsi, ma solo per quanto riguarda i 

pneumociti di I tipo, quelli di II tipo (che producono surfactante e sono molto meno rappresentate 

delle altre) non possono rigenerare, ma in genere sono risparmiati dalla distruzione del tessuto 

▪ es. epatectomia parziale: il tessuto epatico è in grado di rigenerare, anche se si tratterà di una 

iperplasia del tessuto rimasto e non una vera e propria rigenerazione (i lobi rimossi non si rigenerano) 

• nei mammiferi si tratta in genere di una crescita compensatoria e non di una vera e propria 

rigenerazione (es. nei rettili possono rigenerare, nel vero senso della parola, coda e arti) 

◦ presupposti: 

▪ risoluzione del processo infiammatorio con rimozione dell'essudato 

▪ le cellule del tessuto devono avere la capacità di rigenerarsi 

▪ in genere serve uno stroma intatto come impalcatura 

• eccezione: gli epatociti hanno grande capacità di rigenerarsi anche senza stroma (es. per 

epatectomia), perché nel fegato lo stroma è molto leggero. In ogni caso la rigenerazione con 

mancanza di stroma è più disordinata e tumultuosa. 

oppure 

• la RIPARAZIONE per fibrosi e cicatrizzazione 

◦ resta un danno funzionale 

▪ es. infarto del miocardio 

◦ presupposti: 

▪ risoluzione del processo infiammatorio con rimozione dell'essudato 

▪ le cellule non sono capaci di rigenerarsi (perenni) e/o lo stroma è troppo degradato 

Processo di riparazione 

1. rimozione dell'essudato 

2. migrazione e proliferazione dei fibroblasti richiamati dai macrofagi, che producono anche sostanze 

angiogeniche 

• deposizione di matrice 

• angiogenesi = si forma una palizzata di vasi neoformati nella zona interessata 

• si forma un tessuto di granulazione: tessuto vascolare neoformato con molte gemme vascolari 


• le gemme vascolari crescono formando una rete 

• l'angiogenesi può avvenire per proliferazione e migrazione delle cellule endoteliali dei vasi 

preesistenti oppure anche attraverso elementi cellulari provenienti da cellule staminali del midollo 

osseo (emangioblasti, a livello embrionale sono precursori sia di cellule endoteliali che di quelle 

plasmatiche) 

• il VEGF è il principale fattore di crescita implicato e la sua sintesi è stimolata dall'ipossia e da fattori 

di crescita come il PDGF e il TGF 

• i fibroblasti proliferano e cominciano a depositare collagene => si ottiene un tessuto di granulazione 

fibrovascolare 

3. rimodellamento (organizzazione del tessuto fibroso, è dato dall'equilibrio tra sintesi di matrice e sua 

degradazione ad opera delle metallo proteasi della matrice, MMP) 

◦ a questo punto si è formata una cicatrice 

◦ il collagene è denso 

◦ i fibroblasti divengono inattivi => fibrociti 

◦ la vascolarità viene ridotta 

▪ la cicatrice giovane è rosea perché è ancora molto vascolarizzata, poi restano solo i vasellini definitivi 

e continua la deposizione di collagene => la cicatrice si imbianca 

◦ le cicatrici non sono mai definitive: carenza di vitamina C (es. nei marinai in passato) le fa riaprire perché 

è un fattore necessario per la produzione di collageno (sono sempre un rimodellamento) 

◦ le cicatrici possono essere cutanee, ma anche interne, negli organi 

▪ nelle cicatrici cutanee non ci sono più gli annessi, perché non sono in grado di rigenerare => la 

cicatrice è un tessuto diverso da quello originale 

Miofibroblasti: scoperti da Majno, sono i fibroblasti del tessuto di granulazione, hanno un fenotipo fortemente 

fibrillare => rispondono alle sostanze che fanno contrarre/rilassare la muscolatura liscia. 

I fibroblasti tendono ad allinearsi secondo linee di maggior tensione e riempiono gli spazi fra i rametti vascolari. 

Al temine del processo di riparazione diventano inattivi e si trasformano in fibrociti. 

GUARIGIONE DELLE FERITE 

Ferita = danno tissutale => c'è sempre infiammazione. 

Anche la guarigione delle ferite avviene attraverso un processo riparativo. 

Più precisamente, il grandioso scenario della guarigione delle ferite mette in gioco tre diversi processi: 

• emostasi (lesione vascolare) 

• infiammazione (danno) 

• riparazione (è necessario ricostruire) 

Guarigione primaria o per prima intenzione 

− ferite deterse 

− a margini ravvicinati e regolari 

Guarigione secondaria o per seconda intenzione (più lenta e difficoltosa) 

− ferite aperte (margini frastagliati e allontanati, perdita di sostanza) 

− ferite aperte e infette 

Ciò che determina la differenza è: 

• l’entità della perdita di sostanza (e quindi la vicinanza dei lembi) 

• l’entità della contaminazione microbica 

Dove c'è una ferita ci sono dei vasi troncati, quindi per prima cosa si forma un tappo piastrinico e poi un tappo 

emostatico secondario con fibrina. 

La fibrina: 

− fa anche da collante per i lembi della ferita 

− insieme trombina e PDGF stimola la migrazione dei fibroblasti e l'angiogenesi 

− insieme a fibronectina (più abbondante proteina della matrice extracellulare) forma una sorta letto su cui le 

cellule del tessuto possono moltiplicarsi anche in assenza di una membrana basale con movimento a cavallina 

(la cellula si moltiplica, passa sotto ad un'altra cellula inducendo l'avanzamento del tessuto) o a bruco (le 


cellule si moltiplicano e spingono in avanti il tessuto). 

MODELLO DI GUARIGIONE PER PRIMA INTENZIONE: FERITA CHIRURGICA DETERSA 

• Minuti, ore 

◦ Coagulazione e formazione di una rete di fibrina 

◦ Disidratazione del coagulo e formazione della crosta 

◦ la velocità di questi processi può variare da individuo a individuo 

• 24-48 ore 

◦ si instaura l'infiammazione acuta => compaiono abbondanti neutrofili 

◦ Si formano gettoni endoteliali sotto la crosta che tendono ad anastomizzarsi (1/2 mm/giorno, 3 diametri di 

cellula/ora!!) (la crosta cadrà; n.b. punti di sutura) 

◦ Si comincia a formare il tessuto di granulazione: fibroblasti che sintetizzano fibre collagene e neovasi 

• Terzo giorno 

◦ I macrofagi sostituiscono i neutrofili 

◦ I fibroblasti sintetizzano collagene, il tessuto di granulazione si accresce 

◦ inosculazione (bacio-abbraccio fraterno) => fusione dei vasellini dello stesso tipo (arteriosi, venosi, 

linfatici) e cellule dello stesso tipo provenienti dai due lati della ferita (secondo legami molecolari ligandorecettore) 

▪ negli anfibi questo processo avviene sopra la crosta e dieci volte più veloce che nell'uomo per evitare 

che la presenza di acqua dovuta all'immersione possa riaprire la ferita 

◦ L’epitelio si ispessisce 

• Quinto giorno 

◦ Tessuto di granulazione e neovascolarizzazione massimi 

◦ Edema 

• Seconda settimana 

◦ Edema e neovasi si vanno riducendo, il collagene aumenta, cicatrice iniziale (rosa) 

• 1 mese, 2 anni 

◦ Sbiancamento, elevato turnover del collageno 

Alcune considerazioni sulla guarigione per prima intenzione 

• Sono persi tutti gli annessi cutanei (peli, ghiandole) 

• La cicatrice è solitamente più pallida, perché i melanociti rigenerano poco 

• Il livello di ossigenazione (legato alla perfusione) incide fortemente sulla neo-angiogenesi. Probabilmente 

l’ipossia induce la secrezione di un fattore chimico (TNF-alfa) 

Resistenza della cicatrice 

Dopo la prima settimana, quando in genere vengono rimossi i punti di sutura, è a circa il 10% della resistenza rispetto 

alla cute normale. 

Raggiunge un massimo pari al 70-80% di quella della cute normale, impiega 3-4 mesi. 

La massima resistenza viene raggiunta grazie alla deposizione di collagene e alla formazione di fibrille di dimensioni 

maggiori, che assumono in seguito anche disposizione crociata. 

GUARIGIONE PER SECONDA INTENZIONE 

1) PIÙ INTENSA INFIAMMAZIONE (e formazione di pus) se è anche infetta 

2) C O N T R A Z I O N E (CONTRAZIONE!!) 

Inizialmente (primi giorni) => contrazione della crosta 

Successivamente => contrazione dei miofibroblasti mediante: 

accorciamento 

trazione “a mano a mano” 

N.B.: Il tessuto di granulazione che riempie una ferita aperta è un organo contrattile temporaneo 

Nella ferita detersa si ha subito accostamento, mentre in quella infetta si forma pus che rallenta il processo di 

guarigione. 

La contrazione è così imponente in questo caso da esser considerata un processo caratteristico della guarigione per 

seconda intenzione. I miofibroblasti contraendosi tirano anche il tessuto circostante deformandolo. 


INFEZIONE DELLE FERITE 

La resistenza delle ferite all’infezione è proporzionale alla loro irrorazione. I leucociti possono muoversi anche in 

anaerobiosi, ma per uccidere hanno bisogno dell’ossigeno. L’anaerobiosi favorisce i germi anaerobiotici (ferite contuse) 

come il clostridium tetani, inoltre i neutrofili sono inibiti. 

Infezioni e corpi estranei: terriccio (ferite sporche), schegge, biomateriali rappresentano una fonte di batteri, abbassano 

la concentrazione infettante di batteri, complicano la terapia, favoriscono la crescita di microrganismi formatori di slime 

o dotati di speciali adesine. 

Le ferite da schiacciamento (poco irrorate) contaminate da terriccio sono ad alto rischio di infezione da microrganismi 

anaerobi. 

PRESENZA DI BIOMATERIALI E INFEZIONI 

La carica microbica necessaria per indurre infezione è 100 volte più piccola se c'è un biomateriale impiantato nel 

tessuto, perché presenta sempre microcrivellature/frattuosità (anche se all'apparenza è liscio) che sono nicchie 

accoglienti per batteri. 

Molti materiali protesici sono inseriti in fase di polimerizzazione (perché devono essere malleabili, ad es. per 

ricostruzione di una testa di femore) => questa reazione è esotermica => nelle cellule vicine può provocare necrosi => si 

crea un locus con minor resistenza all'infezione. 

La protesi di un capo articolare col tempo tende ad usurarsi rilasciando nel tessuto microframmenti che aumentano la 

possibilità di infezione (oggi si usano materiali molto più resistenti come il titanio). 

Stafilococco aureus e stafilococco epidermidis = sono batteri saprofiti (che si cibano di materiale organico morto), ne 

abbiamo tutti sulla cute, sono normalmente innocui, ma possono assumere capacità patogenetica in quei locus di minor 

resistenza all'infezione, dove riescono ad ancorarsi e moltiplicarsi, soprattutto in condizioni di abbassamento della 

risposta immunitaria. S. Epidermidis inoltre è anche anti-coagulante (coagulasi-negativo). Questi batteri utilizzano in 

queste occasioni la loro capacità di ancorarsi nelle nicchie e produrre una sostanza chiamata slime (inglese: fango) , un 

polimero di N-acetilglucosamina (una mucillagine zuccherina) che li protegge dall'azione del sistema immunitario e 

degli antibiotici. 

Se c'è un'infezione di questo tipo l'impianto è fallito ed è la causa più frequente di questi fallimenti. Dove c'è un 

impianto c'è un'alta probabilità di infezione. 

Lo slime 

• Il polimero è sintetizzato da una specifica N-acetilglucosaminil transferasi 

• La produzione dell’enzima è codificata da un complesso genico detto locus ica, costituito da quattro geni 

strutturali: icaA, icaD, icaB e icaC (nell’ordine in cui si allineano nell’operone, e da un gene regolatore icaR 

• Lo slime consente la tenace adesione degli Stafilococchi anche a materiali protesici e ostacola l’accesso alle 

colonie batteriche delle difese dell’ospite (anticorpi, complemento) e degli antibiotici 

Test fenotipico e genotipico per la produzione di slime in Staphyloccus epidermidis 

• I ceppi dotati del locus ica e produttori di slime possono essere riconosciuti, dopo il loro isolamento, 

mediante: 

• A) coltura su piastre di Agar-Rosso-Congo (CRA) in cui i ceppi non produttori danno colonie rosse e i ceppi 

produttori colonie nere; 

• B) dimostrazione molecolare della presenza dei geni icaA e icaD mediante amplificazione PCR dei rispettivi 

segmenti genici, impiegando primer specifici e il DNA batterico come template 

ASPETTI PATOLOGICI DELLA RIPARAZIONE 

• ALIMENTAZIONE: carenze proteiche e vitaminiche (vit C) 

• DIABETE: Ridotta resistenza alle infezioni, Insufficiente processo di guarigione 

• FATTORI MECCANICI: Deiscenza (complicanza post-operatoria rappresentata dalla riapertura spontanea di 

una ferita precedentemente suturata) della ferita da pressione addominale 

• CORPI ESTRANEI E PROTESI 

• FIBROSI INFIAMMATORIE CRONICHE CON DANNO DA COLLAGENASI 

◦ Artrite reumatoide, cirrosi epatica, connettivite: le collagenasi del rimodellamento sono di nocumento in 

tale ambito 

• ABERRAZIONI DI CRESCITA 

◦ cicatrice esuberante e cheloide = variabilità individuale e predisposizione genetica => produzione di 

collagene eccessiva, se viene rimossa si riforma ancora più grossa 

◦ granulazione esuberante (carne eccessiva) = componente vascolare e connettivale eccessiva 


◦ desmoidi (o fibromatosi aggressive) = più pericolose, dovuto a fibroblasti 

◦ la forma dell'ammanco tissutale incide moltissimo nella ricostruzione del tessuto => il taglio chirurgico a 

seconda della forma ottiene una cicatrice diversa. La perdita circolare provoca grande difficoltà dei tessuti 

a richiudere la cicatrice => è la condizione peggiore. 


INFIAMMAZIONE CRONICA O ISTOFLOGOSI 

Quando uno stimolo lesivo persiste, la guarigione completa non può aver luogo e compare una infiammazione 

cronica. 

La sequenza danno dei tessuti → infiammazione acuta → essudato → organizzazione dell'essudato → tessuto di 

granulazione → cicatrice fibrosa ha luogo solo quando lo stimolo lesivo è di breve durata e non persiste. In questi casi i 

cambiamenti che portano alla formazione della cicatrice sono consecutivi. 

Se lo stimolo lesivo persiste, i processi di necrosi, di tessuto di granulazione e di riparazione avvengono 

contemporaneamente. 

Oltre al processo infiammatorio acuto, sono attivate intorno all'area lesa le difese specifiche del sistema immunitario, e i 

tessuti sono infiltrati da elementi linfoidi attivati. 

All'esame istologico, l'area colpita rivelerà la presenza di detriti di cellule necrotiche, di essudato infiammatorio acuto, 

di tessuto di granulazione vascolare e fibroso, di cellule linfoidi, di macrofagi e di cicatrice collagene. Questo stato, 

detto di infiammazione cronica, persisterà fino a che lo stimolo lesivo sarà stato rimosso o neutralizzato. 

Fattori favorenti 

• E' favorita da quei fattori che impediscono l'eliminazione degli stimoli lesivi 

• danno tissutale, infiammazione acuta, tessuto di granulazione, riparazione, risposta immunitaria, si svolgono 

tutti contemporaneamente 

• è associata a una risposta immunitaria dei tessuti, visibile in forma di infiltrazione linfocitaria 

• alla fine l'infiammazione cronica guarisce per cicatrice 

• può svilupparsi dopo un'infiammazione acuta o può essere una risposta primaria ad alcuni stimoli, ad esempio 

nella tubercolosi 

• i fattori predisponenti includono: 

◦ stimoli lesivi persistenti 

▪ es. l'acido gastrico nell'ulcera peptica 

▪ es. silice nella silicosi 

▪ es. lipidi plasmatici (almeno in parte responsabili) nell'aterosclerosi 

◦ un'inadeguata risposta dell'ospite alle infezioni 

▪ es. infezioni da mycobacterium tuberculosis (tubercolosi da contagio aerogeno), mycobacterium bovis 

(tubercolosi da contagio tramite il latte), treponema pallidum (sifilide) 

◦ una malattia immune persistente (autoimmunità) 

▪ es. la malattia reumatoide 

▪ es. la colite ulcerosa cronica 

▪ es. lupus eritematoso sistemico 

Caratteristiche morfologiche dell'infiammazione cronica 

• infiltrazione di cellule mononucleate => macrofagi, linfociti, plasmacellule 

• danno tissutale (mediato in gran parte dai macrofagi) 

• sostituzione del tessuto con connettivo per tentativo di guarigione, neoangiogenesi, e soprattutto fibrosi 

Cellule dell'infiammazione cronica 

• macrofagi = responsabili della maggior parte del danno tissutale 

• secernono IL-1 e TNF che attivano i linfociti (i linfociti secernono a loro volta IFN-γ che attiva i 

macrofagi) 

• linfociti = producono anticorpi (plasmacellule, derivate di linfociti B), uccidono cellule infette (T CTL), 

collaborano alla risposta insieme ai macrofagi (T H) 

• eosinofili = si trovano in reazioni immunitarie mediate da IgE e in infezioni parassitarie 

• mastociti = ampiamente distribuiti nei tessuti, partecipano sia all'infiammazione acuta che cronica 

Infiammazione granulomatosa 

Caratteristica forma di una reazione infiammatoria cronica, caratterizzata da accumulo di macrofagi attivati, che spesso 

assumono aspetto di cellule epitelioidi e si fondono a formare cellule giganti, con la formazione di granulomi. Attorno 

ai macrofagi c'è un forte richiamo di linfociti e talvolta sono presenti plasmacellule. 

Può essere: 

• granuloma immunitario = tipico della tubercolosi (in questo caso è detto anche tubercolo) = infezione da 

mycobacterium tuberculosis, ha in genere al centro un'area di necrosi caseosa e cellule giganti di Langhans, 

con in nuclei ordinati alla periferia 


• granuloma da corpo estraneo = il corpo estraneo è circondato dai macrofagi e dalle cellule giganti (da corpo 

estraneo, con i nuclei dispersi disordinatamente nella cellula) 

Il sistema linfatico nell'infiammazione 

I vasi linfatici possono drenare il liquido di edema della zona infiammata, ma in caso di infezioni gravi possono essere 

portati via anche gli agenti infettivi, che possono poi essere eliminati nei linfonodi (oppure in caso si scateni una 

reazione infiammatoria linfonodale provocare linfoadenite), oppure giungere anche al sangue provocando batteriemia. 

Nel sangue le difese sono date dai fagociti del fegato, della milza, del midollo osseo, ma se non riescono a debellare 

l'agente microbico si possono infettare soprattutto: valvole cardiache (con conseguente endocardite), reni (ascessi), 

articolazioni (artriti settiche) e meningi (meningiti). 

TUBERCOLOSI 

E' causata da Mycobacterium Tuberculosis. Il microrganismo induce una risposta da ipersensibilità di IV tipo. 

Caratteristica istologia è l'infiammazione granulomatosa caseificante, la sede principale è il polmone. 

Nel bambino l'infezione polmonare comprende il focolaio di Ghom (tende a guarire per fibrosi) e la linfoadenopatia 

(complesso primario). 

Nella vita adulta l'infezione causa un focolaio di Assmann (tende a progredire ai vasi sanguigni) => la diffusione 

ematogena provoca tubercolosi miliare. 

La diffusione broncogena provoca broncopolmonite tubercolare. 

Una riattivazione dell'infezione può aver luogo in età più avanzata se le risposte dell'ospite sono affievolite, ad es. da 

un'immunodepressione. 

M. tuberculosis infetta circa un terzo della popolazione mondiale e ogni anno uccide circa 3 milioni di persone. 

Con la diminuzione delle condizioni di sovraffollamento che causano la diffusione di M. tuberculosis e con 

l'introduzione negli anni '50 di antibiotici efficaci, gli Stati Uniti e i Paesi Occidentali hanno beneficiato di un lungo 

periodo conclusosi alla metà degli anni 80 durante il quale la prevalenza delle infezioni e delle morti da M. tuberculosis 

erano in costante declino. 

Da allora, la tubercolosi è andata aumentando negli Stati Uniti e in Europa, ma particolarmente in Africa. 

La causa di ciò in parte è dovuta al fatto che M. tuberculosis spesso infetta ed in modo drammatico, i malti di AIDS. 

L'incidenza maggiore della malattia si trova in Asia, Africa e Sud America. 

Vedi: http://www.epicentro.iss.it/problemi/Tubercolosi/tec.htm 

Tubercolosi e AIDS 

Gli ammalati di AIDS hanno una resistenza cellulo-mediata di tipo T diminuita e sviluppano la tubercolosi più 

frequentemente rispetto alle persone sane. 

Inoltre, nei pazienti con AIDS si sono sviluppati ceppi di M. tuberculosis multiresistenti ai farmaci. 

Tali ceppi rappresentano un serio pericolo per le persone che vivono a stretto contatto con i pazienti e per il personale 

sanitario. 

La resistenza nei confronti dei farmaci antimicobatterici più attivi (rifampicina e isoniazide) è causata da mutazioni 

rispettivamente dell'RNA polimerasi e della catalasi. 

Eziologia e patogenesi 

I micobatteri sono baciIli aerobi, asporigeni, immobili con un involucro di cera che consente loro di ritenere la 

colorazione rossa quando trattati con acido nelle colorazioni per batteri acido-resistenti. Due sono le specie di 

Mycobacterium che provocano la tubercolosi: M. tuberculosis (contagio aerogeno) e M. bovis (contagio tramite il 

latte). 

Patogenicità di M. Tuberculosis 

La patogenicità di M. tuberculosis è legata alla capacità di sfuggire all'uccisione da parte dei macrofagi e di indurre 

un'ipersensibilità di tipo ritardato. 

Ciò è stato attribuito a diverse componenti della parete cellulare di M. tuberculosis. 

1) fattore cordale = un glicolipide di superficie che fa sì che il M. tuberculosis cresca in vitro in filamenti 

serpiginosi 

2) lipoarabinomannano (LAM) = un importante etero-polisaccaride simile per struttura all' endotosssina dei 

batteri gram-negativi, in grado di inibire l'attivazione dei macrofagi da parte dell'IFN-γ 

3) complemento = attivato sulla superficie dei micobatteri può opsonizzare i microrganismi facilitandone la 

captazione da parte del recettore per il complemento CR3 (l'integrina Mac-1) presente sui macrofagi, senza 

peraltro innescare l'esplosione respiratoria necessaria per uccidere il batterio. 

4) una proteina da shock termico (heat shock protein) del M. tuberculosis, di 65-kD, simile alle heat shock 

proteins umane che probabilmente è coinvolta nelle reazioni autoimmuni prodotte da M. tuberculosis 


Ipersensibilità nella TBC 

Lo sviluppo di ipersensibilità cellulo-mediata o di tipo IV nei confronti del bacillo tubercolare probabilmente spiega 

l'attività distruttiva del microrganismo nei tessuti, ma anche lo sviluppo di resistenza nei confronti dello stesso. 

Al primo contatto con il microrganismo, la risposta infiammatoria è di tipo non specifico. 

Nelle successive 2 o 3 settimane, in coincidenza con la positivizzazione della reazione cutanea, la risposta diviene 

granulomatosa e la parte centrale dei granulomi diviene caseosa, con la formazione di tipici "granulomi molli". 

Infezione primaria 

La fase primaria dell'infezione da M. tuberculosis incomincia con l'inalazione dei micobatteri e termina con la risposta 

immunitaria mediata dalle cellule T che provoca ipersensibilità al microrganismo e che porta al controllo del 95% delle 

infezioni. 

Molto spesso è alla periferia del polmone che il M. tuberculosis viene prima fagocitato dai macrofagi alveolari e 

trasportato da queste cellule ai linfonodi ilari. Il macrofago non attivato è incapace di uccidere i micobatteri che infatti 

si moltiplicano al suo interno, lisano la cellula ospite, infettano altri macrofagi e a volte si disseminano per via ematica 

ad altre parti del polmone o in altri organi. 

Ruolo dei macrofagi 

Dopo poche settimane, si sviluppa l'immunità mediata dalle cellule T (positività della reazione al test con PPD) 

(purified protein derivative). 

Le cellule T attivate dagli antigeni micobatterici interagiscono con i macrofagi in tre modi. 

1. Le cellule T helper CD4+ secernono IFN-γ che attiva i macrofagi rendendoli capaci di uccidere i micobatteri 

intracellulari attraverso composti intermedi dell'azoto quali NO, NO2 e HNO3. Si formano granulomi a cellule 

epitelioidi 

2. Le cellule T CD8+ lisano i macrofagi infettati dai micobatteri attraverso una reazione Fas-indipendente 

3. Le cellule T CD4- CD8- (doppia negatività) lisano i macrofagi col meccanismo Fas-dipendente senza uccidere 

i micobatteri. La lisi dei macrofagi porta alla formazione di granulomi caseosi (reazioni di ipersensibilità 

ritardata) 

Tubercolosi secondaria e disseminata 

Alcuni soggetti dopo un'infezione primaria possono infettarsi di nuovo, altri possono andare incontro ad una 

riattivazione di una malattia già in fase quiescente, altri ancora possono passare direttamente dalle lesioni 

micobatteriche primarie ad una malattia disseminata. Ciò può avvenire perché i ceppi micobatterici sono 

particolarmente virulenti o perché l'ospite è particolarmente recettivo. 


ESEMPIO DELL'ULCERA PEPTICA – INFIAMMAZIONE CRONICA 

L’epitelio di rivestimento del tratto alimentare superiore 

normalmente è ben protetto dagli effetti lesivi dell'acido 

cloridrico diluito e degli enzimi proteolitici prodotti dalla 

mucosa gastrica per la digestione del cibo. 

Se il meccanismo protettivo cessa di funzionare, l'acido e 

gli enzimi distruggono l'epitelio e lo stroma di sostegno 

(causando ulcerazione) della parete del canale 

alimentare, di solito a livello dello stomaco e del 

duodeno. 

In questo caso lo stimolo lesivo è persistente, perché lo 

stomaco continua a secernere acido ed enzimi. 

Il danno stimola un processo infiammatorio acuto, con 

formazione di un essudato dove agisce l'acido. 

Nella profondità dell'ulcera, nei punti più lontani 

dall'acido, ci saranno tentativi di organizzazione 

dell'essudato e si formerà un tessuto di granulazione che 

progredirà a formare una cicatrice collagene. 

In un'ulcera consolidata, tutti questi processi avvengono 

contemporaneamente. Perciò, un'ulcera peptica cronica è 

un esempio di infiammazione cronica causata dalla 

persistenza dello stimolo lesivo. 

Possibili esiti dell'ulcera peptica 

a) Guarigione. Lo stimolo lesivo è vinto dal processo di guarigione, di 

solito perché le secrezione acida gastrica è ridotta o neutralizzata. La 

perdita di tessuto è colmata con la cicatrice fibrosa ed è ricoperta da 

mucosa cosa gastrica. L'ulcera guarisce. 

b) Perforazione. I processi di guarigione e di riparazione sono travolti 

dal continuare del danno, prodotto dall’ acido gastrico. Il processo di 

ulcerazione continua, penetrando a pieno spessore nella parete e 

causando perforazione. 

c) Cronicizzazione. Il danno prodotto dall'acido è controbilanciato (ma 

non superato) dalla risposta di guarigione dei tessuti. Questa situazione 

di stallo porta alla cronicizzazione, e l'ulcera spesso può persistere per 

anni. Ogni alterazione dell'equilibrio tra i due fattori in conflitto può 

portare ad (a) o a (b). 


ARTERIOSCLEROSI 

Struttura delle arterie 

− tonaca intima 

− endotelio 

− sottile strato di connettivo subendoteliale 

− lamina elastica interna 

− tonaca media 

− lamina elastica esterna 

− tonaca avventizia = può contenere vasa vasorum 

in grandi vasi 

Tre categorie di arterie, in base a calibro e caratteristiche 

istologiche: 

− arterie di grosso calibro o di tipo elastico, 

comprendenti l’aorta e i suoi rami principali 

(carotidi, iliache, ecc.): hanno molte fibre 

elastiche nella media perché sostengono più da 

vicino la pulsazione cardiaca (hanno la maggior 

sollecitazione meccanica) 

− arterie di medio calibro o muscolari, come le coronarie e le arterie renali: sono diramazioni delle arterie 

elastiche. Prevalenza di fibre muscolari lisce che si contraggono e si rilasciano inducendo vasocostrizione e 

vasodilatazione. 

− piccole arterie di diametro inferiore ai 2mm, arteriole 100-20 micron 

N.B. La resistenza è inversamente proporzionale alla quarta potenza del raggio del vaso. 

FORME DI ARTERIOSCLEROSI 

Il termine ARTERIOSCLEROSI significa letteralmente “indurimento delle arterie” (scleros = duro) e, più precisamente, 

indica un gruppo di condizioni patologiche accomunate da: 

− “indurimento” della parete arteriosa (cioè rigidità, perdita di elasticità) 

− ispessimento della parete arteriosa 

Tipi di aterosclerosi: 

• Sclerosi calcifica mediale di Monckeberg = formazione di calcificazioni anelliformi che circondano le arterie 

di medio calibro degli arti e dei genitali maschili in soggetti oltre i 50 anni (nella tonaca media), talora con 

metaplasia ossea. 

• non provocano protrusione, né restringimento, non danno quindi problemi, ma vengono riscontrate nelle 

radiografie 

• la patogenesi è sconosciuta 

• spesso i soggetti ne presentano più d'una in più sedi e possono coesistere con placche aterosclerotiche, ma 

non c'è correlazione causale tra le due 

• Arteriolosclerosi = colpisce in particolare le arteriole renali, se ne distinguono due tipi: 

• ialina 

• correlata a ipertensione (poco) => sollecitazione dei vasi => ispessimento, perché le cellule muscolari 

producono collagene 

• strettamente correlata a diabete: passaggio di sostanza ialina (vitrea) da vasi a parete delle arteriole 

• iperplastica 

• strettamente correlata ad ipertensione => ispessimento della parete (iperplasia del tessuto muscolare) 

a bulbo di cipolla (con tanti strati concentrici), a causa dell'alta pressione che determina forte 

sollecitazione meccanica => ispessimento continuo, più intenso in certi punti 

• Aterosclerosi = formazione di “strie”, “placche” o “lesioni complicate” in arterie di medio e grosso calibro, 

forma più importante di arteriosclerosi (per le sue conseguenze cliniche) 

ATEROSCLEROSI 

• La radice “atero” deriva dal termine greco che significa “pappa”, “farinata”. 

• Perché questo nome? 

◦ La lesione tipica della aterosclerosi, l’ateroma o placca aterosclerotica, ha un cuore interno biancogiallastro, 

di consistenza poltacea, con grumi di colore giallastro, simile ad una pappa grumosa. 

• Quali vasi colpisce? 

◦ L’aterosclerosi colpisce le ARTERIE di grande calibro (a. elastiche) e di medio calibro (a. muscolari) 


◦ Arterie elastiche: aorta, carotidi (importanti per ictus cerebrale), a. iliache 

◦ Arterie muscolari: arterie coronarie e poplitea. 

• Dove è localizzata la lesione? 

◦ Nella tonaca intima, subito al di sotto dell’endotelio, la placca protrude nel vaso 

Evoluzione e conseguenze 

La placca aterosclerotica tende ad accrescersi e ad invadere non soltanto la tonaca intima, come è nelle placche iniziali 

o comunque meno estese, ma anche la tonaca media. 

Le placche aterosclerotiche hanno conseguenze cliniche diverse a seconda della sede, delle dimensioni, 

dell’approfondimento: 

• a livello di arterie medie o medio-piccole possono provocare occlusione e causare lesioni ischemiche (es. 

coronarie: infarto del miocardio; carotidi: ictus cerebrale) 

• a livello delle arterie di grosso calibro, distruggono l’architettura della parete arteriosa e la sfiancano, 

provocando la formazione di aneurismi (es. aneurisma dell’aorta) o la rottura dell’arteria 

• la placca è sede e causa di trombi 

• dagli ateromi più estesi e più friabili possono staccarsi emboli di colesterolo (ateroemboli) che vengono liberati 

nel circolo. Tali formazioni si riscontrano più frequentemente nei reni. 

Fattori di rischio dell'aterosclerosi 

Si parla di causa quando si dimostra una stretta correlazione tra agente eziopatologico e patologia. 

Si parla invece di fattori di rischio quando nessuno di essi può essere considerato una causa, ma il legame con la 

patologia è correlato da osservazioni statistiche, non è causale [all'esame chiede perché si parla di fattori di rischio e non 

di cause]. 

MAGGIORI (correlazione statistica più stretta con l'aterosclerosi) 

• Iperlipidemia (LDL) 

• Ipertensione 

• Fumo di sigaretta (se "aspira" la correlazione è più stretta) 

• Diabete 

MINORI 

• Dieta ricca di grassi animali 

• Dieta ricca di carboidrati 

• Obesità 

• Stress, stile di vita competitivo 

• Sesso maschile, ma le donne dopo la menopausa hanno lo stesso rischio (prima ridotto dagli estrogeni) 

• Progressione dell’età 

• Familiarità 



Iperlipidemia 

L’esistenza del legame fra ipercolesterolemia (aumento LDL) e aterosclerosi è dimostrata da diversi elementi: 

• una dieta ricca di grassi saturi (burro, uova, grassi animali) si associa frequentemente a lesioni aterosclerotiche; 

• nelle popolazioni con alti livelli di colesterolemia è più alta la mortalità per cardiopatia ischemica; 

• trial clinici hanno dimostrato che, abbassando con diete o farmaci il livello di colesterolo ematico, si riduce la 

mortalità per malattie cardiovascolari. 

• nell’animale da esperimento, l’ipercolesterolemia indotta con una dieta iperlipidica produce lesioni 

aterosclerotiche; 

• malattie genetiche che provocano grave ipercolesterolemia (es. assenza recettore LDL, lipoproteine a bassa 

densità, le più pericolose) determina aterosclerosi precoce; 

Quale tipo di iperlipidemia è associata ad aterosclerosi? 

• L’associazione più significativa è con elevati livelli serici di LDL o lipoproteine a bassa densità, le più ricche 

di colesterolo; 

• anche l’ipertrigliceridemia comporta un aumento del rischio. 

• Aumento delle IDL 

• Aumento di una lipoproteina anomala, la lipoproteina (a), forma alterata di LDL fortemente associata ad 

aterosclerosi 

• Al contrario: 

◦ I livelli serici di HDL (lipoproteine ad alta densità) sono inversamente correlati al rischio: per questo, le 

HDL sono denominate “colesterolo buono”. 

L'ipercolesterolemia è così correlata all'aterosclerosi da avere quasi identità di causa. 

Cenni su altri fattori di rischio 

• IPERTENSIONE 

◦ E’ uno dei maggiori fattori di rischio per l’aterosclerosi per qualunque età, ma dopo i 45 anni diviene il più 

importante. A questa età e fino ai 62 anni valori superiori a 169/95 mmHg hanno un rischio 5 volte 

maggiore rispetto al controllo con pressione arteriosa normale. 

• FUMO DI SIGARETTA 

◦ 1-2 pacchetti al giorno per dieci anni aumenta il rischio del 200%. L’astensione dal fumo dimezza il 

rischio. Fattore di rischio sia per gli uomini, sia per le donne. 

• ALTERAZIONI DELL’EMOSTASI 

◦ Potenziale fattore di rischio per eventi trombotici maggiori (infarto miocardico, ictus cerebrale = infarto 

cerebrale). 

◦ Marker predittivi sono alti livelli di: 

▪ inibitore dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) 

▪ fibrinogeno plasmatico 

▪ proteina C reattiva 

• Tutti questi fattori sono accomunati dalla capacità di danneggiare l'endotelio provocando infiammazione => 

risposta della parete => aterosclerosi 

Tipologia e aspetti morfologici delle lesioni 

• STRIA LIPIDICA 

◦ Macchie giallastre multiple (1 mm), dapprima, poi confluenti in strie allungate (1 cm o più). Soprattutto 

cellule schiumose. Talora presente anche nei bambini molto piccoli e in tutte le persone dopo i dieci anni. 

Le strie lipidiche non sporgono nel lume (quindi non alterano il flusso sanguigno) e non hanno 

conseguenze cliniche. 

◦ Relazione fra stria e placca: molto dibattuta. Possono diventare placche? Forse, comunque tutti abbiamo 

strie, ma non tutti abbiamo placche. 

◦ Le strie sono presenti in tutti i tratti dell'arteria, mentre le placche soprattutto in diramazioni e biforcazioni. 

◦ La stria può regredire, la placca no. 


• PLACCA ATEROMATOSA 

◦ 0,3 – 1,5 cm di diametro, protrudente nel lume. Cappuccio fibroso biancastro e consistente (ma fragile 

come un guscio d'uovo), parte centrale interna bianco-giallastra e molliccia. 

▪ si considera piccola se tra 0,2-0,3 mm, grande fino a 1,5 mm 

▪ può anche essere una confluenza di più placche 

▪ è una lesione eccentrica: non è centrata, ma riguarda solo una parte dell'arteria 

▪ la parete dell'arteria può diventare frastagliata e irregolare => alterazioni del flusso sanguigno 

◦ Tre componenti: 

▪ cellulari: cellule muscolari lisce, macrofagi e altri leucociti; 

▪ tessuto connettivo della matrice extracellulare (collagene, fibre elastiche, proteoglicani); 

▪ depositi lipidici intra- ed extracellulari. 

◦ Un ampio spettro di lesioni a seconda della “combine” dei diversi componenti. 

◦ Cappuccio: cellule muscolari lisce e connettivo denso. 

◦ Spalla: cellule muscolari lisce, macrofagi, Linfociti 

T 

▪ macrofagi: anche cellule schiumose per 

▪ 

fagocitosi di lipidi 

anche le cellule muscolari lisce possono 

fagocitare lipidi e trasformarsi in schiumose 

◦ Nucleo: lipidi, detriti cellulari, cellule schiumose. 

▪ grigiastro con granulosità gialle 

▪ cristalli di colesterolo, lipidi intracellulari e 

extracellulari per lipidi riversati da macrofagi 

morti, materiale necrotico 

LESIONE COMPLICATA, QUALI “COMPLICAZIONI”? 

• Calcificazione focale o diffusa. Fragilità del guscio 

d’uovo. Evidenza all’ultrasonografia o alla TC 

◦ invecchiando può calcificarsi il cappuccio fibroso 

=> si vede con l'ecodoppler 

• A causa della calcificazione si può avere rottura 

localizzata: 

▪ per fissurazione = crepa nella placca => 

emorragie (frequenti nelle coronarie) per 

rottura dei vasellini del cappuccio con 

formazione di ematomi, con aumento del 

rischio di rottura della placca => il sangue può 

anche spandersi all'esterno con formazione di 

trombi 

• L’immissione nel torrente circolatorio di 

frammenti necrotici e lipidi può dare 

embolizzazione => ischemia in piccoli vasi 

▪ per ulcerazione con conseguente esposizione di 

sostanze trombogeniche (tessuto connettivo => 


è molto trombogenico, vi aderiscono piastrine): si formano trombi che possono organizzarsi 

◦ Coinvolgimento della media: atrofia da adattamento della media, perdita della componente elastica, 

rigidità della parete arteriosa, conseguente sfiancamento della parete con possibile formazione di 

aneurismi. 

aneurisma = dilatazione sacciforme (lesione centrica a forma di sacco) della parete arteriosa. Si forma solo nelle arterie 

di grande calibro perché la placca si accresce nel lume (rapidamente) tende però a comprimere la tonaca media (più 

lentamente) 

• => nelle arterie di medio calibro si occlude prima il vaso a causa della grossa parete muscolare 

• => nelle grandi arterie è difficile arrivare all'occlusione => si arriva ad una alterazione della struttura e ad un 

certo punto a sfiancamento => aneurisma 

PATOGENESI 

L’ipotesi patogenetica attualmente più accreditata è chiamata ipotesi della reazione al danno. Tale ipotesi individua 

l’inizio della lesione aterosclerotica nella risposta vasale ad un danno dell’endotelio. Il danno non è necessariamente 

fisico, può anche essere funzionale in assenza di alterazioni morfologiche. 

Il danno dell’endotelio (per es. da stress meccanico) aumenta la permeabilità a vari costituenti del plasma, fra cui i lipidi 

=> essudazione lipidica => richiamo di monociti e piastrine circolanti, che aderiscono all’endotelio. 

Dopo l’adesione, i monociti penetrano all’interno dell’intima, fagocitano il materiale lipidico e si trasformano in 

macrofagi. 

Fattori rilasciati da monociti e piastrine stimolano la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla tonaca media 

all’intima e cominciano a proliferare. Inoltre, la sintesi da parte delle cellule muscolari lisce dei componenti della 

matrice extracellulare porta all’accumulo di collagene e di proteoglicani => la lesione si "imbottisce" nella regione 

subendoteliale. 

Se l’insulto è singolo e di breve durata: ripristino della funzione endoteliale e regressione. 

Insulti cronici o ripetuti: placca ateromasica => non può più regredire. 

Ruolo del danno endoteliale 

Il danno endoteliale indotto nell’animale da esperimento mediante lesioni meccaniche, fattori emodinamici (fistole 

artero-venose => più velocità del sangue => più turbolenza => danno endoteliale), irradiazione, sostanze chimiche, 

determina la proliferazione intimale delle cellule muscolari lisce e la formazione dei tipici ateromi, se la dieta è ricca di 

lipidi. Le lesioni precoci si sviluppano a livello di un endotelio morfologicamente NON danneggiato. 

La turbolenza può essere indotta anche da ipertensione, che se si trova in concomitanza con iperlipidemia può dare 

origine alla placca. Nelle diramazioni e biforcazioni c'è più turbolenza => maggior sviluppo di placche. 

Adesione dei monociti alle cellule endoteliali 

Per interazione recettoriale (come nell'infiammazione). L’espressione di VCAM-1, la cosiddetta molecola di adesione 

endoteliale per i leucociti, è un marker molecolare precoce delle aree a rischio di lesione. Nell’uomo, l’espressione di 

ICAM-1 e di VCAM-1 aumenta sull’endotelio delle placche. 

Altre deduzioni dai modelli sperimentali 

Le alterazioni endoteliali provocate da fattori emodinamici (traumi chirurgici o flusso turbolento) possono spiegare la 

particolare distribuzione delle placche (soprattutto biforcazioni, diramazioni). 

Fumo, ipertensione aumentano la permeabilità dell’endotelio. 

Ruolo dei macrofagi 

La migrazione dei monociti nello spazio subendoteliale rappresenta la risposta al gradiente che si viene a creare 

nell’intima di vari fattori chemiotattici, come proteine della matrice, citochine infiammatorie (P-1CM = proteina 1 

chemiotattica per macrofagi, FSC-M = fattore stimolante colonie per macrofago). Ruolo preminente dei macrofagi che 

producono anche: 

• IL-1, TNF che causano aumento di adesione dei leucociti 

• P1CM, FSC-M, che determinano l’ulteriore reclutamento di leucociti nella placca 

• forme tossiche dell’ossigeno che causano ossidazione delle LDL (captate dal recettore spazzino) 

• fattori inibenti o stimolanti la crescita (PDGF; FGF; TGF) con cui modulano la proliferazione delle cellule 

muscolari lisce e la deposizione della matrice. 

Ruolo delle cellule muscolari lisce 

Da dove originano? Dalla media, per migrazione o da cellule miointimali pre-esistenti 

La proliferazione delle cellule muscolari lisce e la deposizione della matrice extracellulare nell’intima sono i processi 

più importanti per l’accrescimento progressivo della placca ateromasica (anche passaggio da stria a placca). 

Sostanze mitogene e chemiotattiche per le cellule muscolari lisce: 

• stimolanti 

◦ PDGF (fattore di crescita derivato dalle piastrine), prodotto non solo dalle piastrine, ma anche da MF, CE, 

cellule muscolari lisce 


◦ FGF (fattore di crescita fibroblastico) 

◦ TGF-alfa (fattore trasformante alfa della crescita) = funzione mitogena e chemiotattica 

• inibenti: 

◦ Sostanze eparino-simili (prodotte dalle cellule endoteliali e muscolari) 

◦ TGF-beta (fattore trasformante beta della crescita, prodotto da cellule endoteliali e macrofagi) 

Il risultato è una vera e propria modulazione. 

Lipoproteine plasmatiche 

Le lipoproteine plasmatiche sono particelle globulari costituite da: 

• un nucleo centrale di lipidi neutri (trigliceridi ed esteri del colesterolo) 

• una parte esterna di lipidi polari (fosfolipidi e colesterolo libero) 

• apolipoproteine o apoproteine 

• Recettori lipoproteici riconoscono le lipoproteine e ne assicurano la captazione cellulare. 

Difetti genetici (primitivi o secondari) e acquisiti sono sottesi alle varie forme di iperlipidemia. Esempi di difetti 

genetici: 

• difetto del recettore per le LDL (inadeguata captazione epatica), nell’ipercolesterolemia familiare (1:500 

eterozigote, xantomi tendinei aterosclerosi precoce; omozigote: infarto prima dei 20 anni) 

• Difetto apo-E 

• Difetto apoproteina B-100 

Conclusioni 

Farmaci e vitamine antiossidanti sembrano esercitare un effetto protettivo nei confronti dell’aterosclerosi. 

L’iperlipidemia porta alla formazione di lesioni aterosclerotiche attraverso un danno ossidativo dell’endotelio per 

aumentata produzione di radicali liberi dell’ossigeno. 

Gli orientamenti attuali considerano l’aterosclerosi come una risposta infiammatoria dei tessuti dell’intima ad un danno 

(anche solo funzionale) dell’endotelio, danno che può essere provocato da diversi fattori. Meccanismi patogenetici 

multipli contribuiscono alla formazione ed alla progressione della placca: l’infiltrazione dei monociti, la proliferazione 

delle cellule muscolari lisce, la deposizione di matrice extracellulare, l’accumulo di lipidi e la trombosi. 

Predisposizione genetica all'aterosclerosi 


IPERTENSIONE 

L’ipertensione, o pressione arteriosa eccessivamente elevata, è una condizione cronica molto comune, che colpisce circa 

il 5% della popolazione occidentale e dà un importante contributo alle cause di mortalità umana. 

Il riferimento migliore per stabilire la gravità della malattia è la pressione diastolica. 

Il limite oltre il quale c’è ipertensione può considerarsi di 95 mm Hg nell’uomo e di 100 mm Hg nella donna. 

Età e pressione arteriosa 

• Pressione sistolica normale: 90-140 mm Hg 

• Pressione diastolica normale: 60-90 mm Hg 

La pressione aumenta con l’età e l’ipertensione è più frequente nell’età media e avanzata. 

E’ da considerare l’effetto delle condizioni ambientali (dieta e eccessiva ingestione di sale, obesità, stress, sedentarietà, 

fumo, ecc.). 

Pressi 

one 

Sistolica (mmHg) Diastolica (mmHg) 

ottima 

le 

norma 

le 

alta 

norma 

le 

iperte 

nsione 

lieve 

iperte 

nsione 

moder 

ata 

iperte 

nsione 

grave 

< 120 < 80 

< 130 < 85 

130-139 85-89 

140-159 90-99 

160-179 100-109 

>= 180 >= 110 

• Ipertensione essenziale = la maggior parte dei casi, quando non si riscontra una causa identificabile o una 

malattia associata 

• attinente alla costituzione 

• polifattoriale 

• Ipertensione secondaria = quando è la conseguenza di altre malattie (circa 10% dei casi), ipertensione 

sistolica e diastolica può essere secondaria a: 

• Nefrosclerosi, nefriti e nefrosi 

• Tumori secernenti renina 

• Sindromi con eccesso di mineralcorticoidi (aldosteronismo, iperplasia surrenalica congenita, ingestione di 

liquirizia) 

• Sindrome di Cushing 

• Feocromocitoma 

• Contraccettivi orali 

• Gravidanza 

• Coartazione dell’aorta 

• Iperparatiroidismo 

• Ipertensione endocranica 

Decorso (evoluzione della malattia) 

• Rapidamente progressivo, sino al decesso, con pressione diastolica > 130 mm Hg, e si definisce ipertensione 

maligna. 

• La morte avviene entro un anno dalla diagnosi ed è causata da uremia, insufficienza del ventricolo sinistro, 

danni renali o emorragia cerebrale. Colpisce il 5% degli ipertesi, ad una età di circa 40 anni 


• Decorso lento, in questo caso si parla di ipertensione benigna. 

• Frequente in soggetti di età media ed avanzata con ipertensione essenziale. Le conseguenze cliniche sono 

attribuibili all’aterosclerosi associata, il cui decorso è aggravato dall’ipertensione. 

Conseguenze dell'ipertensione 

Effetti tanto più gravi quanto più elevata la pressione. 

1. Alterazioni degenerative delle arterie e delle arteriole: 

◦ Aterosclerosi: ipertensione => sollecitazioni emodinamiche sulla parete arteriosa => permeabilità ai lipidi 

=> adesione piastrinica. 

▪ Viene così accelerata l’aterosclerosi con malattia ischemica cardiaca, infarto del miocardio e del 

cervello. 

◦ Ispessimento dell’intima e degenerazione ialina: specie nelle arteriole afferenti dei glomeruli renali 

(dove l'apparato juxaglomerulare risponde alle variazioni di pressione arteriosa col sistema reninaangiotensina), 

nell’ipertensione benigna. Aspetto omogeneo e vitreo (= ialino) della parete vasale; il 

materiale omogeneo, eosinofilo è costituito da fibrina e da fibre collagene. Il lume vasale è ristretto. Si 

crea così un circolo vizioso: riduzione della perfusione renale => produzione di renina => ipertensione. 

◦ Ipertrofia della media: aumento della muscolatura liscia in risposta allo stimolo pressorio. L’ipertrofia 

diffusa aumenta le resistenze periferiche e contribuisce al mantenimento dell’ipertensione. 

◦ arteriolonefrosclerosi, glomerulonefrite (le anse glomerulari sono sostituite da tessuto fibroso), 

nefrosclerosi maligna (ipertrofia delle arteriole a bulbo di cipolla) 

◦ Necrosi fibrinoide: nelle piccole arterie e nelle arteriole si ha essudazione di plasma, frammentazione 

delle fibre muscolari lisce, infiltrazione infiammatoria di neutrofili, globuli rossi e deposizione di fibrina 

(nel preparato non si vedono più le fibre muscolari, ma solo fibrina, molto colorata con eosina, rosa). Si 

può avere emorragia e trombosi, oppure ispessimento fibroso dell’intima. La necrosi fibrinoide è 

responsabile di: 

▪ ischemia e lesioni renali 

▪ lesioni ischemiche della retina che possono portare a cecità 

▪ emorragie cerebrali 

◦ Aneurismi: il cedimento della media delle piccole arterie cerebrali porta a dilatazioni o microaneurismi, 

avviene soprattutto nelle arterie cerebrali. La rottura di queste porta a emorragie cerebrali, causa frequente 

di morte nell’ipertensione maligna. Il termine colpo apoplettico indica danno cerebrale da emorragia, 

trombosi o embolia. 

2. Danni cardiaci 

◦ Il sovraccarico del cuore dato dall’elevata pressione cardiaca porta a ipertrofia cardiaca. Aumenta quindi 

lo spessore delle fibre miocardiche, ma senza un corrispondente aumento della vascolarizzazione => il 

cuore è ingrossato e lavora sempre di più e sempre più al limite dell'ipossia. Quando l’ipertensione è molto 

grave si ha insufficienza ventricolare sinistra che può essere fatale. 

Fisiopatologia dell'ipertensione 

La regolazione della pressione del sangue è data dalla combinazione di diversi fattori: 

• Pressione arteriosa media = gittata cardiaca x resistenza periferica totale 

◦ Le resistenze periferiche sono date principalmente dalle piccole arterie e arteriole, molto meno da capillari 

e venule. 

• Nell’ipertensione la gittata cardiaca è di solito normale e l’aumento di pressione è dovuto all’aumento delle 

resistenze periferiche, per il diminuito diametro dei vasi. 

• In alcuni casi l’ipertensione è causata dall’aumento del volume ematico (ipervolemia) e di conseguenza dalla 

gittata cardiaca aumentata. 

Con farmaci si può agire sulla volemia (volume ematico) => di 

conseguenza varia la gittata. 

− ipervolemia => causa di ipertensione 

Riflessi dei barocettori arteriosi 

I barocettori sono recettori di stiramento situati sotto l’avventizia 

di grosse arterie elastiche nei punti in cui la parete è 

particolarmente sottile (seno carotideo, arco aortico). 

Aumento pressorio => stimolazione barocettori => inibizione 


centrale dei centri pressori => dilatazione vasi periferici => diminuzione della resistenza periferica; 

contemporaneamente si ha rallentamento cardiaco per stimolazione del centro cardioinibitore vagale. 

Nell’ipertensione cronica o con l’invecchiamento diminuisce la sensibilità dei barorecettori e diminuisce pertanto la 

inibizione centrale dei centri pressori, con aumento della pressione. 

Adrenalina e noradrenalina 

Inducono aumento di pressione arteriosa mediante costrizione delle arteriole. La loro secrezione dalla midollare 

surrenale aumenta la pressione durante lo stress, lo stato di eccitazione, l’esercizio muscolare e l’asfissia. 

Il feocromocitoma, un tumore delle cellule cromaffini della midollare surrenale, produce grandi quantità di 

noradrenalina ed è causa di ipertensione secondaria. 


Fattori emodinamici che controllano la pressione 

Sistema renina-angiotensina-aldosterone 

• E’ nota da tempo l’associazione tra malattie renali ed ipertensione. 

• Si può produrre sperimentalmente ipertensione nel cane con la riduzione del calibro di un’arteria renale 

◦ riduzione del flusso ematico => riduzione del flusso alle arteriole afferenti e quindi all'apparato 

juxtaglomerulare => rilascio di renina (enzima proteolitico che agisce su angiotensinogeno, sintetizzato 

nel fegato, staccando un decapeptide) => angiotensina I => enzima ACE => angiotensina II (octapeptide) 

=> angiotensina III (esapeptide) 

◦ angiotensina II e III = forme attive, provocano: 

▪ vasocostrizione sulle arteriole (effetto diretto) 

▪ rilascio di noradrenalina dalle terminazioni simpatiche e dalla midollare surrenale 

◦ renina e angiotensina => anche implicate nella regolazione del contenuto di sodio e di acqua => + volemia 

=> + gittata => + pressione arteriosa 

▪ se c'è una riduzione della concentrazione plasmatica di sodio o della volemia (per disidratazione, 

perdita di plasma o di sangue) => rilascio di renina 


▪ angiotensina => aumenta il riassorbimento nel tubulo prossimale di acqua e sodio => + volemia 

• Ipertensione si riscontra in: 

◦ pielonefrite cronica 

◦ glomerulonefrite cronica 

◦ stenosi dell’arteria renale 

◦ rene policistico (maggior pressione verso la capsula renale, che è inestensibile) 

• L’angiotensina (in particolare la III) provoca la secrezione di aldosterone dalla corteccia surrenale e questo il 

riassorbimento di sodio nei tubuli distali. 

• L’acqua è riassorbita con il sodio, ma è perduto potassio. 

• Un eccesso di aldosterone porta ad una ritenzione eccessiva di sodio e acqua, ad un aumento del volume di 

plasma e all’ipertensione. 

• Ciò si verifica nella Sindrome di Conn in cui l’eccessiva produzione di aldosterone provoca ipertensione per 

aumento della volemia e non delle resistenze periferiche (non c’è aumento di renina-angiotensina) 

• Nelle malattie renali c’è aldosteronismo secondario alla maggior produzione di angiotensina: l’ipertensione è 

quindi data sia dall’aumento delle resistenze periferiche (angiotensina) sia dalla volemia (aldosterone). 

Fattori che modulano il rilascio di renina 

FAVORENTI INIBENTI 

Abbassamento della P sanguigna Innalzamento della P sanguigna 

Passaggio dalla posizione supina e quella eretta Assunzione della posizione supina 

Deplezione salina Sovraccarico salino 

Stimolazione beta-adrenergica Angiotensina II 

Ormoni e prostaglandine vasodilatatori Vasopressina 

Peptidi oppiacei Inibitori della ciclossigenasi 

Callicreina Potassio 

Calcitonina Calcio 

Dieta iperproteica Endotelina 

Fattori di crescita e citochine (TNF, IL-1, TGF-beta) Fattori di rilascio di origine endoteliale (EDRF) 

Adenosina 

ANP 

Alcuni farmaci beta-bloccanti (beta-bloccanti, alfa, 

metildopa, clonidina) 


Sistema di compenso della risposta renale - sistema callicreine-chinine-prostaglandine 

Il rene esercita anche un effetto anti-ipertensivo che si oppone alle attività delle angiotensine e dell’aldosterone: il 

sistema renina-angiotensine è controbilanciato nel rene dal sistema callicreina-chinina che, in collaborazione con la 

prostaglandina PGE2 induce vasodilatazione nel rene ed escrezione di sodio e di acqua. 

Gli stimoli all’attivazione della callicreina sono l’aumento del volume plasmatico, l’angiotensina e l’aldosterone. 

Il ruolo del sistema callicreina-chinina è quindi quello di proteggere il rene dagli effetti vasocostrittori dell’angiotensina 

(determinerebbe ulteriore ipoperfusione dell'organo, in una condizione già di carenza) e di bilanciare gli effetti 

dell’angiotensina e dell’aldosterone sulla pressione arteriosa e sul volume plasmatico. 

E' un meccanismo a feedback che porta ad abbassamento della pressione arteriosa. 

Stimolazione da parte delle chinine della sintesi di prostaglandine 

Abuso di FANS => danni renali, perché inibisce la ciclossigenasi inibendo questo meccanismo di salvaguardia renale. 


Eziologia dell'ipertensione, alcune cause di ipertensione secondaria 

Causa Meccanismo 

Stenosi dell'arteria renale Predisposizione familiare a ipertensione 

Ispessimento parete vasale arteria renale 

(fibrodisplasia muscolare) 

Predisposizione familiare a ipertensione 

Iperaldosteronismo primario (sindrome di Conn) Abnorme secrezione di aldosterone e ritenzione di sodio 

Ipercorticalismi (Sindrome di Cushing): eccesso 

di cortisolo 

Spill-over su recettore per aldosterone da cortisolo in eccesso e non 

trasformato in cortisone 

Eccessivo consumo di liquirizia (ac. glicirrizico) Acido glicirrizico inibisce la 11-b-idrossisteroido-deidrogenasi 

impedendo la trasformazione del cortisolo in cortisone: spill-over su 

recettore per aldosterone 

Feocromocitoma Abnorme secrezione di catecolamine e vasocostrizione 

Ipertiroidismi Aumento della gittata cardiaca per l'aumento della frequenza. 

Ipertrofia cardiaca e del muscolo vascolare. 

Tumori renali o extrarenali secernenti renina Abnormi livelli di renina e attivazione del signalling aldosteronico 

Spill-over = il cortisolo in grandi quantità agisce anche sui recettori per l'aldosterone (lo stesso meccanismo avviene 

anche per altre molecole). 

Acido glicizzirico = idrolizzato è attivato => analogo degli ormoni steroidei. 

Cause acquisite di ipertensione 

Eziologia dell'ipertensione essenziale 

• aumento costituzionale, sebbene non costante, dei livelli di renina, adrenalina e noradrenalina, aldosterone, e 

cortisolo. La determinazione dei loro livelli dà utili indicazioni per la terapia. 

• Si può osservare una disposizione ereditaria famigliare alla ipertensione, su cui agiscono fattori ambientali: 


stress, sedentarietà, eccessiva assunzione di NaCl, fumo, obesità. 

• Una azione prolungata di fattori esogeni può portare a ipertrofia della media e ispessimento dell’intima, 

aumento delle resistenze periferiche e quindi consolidamento degli elevati livelli di pressione. 

• L’ispessimento ialino delle arteriole renali porta alla aumentata secrezione di renina. In alcuni casi la causa 

dell’ipertensione può essere un abnorme livello di aldosterone, ritenzione di sodio e acqua e quindi 

ipervolemia. 

Familiarità per l'ipertensione arteriosa 

Complessivamente in Italia la familiarità per l’ipertensione arteriosa riguarda il 41% degli uomini e il 54% delle donne. 

• Nord Ovest: il 39% degli uomini e il 50% delle donne hanno una familiarità per l’ipertensione arteriosa 

• Nord Est: il 41% degli uomini e il 53% delle donne hanno una familiarità per l’ipertensione arteriosa 

• Centro: il 43% degli uomini e il 56% delle donne hanno una familiarità per l’ipertensione arteriosa 

• Sud e Isole: il 41% degli uomini e il 56% delle donne hanno una familiarità per l’ipertensione arteriosa 

Genetica molecolare dell'ipertensione 

• Iperaldosteronismo glucocorticoide rimediabile (GRA): malattia autosomica dominante in cui l’increzione 

di aldosterone è data da ACTH piuttosto che da angiotensina II. Mutazioni del gene dell’aldosterone sintasi e 

del 11-beta-idrossilasi steroideo, entrambi contigui sul cromosoma 8, danno origine ad un gene ibrido con 

produzione eccessiva di aldosterone nella zona fascicolata del surrene sotto il controllo dell’ACTH. 

Aumentano anche i mineralcorticoidi con ipervolemia. 

• Sindrome da eccesso apparente di mineralcorticoidi (AME): malattia autosomica recessiva in cui si osserva 

stimolazione eccessiva dei recettori del mineralcorticoidi (aumento di ritenzione di sodio e acqua), con livelli 

normali (o diminuiti) di aldosterone. Mutazione inattivante del gene per la 11-beta-idrossisteroide idrossilasi, 

che dovrebbe convertire il cortisolo a cortisone, che quindi si accumula e stimola il suo recettore. 

◦ Nel consumo eccessivo di liquirizia, l’acido glicirretinico inibisce la 11-beta-idrossisteroide idrossilasi 

• Sindrome di Liddle malattia autosomica dominante in cui si ha basso livello di mineralcorticoidi, ma un 

canale del sodio costitutivamente attivato nel tubulo renale. Come conseguenza si ha riassorbimento eccessivo 

di Na e acqua, indipendente da mineralcorticoidi con conseguente ipervolemia e ipertensione. 

◦ La sindrome di Liddle è causata da una mutazione di un canale del sodio (denominato ENaC) a livello del 


locus 16p12-p13. L'effetto della mutazione è una modificazione del canale che ne impedisce la 

degradazione da parte del sistema proteosomico dell'ubiquitina. 


Acquaporine 

Le acquaporine (AQP) sono una famiglia di proteine-canale che facilitano il flusso molto veloce delle molecole d’acqua 

all'interno o all'esterno delle cellule di specifici tessuti che richiedono questa capacità (tubuli prossimali, eritrociti, 

membrane dei vacuoli delle cellule vegetali). 

L'acquaporina 2 è importante nel processo di riassorbimento dell'acqua nel dotto collettore, la sua attività è regolata 

dalla vasopressina (ADH), cioè, in seguito a ipovolemia, si ha la liberazione di ADH che controlla l'attività 

dell'acquaporina 2. 

• In assenza dell'acquaporina 2, anche se viene liberato l'ormone antidiuretico (ADH), non avviene nessun 

riassorbimento, per cui si verifica una patologia chiamata diabete insipido nefrogenico, a differenza del 

diabete insipido neurogenico, dovuto ad un mancato rilascio di ADH 

• Un eccesso di funzione dell'acquaporina 2 provocherebbe eccessivo riassorbimento d’acqua, ipervolemia e 

ipertensione 

Prevenzione dell'ipertensione 

1. Riduzione del consumo di NaCl 

2. Ridurre il peso negli obesi, perché il sangue costituisce circa il 10% del peso corporeo => contribuisce alla 

pressione 

Links 

http://www.salus.it/temacuore/ipertensione.html 

http://www.epicentro.iss.it/ben/pre_2002/settembre02/2.htm 

http://www.dica33.it/argomenti/cardiologia/ipertensione/default.asp 


IPERLIPOPROTEINEMIE 

Eccesso di lipidi nel sangue. Non tutti i lipidi hanno potere aterogeno, solo alcuni sono fattori di rischio per 

l'aterosclerosi. 

Lipoproteine plasmatiche 

I lipidi sono associati a proteine specifiche, dette apolipoproteine, in complessi ad alto peso molecolare. 

Le lipoproteine hanno una densità più bassa delle altre proteine del plasma e centrifugate in soluzioni saline di 

opportuna densità si muovono verso l'alto (flottazione, tendono a galleggiare). 

Lipidi plasmatici 

Una quota molto piccola dei lipidi plasmatici è libera, costituita dagli acidi grassi non esterificati (NEFA), nel plasma 

associati all'albumina. 

Il complesso NEFA-albumina non è compreso di solito tra le lipoproteine plasmatiche perché ha una densità > 1.21 

g/mL, che è il limite superiore convenzionale delle tipiche lipoproteine plasmatiche. 

Struttura delle lipoproteine 

• nucleo centrale apolare (core, in inglese) costituito da lipidi idrofobici, ovvero che non hanno gruppi polari 

esposti => trigliceridi e esteri del colesterolo. Il colesterolo diventa apolare quando è esterificato il suo gruppo 

alcolico 

• rivestimento di lipidi polari (fosfolipidi e colesterolo libero) e proteine (apolipoproteine) 

Classi di lipoproteine 

Classe Densità (g/mL) Lipidi Apoproteine 

Chilomicroni < 0.94 Trigliceridi esogeni apo-B48, anche apo-A (in circolo dalle HDL) 

apo-C, apo-E 

VLDL 0.94-1.006 Trigliceridi endogeni apo-B100, apo-C, apo-E 

IDL 1.006-1.019 Trigliceridi endogeni apo-B100, apo-C, apo-E 

LDL 1.019-1.063 ricche di esteri del colesterolo apo-B100 

HDL 1.063-1.210 fosfolipidi ed esteri del colesterolo apo A-I, apo-A-II 

Da chilomicroni a HDL diminuisce sempre di più la % di trigliceridi e aumenta il colesterolo esterificato con massimo 

nelle LDL. La quota proteica va da un minimo nei chilomicroni (2%) e un massimo nelle HDL (55%). 

Le LDL non hanno apo-E => non possono interagire con alta affinità con gli epatociti (serve apo-B e apo-E) => restano 

a lungo in circolo => maggior potenziale aterogeno. 


Chilomicroni 

Dall'intestino tenue i grassi alimentari vengono assorbiti, prima scissi dalla lipasi enterica, poi riesterificati, uniti a 

apoproteine A, B-48, C, E=> chilomicroni. 

I chilomicroni passano nella linfa e giungono al circolo venoso. La lipasi lipoproteica, presente sull'endotelio dei 

capillari di tessuto adiposo e muscolare scheletrico (ma anche di altri tessuti), scinde i trigliceridi in acidi grassi non 

esterificati => diventano NEFA o sono consumati nella beta-ossidazione, oppure nel tessuto adiposo possono essere 

riesterificati a trigliceridi di deposito. 

I chilomicroni in circolo scambiano con HDL apo-A, apo-C, trigliceridi e colesterolo. 

Dopo questo processo di scambio con HDL, cessione di trigliceridi a endotelio e poi al tessuto adiposo e muscolare, il 

chilomicrone perde apo-A e apo-C => resta solo con apo-B48 e apo-E => è detto residuo chilomicronico => captato 

dal fegato. 

Lipoproteine 

Il fegato può esportare le VLDL, che contengono apo-B-100, apo-E, apo-C. La VLDL perde parte dei trigliceridi 

attraverso l'interazione con la lipasi lipoproteica endoteliale => IDL => può essere captata dal fegato, oppure se resta in 

circolo si trasforma in LDL perdendo apo-E (resta apo-B-100). 

Circa il 70% delle LDL è captata dal fegato dal recettore per LDL, ma mentre le IDL possono interagire sia col recettore 

E (per apo-E) che col recettore B (per apo-B), le LDL possono interagire solo col recettore B, quindi con minore 


affinità. 

Una parte di LDL resta quindi a lungo in circolo. Se si ossidano possono essere captate dai recettori scavenger dei 

monociti/macrofagi. In caso di iperlipoproteinemie i macrofagi acquisiscono più LDL del normale e possono diventare 

cellule schiumose. 

Le HDL sono prodotte dal fegato e assorbono fosfolipidi, ma soprattutto colesterolo da IDL e dalle cellule dei tessuti 

(evitando un eccesso di colesterolo), tramite la lecitina-colesterolo-acil-transferasi (LCAT) possono esterificare il 

colesterolo e cederlo a IDL e fegato. 

Gli enzimi importanti nel trasporto delle lipoproteine sono: 

− lipasi lipoproteica (soprattutto si trova a livello del tessuto adiposo e del muscolo striato) = consente l'idrolisi 

dei trigliceridi di chilomicroni e VLDL, consentendo l'utilizzazione degli acidi grassi 

− lipasi epatica (simile alla lipasi lipoproteica) = partecipa alla lipolisi 

− LCAT (lecitina-colesterolo-acil-transferasi) = enzima delle HDL responsabile della sintesi della maggior parte 

degli esteri del colesterolo 

Le LDL hanno effetti sulle cellule endoteliali, sulle cellule muscolari lisce, sui monociti/macrofagi. Cellule presenti 

nelle lesioni aterosclerotiche possono ossidare le LDL, le LDL ossidate: 

• Alterano il tono vascolare 

• Attivano infiammazione 

• Tossiche per le cellule endoteliali 

• Chemotattiche per i macrofagi 

Scambio dei componenti delle lipoproteine plasmatiche 

I componenti superficiali di ciascuna lipoproteina scambiano con quelli di altre lipoproteine e con quelli delle 

membrane cellulari. 

Fanno eccezione le apo-B (B-100 delle VLDL e IDL, e B-48 dei chilomicroni) che non vengono mai scambiate: sono 

parte integrante e vi rimangono anche durante importanti trasformazioni, come VLDL => IDL => LDL o nel passaggio 

CM => residuo CM. 

Funzione delle apolipoproteine 

Esempi: 

− apo-C-II attiva la lipasi lipoproteica degli endoteli capillari dei tessuti extra-epatici 

− apo-A-I, apo-C-I e forse apo-D attivano LCAT (lecitina-colesterolo-acil-transferasi) 

− apo-B-100 e apo-E sono segnali per recettori (con maggiore affinità se sono entrambe presenti) 

IPERLIPOPROTEINEMIE FAMILIARI 

Fenotipo Lipoproteine 

aumentate 

Classe di lipidi aumentata Rischio 

aterosclerosi 

Alterazione genetica nota 

tipo I CM Aumento massivo di trigliceridi minimale Mut. gene lipoproteinlipasi 

tipo IIa LDL colesterolo forte Mut. gene per recettore apo-B o 

gene apo-B 

tipo IIb LDL e VLDL colesterolo e trigliceridi forte Mut. gene per recettore apo-B o 

gene apo-B 

tipo III residui CM e IDL trigliceridi e colesterolo forte Mut. gene per recettore apo-E 

tipo IV VLDL trigliceridi Sconosciuto 

tipo V VLDL e CM trigliceridi e colesterolo normale Mut. gene per recettore apo-C-II 

Iperlipoproteinemie familiari 

• deficienza familiare di lipasi lipoproteica = tipo I, autosomica recessiva 

• accumulo di chilomicroni nel plasma 

• coliche addominali ripetute 

• attacchi di pancreatite 

• xantomi (placche cutanee giallastre) 

• epatosplenomegalia 

• scarsa tendenza alla aterosclerosi 

• deficienza familiare di apolipoproteina C-II = tipo V, autosomica recessiva (rarissima), poiché C-II è un 


attivatore della lipasi lipoproteica degli endoteli: 

• accumulo nel plasma di chilomicroni e VLDL 

• attacchi di pancreatite 

• siero lattescente a digiuno 

• non c'è tendenza all'aterosclerosi precoce 

• ipercolesterolemia familiare = tipo II, autosomica dominante, frequente (1:500), difetto nei recettori delle 

LDL (B-E) presenti sugli epatociti e su molte altre cellule 

• omozigoti => 600-1000 mg/dL di colesterolo 

• eterozigoti => 250-500 mg/dL di colesterolo 

• aumento selettivo LDL con ipercolesterolemia 

• xantomi nei tendini e xantelasmi (palpebrali, anche arcus lipoides sulla cornea, prima dei 10 anni) 

• ateromi nelle arteriole 

• precoce aterosclerosi coronarica 

• infarti precoci del miocardio 

• iperlipoproteinemia tipo III familiare = anomalo allele E d al posto del normale E n nel locus genetico 

polimorfico che specifica la struttura dell'apo-E: apo-E alterata, con scarsa affinità per i recettori epatici, 

quindi: 

• accumulo IDL 

• xantomi cutanei (palmari e plantari, papulonodosi) e palpebrali (xantelasmi) 

• grave forma di aterosclerosi precoce 

Anomalie dei recettori epatici delle LDL (recettori B-E) nell'ipercolesterolemia familiare 

Si conoscono almeno 3 mutazioni: 

1. è presente un gene che codifica per un prodotto genico che non ha proprietà di recettore 

2. è prodotto un recettore con bassissima attività legante (1-10% del normale) 

3. è prodotto un recettore che lega normalmente la LDL ma non è capace di trasportarla all'interno dell'epatocita 

DISORDINI EREDITARI DEL METABOLISMO LIPIDICO E RELAZIONE CON L’ATEROSCLEROSI 

Varianti di apoE 

Il locus genico di apoE è polimorfico (19q): E2, E3, E4 sono varianti comuni, con 6 fenotipi, che spiegano la variabilità 

individuale del livello di colesterolo 

• apoE 3/3 è il più frequente. 

• apoE 3/2 ha un livello di colesterolo più basso del 20% di apoE 3/3 

• apoE4 è l’allele che dà il più alto livello di colesterolo 

• negli ottuagenari (persone tra gli 80 e 90 anni) maschi bassa frequenza di E4 e alta di E2 

Lipoproteine ad alta densità 

• Correlazione inversa tra livello di colesterolo HDL e malattia ischemica cardiaca 

• apoA1 a apoCIII sul cromosoma 11 e fisicamente concatenati 

• Polimorfismi di apoA1 associati ad aterosclerosi precoce 

• I livelli di HDL variano con il genere, lo stile di vita e le abitudini alimentari 

• Alti livelli di HDL: genere femminile, attività fisica e moderato consumo di alcol 

• Bassi livelli di HDL: obesità del tronco, diabete, fumo di sigaretta, androgeni 

Lipoproteina(a) 

• Lp(a) è una particella simile all’LDL in cui l’apo(a) e legata con ponte di disolfuro a apoB-100 

• Apo(a), correlata geneticamente al plasminogeno, potenzia il trasporto di colesterolo ai vasi danneggiati, 

sopprime la produzione di plasmina, promuove la proliferazione di cellule muscolari lisce 

• Lp(a) associata ad alto rischio di aterosclerosi (relazione tra aterosclerosi e trombosi) 


LE ANEMIE 

Definizione dal punto di vista fisiopatologico: è la condizione in cui la quantità o la qualità dei globuli rossi o del 

patrimonio emoglobinico non soddisfa la richiesta di ossigeno nei tessuti => “ridotta capacità del sangue di ossigenare i 

tessuti”. 

Definizione dal punto di vista della pratica clinica: quando si osservi una riduzione della concentrazione 

dell’emoglobina al di sotto dei valori ritenuti normali per quel dato individuo. Il riferimento per la valutazione dello 

stato anemico è il valore della concentrazione ematica dell’emoglobina (essendo l’anemia una “diminuzione del 

patrimonio emoglobinico”). 

Concentrazione di Hb = peso Hb (g) / volume di sangue (dL) = g/dL 

NB: concentrazione, non quantità! 

Si tratta di un valore di concentrazione in cui si assume costante il volume ematico => valutare con attenzione, bisogna 

tenere quindi conto: 

• della possibilità che la riduzione della concentrazione sia imputabile non ad una riduzione di Hb ma ad 

emodiluizione, come accade nella gravida nei mesi alti di gravidanza (anemia factitia = fasulla) => nell'ultimo 

trimestre c'è un aumento del volume plasmatico per ritenzione idrica 

• della possibilità che il valore di concentrazione (misurato su un campione di sangue) non sia quantitativamente 

rappresentativo del patrimonio emoglobinico, come può accadere, ad esempio, in una grave emorragia acuta 

Valori ematologici normali riferiti agli eritrociti (da esame emocromocitometrico) [non sono da sapere] 

• Numero degli eritrociti (in un mm3 di sangue) x 10 6 

◦ 4,4-5,9 nell’uomo - 3,8-5,2 nella donna 

• Concentrazione della emoglobina (g/dl di sangue) 


• Ematocrito (volume percentuale occupato dalle cellule nel sangue) 


• Volume Corpuscolare Medio (MCV) (μm3) Ht/n° 



• Emoglobina Corpuscolare Media (MCH) (pg) Hb/n° 


• Concentrazione Hb corpuscolare media (MCHC) (g/dl di GR) Hb/Ht 


I valori vanno sempre interpretati (in particolare la concentrazione dell'Hb) in relazione a criteri fisiopatologici, ed 

essere confermati solo dopo l'inserimento nel contesto clinico. Ad es. in un cardiopatico c'è già una situazione di 

compromissione che non garantisce un apporto ematico corretto, quindi anche un valore di Hb che appare leggermente 

basso, ma non problematico in una persona normale, può essere importante. I criteri per la trasfusione cambiano sulla 

base dello stato del paziente (es. cardiopatico o no). 

Striscio di sangue 

per valutare uno stato anemico si guardano i globuli rossi e in particolare i loro: 

• colore = se è normale (bisogna conoscerlo per valutarlo) 

◦ Normocromico: contenuto di emoglobina normale e, quindi, normale colorito; normocitico aspetto 

normale degli eritrociti per forma e dimensioni 

◦ Ipercromia o ipocromia: maggiore o minore contenuto di emoglobina (Hb) 

◦ Policromasia: colore vario degli eritrociti, da cellula a cellula 

• dimensioni 

◦ il globulo rosso normale è grande poco più di 7 um (media circa 7,3 um), ma è variabile nei soggetti 

◦ Anisocitosi: dimensioni variabili tra gli eritrociti 

◦ Macrociti e microciti: eritrociti più grandi o più piccoli 

▪ Microciti: per difetto di emoglobinizzazione provocato da carenza di ferro (anemia sideropenica) o da 

difetto di sintesi della emoglobina (talassemie). 

▪ Macrociti: per eritropoiesi megaloblastica, displasia midollare 

• forma 

◦ forma normale = biconcava 

◦ Poichilocitosi: forma variabile tra gli eritrociti (a “lacrima”, ad elmetto, forme frammentate, ecc.) per 

presenza di aggregati deformanti 

◦ Sferociti (eritrociti sferici che nello striscio appaiono fortemente emoglobinizzati): indicativi, solitamente, 

di un danno della membrana. Questo può essere la conseguenza di un difetto genetico o di una anomalia 

acquisita (es. danno da anticorpi) 

◦ Cellule a bersaglio (eritrociti con un’area centrale colorata). Per formazione di aggregati intraeritrocitari. 

Es. talassemie 

◦ Ellissociti (eritrociti di forma ovale o ellittica): in danni della membrana da difetto genetico 

◦ Schistociti (eritrociti allungati): indicano un danno subito nella microcircolazione in caso di 

microangiopatia. Poichilocitosi di grado variabile si ha nelle anemie megaloblastiche ed in altre patologie 

della eritropoiesi. 

• Anisopoichilociti: nelle talassemie 

• Drepanociti (eritrociti a forma di falce): anemia falciforme 

• Acantocitosi: disordini genetici del metabolismo lipidico 

• Inclusioni: granuli di ferro (siderociti), corpi di Howell-Jolly e anelli di Cabot (residui nucleari), corpi di 

Heinz (precipitati di emoglobina o di subunità della globina, ad es. nelle talassemie). Si osservano soprattutto 

dopo splenectomia 

E' importante valutare anche: 

• Ferritina = forma di deposito del ferro, se è bassa significa che sono state esaurite anche le riserve 

• Transferrina = froma di trasporto del ferro 

• Emosiderina = prodotto di polimerizzazione e di insolubilizzazione della Ferritina 

• presenza di reticolociti = importantissima, perché se presenti nell'anemico indicano che il midollo osseo 

funziona e l'anemia è dovuta ad es. ad una emorragia, comunque non deriva da una patologia del midollo 

La sintomatologia dell’anemico 

La sintomatologia dell’anemico interessa molti organi ed apparati; gran parte di essa riflette un adattamento 

compensatorio cardiovascolare e respiratorio all’ipossia tissutale: 


• ASTENIA, DISPNEA, TACHIPNEA, CARDIOPALMO (il cuore batte forte) DA SFORZO sono fra i primi 

sintomi lamentati dall’anemico. 

• PALLORE DELLA CUTE E DELLE MUCOSE, evidente nel letto ungueale (unghie), nella mucosa 

congiuntivale, sul palmo delle mani. Nell’anemico varia la distribuzione di sangue tra tessuti a bassa richiesta 

di O2, come la cute (vasocostrizione) e tessuti ad alta richiesta (miocardio, tessuto cerebrale). Secchezza della 

cute, delle mucose, capelli secchi e fragili. 

• AUMENTO DELLA GITTATA CARDIACA: si verifica solo quando la conc. Hb scende al di sotto di 7-8 g/dl 

di sangue. Al di sotto di tale valore la gittata cresce proporzionalmente alla diminuzione di Hb, sino a 4-5 volte 

il normale. 

• DIMINUZIONE DELLA VISCOSITÀ DEL SANGUE E AUMENTO DELLA VELOCITÀ DI CIRCOLO. Il 

sangue delle coronarie è già insaturo a riposo, per cui ogni ulteriore richiesta di O2 da parte del tessuto 

miocardico richiede un aumento del flusso piuttosto che una maggior estrazione di O2. Perciò, in presenza di 

coronaropatie, l’anemia può provocare angina. In generale, l’anemico è in uno stato iperdinamico che può 

portare, soprattutto un soggetto già compromesso, a scompenso cardiaco. 

• Frequentemente compaiono SINTOMI A CARICO DEL SNC: cefalea, acufeni, vertigine, facile affaticabilità e 

mancanza di concentrazione nell’impegno intellettuale, irritabilità. 

• APPARATO GASTROENTERICO: anoressia, difficoltà digestive, nausea, irregolarità dell’alvo. Caratteristico 

di alcune forme di anemia è il picacismo 

◦ picacismo = un bimbo piccolo che mangia pezzettini di carta, gesso, pietruzze, ecc., cose asciutte 

soprattutto, nella gran parte dei casi è segno di anemia. I bambini, soprattutto maschi cresciuti in fretta, 

quando attorno ai sei mesi vengono svezzati, hanno bisogno di ferro (carne), si può instaurare anemia, 

difficile da diagnosticare in un bimbo così piccolo, il picacismo è un segno importantissimo 

E' importante sapere se l'anemia si è instaurata velocemente o lentamente: 

− lentamente = è più facile che si instaurino dei meccanismi di compenso 

− velocemente = è più pericolosa 

Classificazione delle anemie 

Le anemie possono essere distinte in base a: 

• CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA = in base alla diversità delle cause, come ad es.: 

• anemie da carenza di ferro 

• anemie emolitiche 

• anemie da aplasia midollare 

• etc. 

• MORFOLOGIA ERITROCITARIA 

• anemia macrocitica 

• anemia microcitica 

• anemia normocitica 

• anemie da iperemolisi 

Anemia microcitica 

L’anemia MICROCITICA è caratterizzata dalla diminuzione del diametro medio dei globuli rossi. E’ un’anemia 

IPOCROMICA, vale a dire con basso contenuto di Hb per globulo rosso. 

• per insufficiente introduzione di ferro attraverso l’alimentazione (es. tardiva introduzione di alimentazione 

carnea nel lattante da svezzare) 

• per aumentata necessità funzionale di ferro da parte dell’organismo (es. nell’adolescenza) 

• carenza di ferro per insufficiente assorbimento del ferro di origine gastrica o intestinale 

• emorragie occulte 

Vi sono inoltre anemie microcitiche da causa non ben definibile: 

• anemia ipocromica essenziale 

• clorosi (malattia verde delle giovanette) 

Anemia normocitica 

L’anemia NORMOCITICA è un’anemia caratterizzata da normalità del diametro medio dei globuli rossi. E’ un’anemia 

NORMOCROMICA vale a dire con normale contenuto di emoglobina per globulo rosso. Ciò nonostante, la 

diminuzione del numero di globuli rossi è tale da comportare ugualmente una riduzione del patrimonio emoglobinico 

totale. 

L’anemia normocitica può essere dovuta a: 

• emorragia acuta 


• insufficienza midollare (aplasia idiopatica primitiva o acquisita da radiazioni o infettiva) 

Anemia macrocitica 

L’anemia macrocitica è un’anemia caratterizzata dall’aumento del diametro medio dei globuli rossi che normalmente si 

aggira intorno a 7,2 um. 

E’ un’anemia ipercromica, cioè con alto contenuto di Hb per globulo rosso. Tuttavia la riduzione del numero dei globuli 

rossi è tale per cui la quantità totale di Hb finisce per essere inferiore alla norma. 

L’anemia macrocitica da mancanza di vitamina B12 è detta “anemia perniciosa” e può essere dovuta a: 

• carenza alimentare di vit. B12 (rarissima, 5mg nel fegato, 1-2 ug /die il fabbisogno) 

• carenza del fattore intrinseco che trasporta la vitamina B12 

• carenza di acido folico 

◦ N.B.: la vitamina B12 e l’acido folico esercitano un’attività integrata finalizzata alla sintesi 

macromolecolare (DNA , soprattutto, e proteine) nelle cellule emopoietiche. La compromissione della 

sintesi del DNA inibisce la divisione cellulare, per cui le cellule si accrescono più in volume che in 

numero 

• cattivo assorbimento nell’intestino della vitamina B12 legata al fattore intrinseco (tale legame si verifica nello 

stomaco) 

• alterazione dell’organo di deposito (fegato) della vitamina B12 (ad esempio per cirrosi epatica) 

Anemie emolitiche 

L’anemia emolitica è un’anemia non classificabile tra le precedenti, dovuta ad iperemolisi conseguente ad alterazioni 

morfologiche varie degli eritrociti oppure alla presenza nel plasma di particolari fattori capaci di provocare emolisi. 

Tra le forme legate al difetto intraglobulare ricordiamo: 

• la sferocitosi ereditaria o anemia emolitica costituzionale 

• la talassemia maior o morbo di Cooley 

• l’anemia depranocitica o falciforme 

• il favismo (deficienza di G-6-P deidrogenasi) 

Tra le forme legate al difetto extraglobulare ricordiamo: 

• la malattia emolitica del neonato 

• l’anemia emolitica post-trasfusionale 

• l’anemia emolitica da autoanticorpi 

Note sull’anemia depranocitica o falciforme: 

• Sulla base di una mutazione genica, val al posto di glu in posizione 6 nella catena beta di Hb. Hb diviene 

insolubile quando, de-ossigenata, forma cristalli (tactoidi) che inducono nel gr la caratteristica deformazione 

Note sul favismo (deficienza di G-6-P deidrogenasi): 

• Il gr non resiste agli stress ossidativi indotti da fave e da alcuni farmaci (sulfamidici, fenacetina) perché è 

carente il GSH che dovrebbe essere rigenerato dall’enzima G-6-PD (carente per mutazione) 


ERITROPOIESI 

Le emoglobine si presentano in diverse forme tetrameriche a seconda dello stato embrionale o adulto: 

1. il primo organo emopoietico è il sacco vitellino => emoglobina ζ2ε2 (Hb Gower 1) e ζ2γ2 (Hb Portland) 

2. l'emopoiesi poi passa al fegato => emoglobina α2ε2 (Hb Gower 2) 

3. infine inizia l'emopoiesi midollare => emoglobina α2γ2 (Hb F, fetale) 

4. emoglobina dell'adulto = α2β2 (Hb A) e α2 δ2 (Hb A2, in piccola %) 

Emocitoblasti = emoblasti = cellule staminali emopoietiche (progenitori) 

In circolo gli eritrociti prevalgono rispetto ai leucociti, ma a livello midollare c'è una prevalenza di cellule staminali 

della serie granulocitaria. Questo perché la vita media di un globulo rosso è 120 giorni, mentre quella dei granulociti è 

molto più breve. 

Tempo di transito compartimentale = tempo medio trascorso da una cellula in un compartimento, in questo caso si 

intende quello midollo-ematico. 

• proeritroblasti => eritroblasti basofili => e. policromatofili (inizia accumulo di Hb) => e. ortocromatici (Hb 

prevale) => reticolociti => eritrociti 

◦ questi termini si riferiscono alla quantità relativa di Hb che si va formando rispetto alla quota di 

produzione proteica dell'apparato sintetico della cellula 

L'esperimento che ha messo in luce l'importanza delle cellule staminali è l'ablazione midollare mediante radiazioni, se 

poi si impiantano cellule di un altro individuo (compatibile immunologicamente) queste colonizzano il midollo osseo e 

soprattutto la milza, dalle quali si svilupperanno poi colonie dei tre stipiti cellulari. 

Si può dimostrare che ogni colonia deriva da una singola cellula (clone) e questa si chiama CFU-S (colony forming 

unit-spleen). Sono in G0 al momento della trasfusione, la mitosi si manifesta quando c'è richiesta cellulare, attraverso 

fattori di crescita entrano in ciclo: IL-3, … 

CFU-S => possono differenziarsi in BFU-E e poi in CFU-E sotto stimolo dell'eritropoietina => diventano 

proeritroblasti. 

Per la serie dei granulociti, si hanno inizialmente CFU miste, che devono poi separarsi nelle varie serie. 

Ogni giorno circa l'1% dei globuli rossi è sostituito, quindi l'1% degli eritrociti sono reticolociti. 

Non tutte le cellule prodotte raggiungono la maturità, normalmente ne muoiono circa il 10%, ma questa quota può 

aumentare in casi patologici. 

L'RNAm permane fino ai reticolociti (sintetizzato fino al policromatofilo) => il patrimonio emoglobinico poi resta lo 

stesso per tutta la vita dell'eritrocita. 

Il globulo rosso maturo: 

− utilizza il glucosio solo nella via glicolitica 

− anucleato (quindi non ha sintesi proteica!) 

− senza mitocondri 

− la sintesi energetica (ATP) serve alla pompa di membrana e al mantenimento dello stato ridotto del glutatione 

per riparare gli stress ossidativi anche a carico di Hb e proteine di membrana 

Lo stimolo che governa la sintesi dei globuli rossi (attività eritropoietica) è l'ipossia: 

− a bassa pressione parziale di ossigeno dell'aria respirata corrisponde una aumentata eritropoiesi 

− l'ormone è l'eritropoietina ed è prodotta dal rene, ha un'emivita di 5 ore, stimola più che altro la CFU-E 

probabilmente per differente quantità di recettore 

− aumenta la produzione di Hb 

− aumenta il numero di globuli rossi in circolo 

− vantaggi => se il soggetto è anemico 

− svantaggi => se è normale, aumenta la viscosità del sangue con rischi correlati 

− controllata dalla perfusione renale, la quale a sua volta dipende da: 

− gittata cardiaca 

− scambio di gas a livello polmonare 

− affinità dell'Hb per ossigeno 

Fattori eritropoietici 

− ferro = essenziale costituente dell'eme 

− vit. B12 


− acidi folici 

− acido ascorbico 

− altre vitamine 

− rame, manganese, cobalto 

Ferro 

Contenuto nell'organismo in una quantità di 4-6 grammi in varie forme: 

− ferro emico = emoglobina, mioglobina, citocromi mitocondriali, citocromi microsomiali 

− legato a proteine di trasporto come la transferrina 

− legato a proteine di deposito come la ferritina (deposito più labile) e emosiderina (deposito più stabile) in 

fegato, milza, midollo osseo (negli istiociti) => possono metterlo a disposizione in caso di necessità 

Circa 1mg di ferro viene perduto ogni giorno con desquamazione, urine, feci, maggiore nelle donne per ciclo mestruale. 

L'apporto normalmente è molto superiore al fabbisogno, ma viene assorbita solo la quota che serve per far fronte alla 

perdita. Non c'è nessun meccanismo per l'eliminazione del ferro, il controllo è solo all'ingresso. 

Il ferro alimentare può essere: 

− ferro emico => da alimenti carnei => assorbimento diretto come ferro bivalente, assorbito come tale dalla 

mucosa enterica, non molto influenzato dalle secrezioni gastrointestinali 

− carne rossa => lo è perché ha molta mioglobina 

− ferro non emico => è legato a molecole organiche come ferro di deposito (emosiderina, ferritina) per liberarsi 

devono essere digerite le proteine dalla secrezione cloropeptica gastrica e deve essere legato a sostanze 

chelanti che lo mantengano solubile (fruttosio, acido lattico, acido ascorbico, cisteina) altrimenti precipita 

Apoferritina intestinale è depositata nella cellula intestinale => legando il ferro diventa ferritina, ma resta nella cellula 

intestinale, che può cederlo alla apotrasferrina plasmatica (che si trasforma in trasferrina, può legare 2 molecole di 

ferro) solo se questa non è già saturata. Se non c'è questo fabbisogno il ferro resta nell'enterocita e viene perduto con la 

desquamazione intestinale. 

− apo = capace di legare 

Ci sono anche dei chelanti che legano il ferro e lo rendono indisponibile. 

Una situazione di sovraccarico di ferro si può generare in soggetti sottoposti a ripetute trasfusioni, perché si forniscono 

globuli rossi e il sistema di controllo intestinale dell'assunzione di ferro è bypassato. 

ANEMIE FERROPRIVE 

Si intendono quelle anemie nelle quali la disponibilità del ferro è diminuita o ci sono delle perdite maggiori di ferro 

rispetto all'apporto. Sono dette anche anemie sideropeniche. 

Etiopatogenesi 

Periodo neonatale: 

• prematurità neonatale (i prematuri necessitano, nel primo anno di vita, di 240 mg Fe rispetto ai 160 mg dei nati 

a termine) 

• emorragie neonatali con riduzione delle riserve di Fe 

• carenze di Fe nella madre 

• difettoso apporto per regime latteo prolungato (il latte non ha il regime di ferro necessario) 

Periodo dell’adolescenza: 

• deficit di apporto di Fe, associato alla maggior richiesta per la maggior velocità di accrescimento 

Adulto: 

• da eccesso di perdita di Fe, per sanguinamento cronico: ulcera peptica, varici esofagee, neoplasie dello 

stomaco e dell’intestino, emorroidi, parassiti intestinali, metrorragie, menorragie che raddoppino o triplichino 

la perdita ematica fisiologica. 

◦ Il sanguinamento influenza più le riserve di Fe che la massa ematica: 10 ml di sangue corrispondono a 5 

mg di Fe, assai più dell’assorbimento quotidiano. Ci sono le riserve, ma se il sanguinamento continua si 

arriva ad anemia. 

• Da deficit di apporto di Fe (assai più rare): difetti di assorbimento per disturbi digestivi o per gastroresezione 

(deficit di HCl e pepsina). 

Manifestazioni cliniche 

L’anemia da carenza di ferro è inizialmente normocromica, ma al manifestarsi di un deficit di Fe si ha anemia 


ipocromica e microcitica, con aniso-poichilocitosi: diminuzione del MCHC e del MCV. 

− MCV = volume degli eritrociti (ematocrito)/numero di eritrociti (dalla conta) 

Si evidenzia nel siero un aumento della transferrina insatura. 

La protoporfirina IX in carenza di ferro non si può trasformare in eme e si accumula negli eritroblasti => può dar luogo 

ad emolisi nelle zone esposte alla luce (vedi malattie fotodinamiche). 

Nella carenza di ferro la parte centrale dei globuli rossi è molto più pallida del normale. 

Emocromatosi 

Eccesso di ferro si può avere in caso di trasfusioni 

ripetute. 

Il ferro in eccesso si deposita nel fegato, nel pancreas, 

nel miocardio, sotto forma di emosiderina => si può 

avere una risposta di fibrosi. 

Le complicanze della emocromatosi sono sistemiche: 

− ipopituitarismo 

− pigmentazione cutanea 

− insufficienza cardiaca 

− cirrosi => carcinoma epatocellulare 

− sclerosi della milza e del pancreas => diabete 

− artropatia diabetica 

− atrofia testicolare 


ERITROENZIMOPATIE 

CARENZA DELLA GLUCOSIO-6-P 

Metabolismo enzimatico del globulo rosso 

Non ha mitocondri, può utilizzare il glucosio per via glicolitica che porta a piruvato e lattato. 

L'enzima glucoso-6-P deidrogenasi 

trasforma il glucoso-6-P in 6-P-gluconato 

(shunt dell'esoso monofosfato), questa 

trasformazione è una deidrogenazione ed 

è accompagnata da trasformazione di 

NADP in NADPH, quest'ultimo riduce il 

glutatione (glicina+cisteina) ossidato a 

ridotto che serve per ridurre l'ossigeno 

singoletto o l'anione superossido che si 

possono produrre nei processi ossidativi. 

Quindi questa via è molto importante per 

la rigenerazione del glutatione ridotto e 

contrastare gli stress ossidativi. 

Alterazioni della G-6-PD 

La carenza di glucosio-6-fosfato 

deidrogenasi fu scoperta come risultato di 

ricerche sull'effetto emolitico del farmaco 

antimalarico primachina. 

Le persone carenti di G-6-PD sviluppano 

anemia emolitica anche se esposte a 

sulfonamidi, acetanilide, fenacetina, 

furadantin, e una varietà di altri farmaci. 

L'emolisi può verificarsi durante 

infezioni, nel periodo neonatale o, in 

alcune persone, per esposizione a semi di 

fava. 

Composti che inducono emolisi nella G-6-PD [non sono da sapere!] 

• Analgesici: acetanilide; acido acetilsalicilico; acetofenetidina (fenacetina) 

• Sulfonamidi e sulfoni: sulfanilamide; suIfapiridina; diafenilsuIfone; N-acetilsulfanilamide; sulfacetamide; 

tiazolsulfone; salicilazosulfapiridina (Azulfadina); Sulfametossipiridazina (Kynex); 

• Antimalarici: primachina; pamachina; pentachina; chinocide; chinacrina (Atabrina) 

• Agenti antibatterici non sulfonamidici: furazolidone; furmetonolo; nitrofurantoina (Furadantin); nitrofurazone; 

cloramfenicolo 

• Miscellanea: naftalene; trinitrotoluene; blu di metilene; acido naldissico; fenilidrazina; chinina; chinidina; 

acido ascorbico (a dosi massicce) 

Alterazioni genetiche della G-6-PD 

Il gene per la G-6-PD è nel cromosoma X. Le femmine eterozigoti per la carenza della G-6-PD hanno due popolazioni 


di globuli rossi (mosaicismo): cellule con normale attività enzimatica e cellule con attività enzimatica carente. 

La carenza di G-6-PD può essere prontamente individuata per mezzo di un saggio legato al NADP o tramite test 

molecolari. 

La carenza di G-6-PD è largamente distribuita nelle popolazioni del mondo. 

Uno dei fattori che possono causare il mantenimento dell'alta incidenza di tale anormalità in alcune popolazioni è il suo 

possibile effetto protettivo contro la malaria da Plasmodium falciparum. 

Ci sono molte differenti varianti genetiche della G-6-PD: 

− Alcune varianti hanno attività normale e sono interessanti principalmente come marcatori genetici 

− La più comune delle varianti comprende la G-6-PD A (trovata in popolazioni Africane), la G-6-PD 

mediterranea (trovata nei Greci, negli Ebrei Sefarditi, e in altre popolazioni mediterranee) e la G-6-PD di 

Canton (trovata in soggetti Cinesi) 

− Meno comuni sono le varianti di G-6-PD funzionalmente molto carenti che causano anemia emolitica non 

sferocitica congenita. 

− Sono note le mutazioni di G-6-PD e sono state identificate le sostituzioni aminoacidiche 

− È nota la sequenza aminoacidica della G-6-PD normale. 

Le manifestazioni cliniche della carenza di G-6-PD sono quasi del tutto limitate al suo effetto sugli eritrociti. 

• La deficienza di G-6-PD del tipo Mediterraneo è il prototipo di deficienza grave di G-6-PD: 

◦ la maggior parte dei pazienti con deficienza di G-6-PD di tipo Mediterraneo non hanno segni clinici o 

sintomi se non esposti a farmaci. 

◦ a volte contatto (ingestione) con semi di fava o infezioni possono indurre crisi emolitiche 

◦ la crisi emolitica è seguita da ittero (aumento di bilirubina circolante che deriva dall'apertura dell'anello 

pirrolico dell'EME dopo degradazione dei globuli rossi) che è particolarmente grave quando un soggetto 

con deficienza di G-6-PD contrae l'epatite (la bilirubina è prodotta negli organi emocateretici – 

soprattutto la milza – e nel fegato è coniugata con acido glucuronico per renderla solubile ed eliminarla 

con la bile, in caso di malattia epatica l'ittero si accentua) 

◦ in alcuni casi si ha emolisi intravascolare anche senza il concorso manifesto di cause scatenanti, che può 

causare gravi disfunzioni renali, perché l'emoglobina libera si scinde nelle 4 globuline, filtrata a livello 

glomerulare, captata per pinocitosi dalle cellule tubulari => si accumula e forma una degenerazione a 

gocce ialine nelle cellule tubulari, le quali si desquamano formando cilindri ialini, che possono trovarsi 

nelle urine e sono segno di affezione renale (non solo in questa malattia) 

Patogenesi 

La carenza di G-6-PD provoca a sua volta carenza di NADPH necessario per la formazione del glutatione ridotto => 

l'Hb diventa sensibile a stress ossidativi => ossidazione di alcuni gruppi SH esposti delle cisteine ne determina 

alterazione => può staccarsi l'EME, che precipita e forma corpuscoli di materiale eosinofilo insolubile (corpi di Heinz?) 

=> irrigidiscono l'eritrocita => il suo passaggio è rallentato nella milza e questo ne determina l'emolisi (alcuni perdono 

solo un pezzo di membrana e tornano in circolo) 

Quadro clinico 

• è classificabile come anemia emolitica normocitica 

◦ anemia = drastica riduzione del numero dei globuli rossi 

◦ emolitica = basata sulla distruzione dei globuli rossi 

◦ normocitica = le dimensioni dei globuli rossi sono normali 

• Correlata ad esposizione a farmaci e fave => non c'è normalmente => in questi casi si hanno rapidi sintomi 

anemici (dolori lombari, ittero) => in pochi giorni si arriva a crisi emolitica 

◦ Favismo = una delle forme che si presenta solo nel fenotipo mediterraneo, le sostanze chimiche della fava 

non sono volatili, perciò l'attacco emolitico deriva solo da ingestione, tuttalpiù da inalazione di pollini 

▪ si può avere emoglobinuria se l'emolisi è anche intravascolare 

▪ febbre 

▪ insufficienza renale per danno tubulare 

Diagnosi 

• esami di laboratorio con valutazione ematocrito, globuli rossi, presenza di reticolociti è segno di immissione di 

nuovi globuli rossi in circolo 

• dosaggio dell'attività enzimatica lontano dalla crisi emolitica per valutare se c'è un difetto enzimatico 

geneticamente trasmesso 


◦ durante la crisi emolitica vengono messi in circolo continuamente reticolociti, che sono più attivi dei 

globuli rossi normali, quindi il test sarebbe invalidato da questo 

SFEROCITOSI EREDITARIA 

La sferocitosi ereditaria (eredità dominante, 1/5000, prevalenza 1% in Europa) è una anemia emolitica congenita 

provocata da un difetto intrinseco dell'eritrocita che si manifesta negli eterozigoti. 

Dall'azione reciproca tra questo intrinseco difetto e il particolare sistema di filtro della milza deriva una prematura 

distruzione degli eritrociti. 

Gli eritrociti anormali sono sferici e vengono intrappolati nella milza dove essi sono ulteriormente modificati 

(“condizionati”) e alla fine distrutti. 

La splenectomia è curativa malgrado la persistenza dell'intrinseco difetto ereditario (soprattutto nei bambini la 

splenectomia può dar luogo a aumentata suscettibilità alle infezioni). 

Difetto della membrana nella sferocitosi ereditaria 

Il difetto risiede nella membrana. Si manifesta con una diminuzione nell'area della superficie di membrana, con uno 

specifico aumento della permeabilità di membrana al sodio, con una maggiore rigidità della membrana e con una 

diminuzione quantitativa dei lipidi di membrana. 

Si ritiene che sia alterata una proteina di membrana associata ai lipidi e correlata al trasporto del sodio. 

Effetti dell'eritrostasi splenica 

Il risultato di questo difetto intrinseco della membrana è uno sferocita con un esterno rigido e con un interno viscoso. 

Quando viene intrappolato nella milza ed esposto al basso pH e al basso pO2, sia la sferoidicità sia la rigidità sono 

aumentate. 

Sebbene le necessità di estrusione attiva del sodio siano soddisfatte da una aumentata velocità glicolitica di queste 

cellule in circolo, tali necessità non sono soddisfatte nelle condizioni di eritrostasi che si verificano nella milza. 

Con la deplezione energetica la regolazione attiva del flusso dei cationi e perciò il controllo del volume è perduto, la 

membrana perde le sue essenziali proprietà di permeabilità e nella agonia cellulare vi è una progressiva perdita dei lipidi 

di membrana. 

Distruzione degli eritrociti nella sferocitosi ereditaria 

Dopo ripetute esposizioni a tali condizioni nella milza, gli sferociti sono danneggiati irreversibilmente. 

Le cellule “condizionate” sono riconoscibili come una popolazione percentualmente minore di cellule altamente 

sferoidali e osmoticamente fragili nel sangue periferico. 

Esse sono più soggette ad essere intrappolate e all'eritrostasi nella milza. 

Alla fine esse sono incapaci di fuoriuscire dalla milza e subiscono l'emolisi all'interno della polpa splenica. 

Diagnosi 

Attraverso una curva di fragilità osmotica: si sottopongono i globuli rossi a diverse concentrazioni di cloruro di sodio e 

misurando la quota di emolisi (emoglobina liberata) alle diverse concentrazioni => si osserva che circa 1% dei soggetti 

hanno una fragilità osmotica aumentata (osservata in donatori di sangue). 

Difetti genetici 

Le proteine alterate possono essere le proteine associate alla membrana l'anchirina (difetto più frequentemente 

riscontrato), la banda 3, la spectrina, la banda 4.1. 

Patogenesi 

Il globulo rosso all'esterno è molto rigido, perché perde lipidi, all'interno è iperosmotico perché la permeabilità al sodio 

è aumentata => quando viene intrappolato nella milza, esposta quindi a basso pH e basso glucosio, aumenta la sfericità 

perché in quello stato va in sofferenza energetica e le pompe di membrana diventano carenti => ogni passaggio nella 

milza comporta un danno di membrana => alla fine sono incapaci di fuoriuscire dalla milza e si ha emolisi splenica 

Quadro clinico 

• anemia emolitica probabilmente accompagnata da emissione di reticolociti 

• ittero (blando) 

• calcoli biliari di bilirubina 

• splenomegalia 

• ulcere 

• dolori addominali 

• alterazioni scheletriche (per forte stimolazione eritropoietica) 


Diagnosi 

• si osserva una anemia iperrigenativa normocitica o ? 

• sferociti 

• aumentata fragilità osmotica 

• analisi proteine di membrana può dimostrare alterazioni quali-quantitative 

Terapia 

• splenectomia 

◦ dopo i 20 anni per anemia moderata 

◦ aumenta il rischio di sepsi => necessarie vaccinazioni 

1/12/09 

ANEMIA FALCIFORME 

E' stata la prima patologia correlata ad una mutazione puntiforme di un gene, scoperta da Linus Pauling, che ha dato il 

via alla patologia molecolare. 

I globuli rossi assumono forma di falce, è detta anche anemia drepanocitica (da greco, falce). 

Linus Pauling (2 Nobel) coniò il termine "malattia molecolare" per l'anemia falciforme. 

La scoperta avvenne in base al fatto che l'emoglobina è alterata (ancora non si conosceva molto del genoma) ed ha una 

particolare attività elettroforetica: la migrazione di parte della proteina alterata avviene più lentamente verso il catodo 

rispetto a quella normale. 

Infatti in posizione 6 della catena polipeptidica della subunità β della Hbs (s = sickle = falce) si ha la mutazione di un 

acido glutammico (carico negativamente, è un acido dicarbossilico) in valina (idrofobico) con perdita di una carica 

negativa. La mutazione è data dal cambio di una sola base nel DNA (GAG => GUG) Inoltre questa valina interagisce 

con un'altra valina della stessa proteina formando un occhiello terminale che abbassa la solubilità della proteina stessa, 

inoltre non interagisce con la subunità α (cosa che fa normalmente l'acido glutammico) e quindi anche l'eterodimero αβ 

è meno solubile. 

Portatore del trait falcemico = è l'individuo eterozigote per il gene mutato, producono 50% di Hb normale e 50% di 

Hbs. Risulta protetto dalla malaria perché la vita dei globuli rossi è inferiore e l'agente malarico non può riprodursi 

normalmente al loro interno. 

La riduzione di solubilità fa assumere all'Hb una forma di gel filiforme (poco solubile) che costringe il globulo rosso ad 

assumere la forma di falce. Si verifica prevalentemente nel microcircolo e nel circolo venoso. 

L'Hb ossigenata forma tetrameri, ma quella deossigenata no, per cui le subunità β mutate polimerizzano. Gli eritrociti 

che fanno parte del sangue deossigenato prendono di conseguenza la forma a falce. 

Dopo cicli ripetuti di polimerizzazione/solubilizzazione si formano polimeri insolubili che costringono gli eritrociti ad 

assumere la forma a falce. Gli eritrociti aumentano l'adesione all'endotelio e formano dei grumi nei piccoli vasi, con 

conseguenti: 

− cervello: ictus 

− polmone: polmonite, infarti, sindrome toracica acuta 

− milza: atrofia 

− rene: alterazioni 

− colecisti: calcoli, perché aumenta la bilirubina e a livello biliare può precipitare e dare calcoli 

− ossa: microtrombi nei canali haversiani con diminuzione del nutrimento osseo 

La condizione non è molto grave, tanto che esistono atleti portatori. 

ANEMIE MEGALOBLASTICHE 

Causate da carenza di vitamina B12 o di acido folico. Ne consegue difetto nel metabolismo del DNA e quindi della 

proliferazione e della maturazione cellulare nei tessuti in attiva proliferazione: midollo osseo, epiteli, gonadi, tessuto 

nervoso che ha un'attiva sintesi di RNA anch'essa compromessa da carenza di B12. 

Nel midollo osseo si ha produzione di eritrociti di forma anomala (eritropoiesi megaloblastica) con presenza in circolo 

di GR più grandi (macrociti). I megaloblasti (precursori eritroidi megaloblastici) rappresentano una forma più primitiva 

della maturazione eritrocitaria, con aspetti simili a quelli fetali. 

La produzione di Hb può avvenire normalmente, a causa di una asincronia tra maturazione nucleare e citoplasmatica. 

Vitamina B12 

Ha 4 anelli pirrolici, al centro un atomo di cobalto, può avere diversi sostituenti. 

E' una vitamina idrosolubile, quindi di norma non passa la membrana cellulare. 

Nello stomaco l'acidità e la digestione peptica distaccano la B12 dalle proteine a cui è legata. La B12 si lega ad una 


glicoproteina detta fattore intrinseco prodotta dalle cellule parietali del fondo dello stomaco. 

Nell'ileo si trova il recettore per il FI, lo lega, entra nell'enterocita, si libera al polo vascolare e si lega alla 

transcobalamina (I e II) che la portano agli organi di utilizzazione e al fegato, dove si accumula. 

Fabbisogno quotidiano min. di B12: 1 ug/die, c'è una riserva di B12 nel fegato i circa 2 mg => riserva per alcuni anni. 

B12 interviene in 2 processi: 

− conversione di metil-malonil-coA in succinil-coA 

− carenza di B12 => accumulo di metil-malonil-coA (si rileva nelle urine) => danni cerebrali nel neonato 

− sintesi dei due desossiribonucleotidi purinici 

− carenza di B12 => ridotta/mancata sintesi del DNA 

− conversione dell'omocisteina in metionina, aiutata anche da acidi folici 

− carenza di B12 => aumento di omocisteina in circolo => aumento del rischio di aterosclerosi e trombosi 

Acido folico 

Captato direttamente nell'ileo con il poliglutammato. 

La carenza di B12 compromette più la sintesi del DNA che non quella proteica => la quantità di Hb non è ridotta negli 

eritrociti, i cui precursori diventano molto grandi perché la sintesi di Hb è continua senza divisione cellulare. 

Megaloblasti = precursori eritroidi nel midollo osseo 

Macrociti = globuli rossi ingrossati e ipercromatici 

Granulociti ipersegmentati = granulociti con numero di lobi superiore a quello ordinario 

Esperimento di Castle (1925) 

Castle somministrò della carne macinata bovina a soggetti volontari sani => prelevando con una sonda gastrica il 

materiale dopo un certo tempo e iniettandolo nello stomaco dei soggetti affetti, questi ultimi andavano incontro a 

miglioramento, presentando una crisi reticolocitaria (picco di emissione in circolo di reticolociti) entro pochi giorni => 

significa che c'è avvio di una eritropoiesi normale. 

− I reticolociti sono degli eritrociti giovani, privi di nucleo cellulare, che sono stati appena immessi nel circolo 

sanguigno e conservano per qualche tempo (circa 24 h) un esiguo numero di ribosomi. È proprio questa 

caratteristica a determinare la loro denominazione. Infatti con una particolare colorazione precipitano sotto 

forma di sostanza granulosa e filamentosa: "reticolare". [da: Wikipedia] 

La carne bovina pertanto doveva contenere un fattore estrinseco (la vit. B12), mentre il succo gastrico dei soggetti sani 

un fattore intrinseco. 

Anche la dieta contenente fegato crudo migliora la situazione: contiene grande quantità di B12, che pertanto può essere 

assorbita (in piccola parte, ma sufficientemente) anche in assenza di FI. 

Si vide come lo stesso fattore (B12) era anche un fattore di crescita batterico: si poterono fare esperimenti in vitro per 

determinare la sostanza e purificarla. 

L'identificazione e la purificazione della B12 fu un lavoro lunghissimo, che richiedette un avanzamento delle 

conoscenze anche in microbiologia. 

Causa della carenza di B12 => come si giunge all'anemia perniciosa 

1) Ridotto apporto dietetico: nell’alimentazione esclusivamente vegetariana (raro) 

2) Ridotto assorbimento da mancanza di fattore intrinseco. Può essere: 

− congenito (autosomico recessivo, raro) 

− secondario a gastrectomie 

3) Difettosa utilizzazione, perché un'alterazione della flora batterica intestinale può portare ad un eccessivo 

consumo della B12 nell'ileo e quindi un inferiore assorbimento 

4) Atrofia della mucosa gastrica => CAUSA PIÙ FREQUENTE 

− su predisposizione genetica, c'è una familiarità, più frequente in soggetti di certe popolazioni (Scandinavi), 

c'è un'associazione col gruppo sanguigno A 

− ha una patogenesi autoimmunitaria 

− caratterizzata da infiltrazione linfocitaria, assenza di secrezione cloro-peptica anche dopo stimolazione con 

istamina e prostaglandine 

− sono evidenziabili autoanticorpi contro le cellule parietali delle ghiandole gastriche, nonché IgG e IgA 

contro il fattore intrinseco nel siero, nella saliva e nel succo gastrico 

5) Ridotto assorbimento di B12 nell'ileo a causa di: 

− resezioni chirurgiche dell’ileo 

− ileiti (infiammazione dell'ileo) 

− morbo di Crohn = infiammazione cronica dell'apparato gastrointestinale, più frequentemente dell'ileo terminale 

e del colon 

− diverticoli con stasi e alterazione flora batterica 


− infestazioni da elminti 

6) Deficit congenito di transcobalamina. 

Disturbi caratteristici dell'anemia perniciosa 

− anemia 

− glossite atrofica = la lingua è liscia senza papille, fessurata e ulcerata 

− sindrome neurologica 

− si manifesta con degenerazione dei cordoni laterali e dorsali del midollo spinale: inizialmente si ha 

rigonfiamento di singole fibre mieliniche, e poi confluenza in larghi foci che coinvolgono molti sistemi di 

fibre 

− degenerazione a chiazze nella sostanza bianca del cervello. 

− vari quadri clinici: manifestazioni cerebrali con “pazzia megaloblastica”, alterazioni del gusto e 

dell’olfatto, difetti della vista con scotoma centrale e atrofia del nervo ottico, atassia (ridotta funzione dei 

cordoni dorsali), neuropatia periferica e paraplegia spastica 

− in aggiunta alle lesioni neurologiche c’è colorito itterico per aumento della bilirubina non coniugata 

(dovuta a morte precoce dei globuli rossi) e, in 1/3 dei casi, splenomegalia 

Anemia da carenza di acidi folici 

Causa della carenza di acidi folici: 

− Ridotto apporto: dieta povera in frutta e verdura; 

− Ridotto assorbimento: malattie del digiuno: morbo celiaco, malassorbimento, sprue tropicale 

− Aumentato fabbisogno: gravidanza; aumentata attività midollare come nelle anemie emolitiche croniche, 

sindromi mieloproliferative 

− Iatrogene: Farmaci antiblastici, come il metotrexate e antifolati; farmaci anti-convulsivanti, probabilmente 

alterando l’assorbimento intestinale 

− Il quadro clinico è simile a quello da carenza di B12, ma mancano i sintomi neurologici 

Fisiopatologia delle anemie megaloblastiche 

− Sono un esempio di eritropoiesi inefficace. Anemia marcata => eritropoietina => iperplasia midollare con 

distruzione intramidollare di precursori eritrocitari perché alterati. 

− L’eritropoiesi midollare è aumentata sino a 3x rispetto alla norma, ma l’effettiva produzione di GR è assai 

inferiore alla norma. I GR in circolo hanno vita più breve. 

− si arriva a 1,5-2 milioni/mm3 di globuli rossi circolanti 

− Con la somministrazione di B12 o di acido folico si ha entro 24 - 48 h una “crisi reticolocitaria”, aumentano i 

GR in 3-5 giorni con un picco dopo 7-10 giorni 

− guarigione entro 3 mesi 

TALASSEMIE 

Le SINDROMI TALASSEMICHE o TALASSEMIE sono disordini ereditari della sintesi emoglobinica nelle quali un 

difetto genetico comporta riduzione o abolizione della sintesi di una o più catene globiniche con alterazione dei normali 

rapporti fra le diverse catene globiniche e con conseguenze ematologiche e cliniche di diversa gravità. 

Si tratta di forme particolari di anemia. 

Le anemie possono essere classificate secondo criteri fisiopatologici (seguiti fino ad ora), oppure morfologici: 

− anemie microcitiche 

− anemie macrocitiche 

− anemie normocitiche (tipica delle emorragie acute) 

Le anemie emolitiche e talassemie sono sindromi che non trovano posto in questa classificazione. 

Così chiamate (talassa = mare in greco) perché si tratta di sindromi diffuse in popolazioni che vivono nelle zone situate 

lungo il bacino del Mediterraneo. 

Difetti genetici causa di talassemia 

I difetti genetici che sono alla base delle sindromi talassemiche sono molto numerosi ed eterogenei, mentre le loro 

espressioni cliniche o fenotipiche sono relativamente limitate: ne consegue che lo stesso quadro clinico può essere 

dovuto ad alterazioni genetiche estremamente diverse. 

Diffusione nel mondo e in Italia 

Le sindromi talassemiche sono probabilmente le condizioni morbose ereditarie più diffuse nel mondo: bacino del 

Mediterraneo, Sud-Est asiatico, Nord Africa, Nord America. In queste regioni sono diffuse anche alcune varianti 


strutturali dell’Hb (es. HbS) per cui non è infrequente che uno stesso individuo possa essere simultaneamente portatore 

di uno o più geni per una sindrome talassemica. Grande eterogeneità genetica e, in piccola parte, clinica. 

Il quadro clinico varia soprattutto quantitativamente. 

In Italia la regione più colpita è quella del delta padano (Ferrara-Rovigo), ma anche la Calabria e la Sardegna. 

L'emoglobina 

E’ una proteina tetramerica ed è una proteina coniugata. E’ infatti costituita da quattro subunità e ciascuna di queste è 

costituita da una catena polipeptidica e da un gruppo ferroso, l’eme (parte prostetica della molecola). Le quattro catene 

polipeptidiche sono uguali a due a due e costituiscono la parte proteica vera e propria della molecola. 

La globina è sintetizzata nei ribosomi, mentre l’eme nei mitocondri. 

Costituita da due catene di tipo alfa e due di tipo beta: 

− sul cromosoma 16 si trovano i geni per le catene di tipo alfa (ζ, α, α => ci sono due geni per α) 

− ζ = zeta 

− sul cromosoma 11 si trovano i geni per le catene di tipo beta (ε, Gγ, Aγ, δ, β) 

Diverse combinazioni tra due catene di tipo alfa uguali tra loro e due catene di tipo beta uguali tra loro danno i diversi 

tipi di emoglobina: 

− embrione 

− Hb Gower 1 ( ζ2 ε2) 

− Hb Portland ( ζ2 γ2) 

− Hb Gower 2 (α2 ε2) 

− feto 

− Hb F (α2 γ2) 

− adulto 

− Hb A2 (α2 δ2) 

− Hb A (α2 β2) 

Classificazione genetica delle talassemie 

• α-talassemia: sintesi ridotta o nulla di catene α 

◦ tipiche del sud-est asiatico, zona in cui la α-talassemia maior è la causa più frequente di morte fetale 

• β-talassemia: sintesi ridotta o nulla di catene β 

◦ quelle che osserviamo in Italia 

• δβ-talassemia: sintesi ridotta o nulla di catene δβ 

• γδβ-talassemia: sintesi ridotta o nulla di catene γ nella vita fetale e di catene δ , β nella vita adulta 

Classificazione clinica delle talassemie 

• Thalassemia maior: forma grave nella quale la sopravvivenza dipende dalle trasfusioni (e da terapia chelante 

del ferro) 

• Thalassemia intermedia: condizione meno grave, ma sintomatica, con Hb compresa fra 6 e 9 g/dl e fabbisogno 

solo saltuario di trasfusioni 

• Thalassemia minor: lieve anemia (Hb > 9g/dl) e modiche manifestazioni cliniche 

• Thalassemia minima o trait talassemico: assenza di anemia, alterazioni degli eritrociti e della composizione 

emoglobinica 

α0 = condizione di mancanza di catene α 

α+ = condizione di riduzione di catene α 

α-TALASSEMIE 

Siccome abbiamo 2 geni per catene α per ogni cromosoma 16 => ci sono diverse possibilità di malattia a seconda di 

quanti geni sono mutati: 

− 1 mutaz => tratto α-talassemico tipo 2 – portatore sano 

− può essere del tutto asintomatica 

− pone problemi di diagnosi differenziale con anemia sideropenica e sferocitosi ereditaria attraverso studio 

dello stato del ferro 

− si può fare un rapporto tra quantità di sintesi di catene α e β è indicativo della malattia (nel tratto αtalassemico 

0.7-0.9; nella malattia da HbH 0.4; nell'individuo normale è 1) 

− 1 mutaz su un cromosoma + 1 mutaz sull'altro => tratto α-talassemico tipo 1 omozigote 


− 2 mutaz sullo stesso cromosoma => tratto α-talassemico tipo 1 eterozigote 



− 2 mutaz sullo stesso cromosoma + 1 mutaz sull'altro => malattia da HbH (β4) 

− quadro clinico di talassemia intermedia 

− la HbH ha un eccesso di catene β che le conferisce un'affinità molto elevata per l'ossigeno con 

conseguente ipossia tissutale 

− 2 mutaz su ogni cromosoma (tutti i geni sono mutati) => idrope fetale γ 4 (leggi: ìdrope) => è la causa più 

frequente di morte intrauterina nel sud-est asiatico, la morte sopraggiunge tra la 25a e la 40a settimana di 

gestazione, oppure pochi minuti dopo la nascita, se l'Hb embrionale è restata sufficientemente a lungo 

β-TALASSEMIE 

In questo caso abbiamo un gene solo per ogni cromosoma 11, quindi è più facile che si abbia manifestazione clinica in 

caso di mutazione: 

− mutazione di un gene = β-talassemia minor, tratto β-talassemico, β-talassemia eterozigote 

− eterogeneità nell'espressione clinica del difetto genetico 

− mutazione grave di un gene e meno grave sull'altro (questo funziona, ma in maniera ridotta), oppure mutazione 

non grave su entrambi i cromosomi (funzionano, ma in maniera ridotta) => β-talassemia intermedia (tipo 2 e 

3) 

− mutazione grave su entrambi i cromosomi => β-talassemia maior (o β-talassemia omozigote, o morbo di 

Cooley) 

Morbo di Cooley 

Esordisce attorno ai 6 mesi di età (prima ci sono residui di Hb fetale, che non contiene catene β) con uno stato anemico, 

i sintomi sono aspecifici: ritardo nella crescita, difficoltà a guarire dagli stati febbrili, pallore. 

Se viene eseguito un esame del sangue si nota subito microcitemia. 

Se invece non viene riconosciuto la malattia progredisce e a 1-2 anni di età si hanno: 

− epatomegalia e splenomegalia con addome batraciano (a rana, molto gonfio) 

− alterazioni scheletriche tipiche: fronte espansa, zigomi sporgenti, mascella ipertrofica (quindi i denti dell'arcata 

superiore tendono a rimanere sempre scoperti), naso che tende ad infossarsi 

− cranio a spazzola = assottigliamento delle ossa piatte del cranio per ipertrofia del midollo osseo al loro 

interno => si formano trabecole ossee a filamento/spazzola (visibile in radiografia) 

− rarefazione porosa delle ossa di mani e piede e tibia a sciabola (visibili in radiografia) 

− ritardo della crescita 

− anemia ipocromica e microcitica grave 

− anisopoichilocitosi = eterogeneità di forma e dimensioni delle cellule nello stesso striscio di sangue 

Dopo splenectomia (che in genere viene eseguita in questi pazienti) si trovano tanti globuli rossi alterati che restano in 

circolo, che prima venivano rimossi dalla milza: 

− siderociti = si colorano con blu di Prussia, contengono depositi di ferro 

Infatti si ha in questi casi patologia da sovraccarico di ferro, che si verifica per aumento dell'assorbimento intestinale 

anche in bimbi non trattati. I non trattati muoiono entro i 5-6 anni di vita per patologia da sovraccarico di ferro, 

soprattutto con danno a carico di cuore => scompenso cardiaco, fegato => fibrosi e poi cirrosi, ghiandole endocrine, 

pancreas => alterazioni funzionali => spesso diabete, gonadi (soprattutto nel maschio ipogonadismo). 

I pazienti trattati solo con ripetute trasfusioni vivono fino a circa 20 anni, poi muoiono per sovraccarico di ferro (che 

derivava anche dalle trasfusioni stesse aggravandola). 

Se i pazienti sono trattati il sovraccarico di ferro compare più tardi, ma in maniera più severa se non si somministrano 

chelanti del ferro. Questi pazienti muoiono attorno ai 30 anni, sempre a causa dei depositi di ferro nei tessuti. 

Fisiopatologia del morbo di Cooley 

All’interno degli eritroblasti: assenza di catene β, eccesso di catene α che, incapaci di formare tetrametri, precipitano 

nell’eritroblasto, danneggiandolo irreversibilmente e provocandone la morte intramidollare (eritropoiesi inefficace). I 

pochi eritrociti immessi in circolo vanno incontro a sequestro da parte degli organi emocateretici e, così, a precoce 

emolisi (iperemolisi periferica). 

Vengono prodotti molti globuli rossi, ma sono deformi e tanti vanno anche in circolo. 

L’eritropoiesi inefficace e l’iperemolisi periferica sono cause di anemia. L’anemia è a sua volta stimolo per l’increzione 

di eritropoietina renale con conseguente iperplasia midollare eritroblastica (deformità scheletriche). Il vantaggio 

selettivo a livello midollare degli eritroblasti in cui sono sintetizzate catene γ , porta all’aumento dell’Hb fetale. Questo 

riduce la formazione di eritroblasti con precipitati di catene α intraglobulari, ma accentua la situazione anemica per 

l’elevata affinità dell’HbF per l’O2 che, perciò, non è ceduto ai tessuti => la condizione anemica si esaspera e alimenta 

il circolo vizioso. 


La forte stimolazione del midollo osseo ne produce ipertrofia e iperplasia, che sono la causa delle deformità scheletriche 

in quelle sedi dove riesce meglio ad espandersi (mascella, zigomi, cranio, mani, ecc). 

Nota: 

Non si sa perché, ma si è osservato che nei soggetti con β-talassemia intermedia si hanno un meccanismi di compenso 

non presenti nei soggetti con talassemia maior: 

− degradazione di catene α in eccesso => diminuisce la deformità dei globuli rossi e quindi l'emolisi 

intramidollare 

− aumento della sintesi di Hb A2 (α2 δ2) 

Metodi diagnostici 

• Esame emocromocitometrico (Hb, MCH, MCHC, MCV) 

• Esame dello striscio di sangue periferico per lo studio della morfologia eritrocitaria 

• Conteggio dei reticolociti (forte aumento, molti GR immaturi sono immessi nel torrente circolatorio) 

• Esame della resistenza osmotica eritrocitaria (importante, selettivo, perché i GR dei talassemici sono molto più 

resistenti dal punto di vista osmotico rispetto ai normali) 

• Esame elettroforetico dell’Hb (mette in evidenza le varie forme di globine e la loro quantità quindi il rapporto) 

• Valutazione quantitativa dell’Hb fetale mediante tecnica della denaturazione alcalina 

• Valutazione quantitativa dello stato del ferro (sideremia e transferrinemia, ferritina sierica) 

◦ importante soprattutto nel tratto talassemico perché qui spesso si osserva una microcitemia, che potrebbe 

essere dovuta ad anemia sideropenica 

• Diagnostica molecolare (studio dei geni dell’Hb, di esecuzione non routinaria) 

• Studio della sintesi delle catene globiniche in vitro (per mettere in evidenza il rapporto tra le varie catene 

globiniche) 

• Estensione degli studi ai familiari 

Genetica molecolare 

Una grossa delezione è in genere associata a inattivazione di geni, quindi a problematiche gravi, ma talvolta spesso 

anche piccole mutazioni puntiformi possono avere gravi conseguenze. 

• Frameshift = slittamento nella lettura del codice per delezione di uno o più nucleotidi 

• Creazione di un codone di stop o di un codone non senso = ad esempio per mutazioni puntiformi, con 

prematuro arresto della traduzione 

Interferenza nello splicing degli esoni = per mutazioni anche puntiformi nella giunzione esone-introne e 

• 

interferenza nella riunione degli esoni dopo la scissione dagli introni. Associate a talassemia β+ 

• Creazione di nuovi siti di splicing => incorporazione di una parte dell’introne nell’esone per cui l’mRNA non 

può essere usato per una sintesi di catene normali. Sono associate a talassemia β0 

• Mutazione di una singola base nelle regioni regolatrici situate upstream rispetto alla posizione 5’ con 

interferenza nella trascrizione di mRNA 

• Delezione di segmenti genici comprendenti numerose basi (sino a 600). Associata a talassemia β0 


GLI ITTERI 

Le anemie sono spesso accompagnate alla distruzione dei globuli rossi, da cui può derivare un aumento di bilirubina nel 

sangue => conferisce colorazione giallastra di cute, sclere, mucose (anche se in realtà, essendo già rosa, è difficile che 

diventino gialle). 

Etiologia 

• aumentata emolisi midollare o splenica => aumentata liberazione di bilirubina 

• Emolisi intravascolare => viene liberato tutto l'EME e filtrato a livello renale => non c'è aumento di 

bilirubina 

• La bilirubina dovrebbe essere captata dal fegato e qui modificata, ma questi due eventi possono non avvenire 

Ci sono quindi 3 cause possibili: 

− pre-epatica = per aumento di eritrocateresi 

− epatica = per difetto di captazione (sindrome di Gilbert) o di coniugazione 

− per epatiti e altri problemi epatici 

− post-epatica = per calcoli nelle vie biliari => rigurgito di bile => finisce nel sangue 

Per comprendere le cause è importante determinare se la bilirubina è: 

− diretta = direttamente rilevabile (titolabile) nel siero con reazione colorimetrica, perché è stata coniugata nel 

fegato con 2 molecole di acido glucuronico => si rileva nel siero senza artifici 

− indiretta = quando deve essere estratta con alcol, perché non è coniugata e quindi non è idrosolubile (è legata 

labilmente all'albumina) 

Struttura della bilirubina 

Deriva dall'apertura dell'anello tetrapirrolico dell'EME. 

E' fotosensibile => può essere degradata dall'esposizione alla luce. 

Produzione di bilirubina 

Catabolismo: apertura dell'anello dell'EME + fenomeni di riduzione => si stacca il ferro => prodotto lineare non 

idrosolubile => veicolata nel sangue complessata a proteine, per lo più albumina => arriva al fegato => recettori 

superficiali che la legano e la trasportano nel citoplasma dove trova la ligandina (o proteina Y) e proteina Z. 

Nel fegato si lega attraverso l'enzima glucuronil trasferasi all'acido glucuronico (2 molecole) => diventa idrosolubile. 

Solitamente va nella bile e costituisce il suo colore verdastro scuro. 

A volte dopo la coniugazione con acido glucuronico, se c'è un'ostruzione delle vie biliari viene rigurgitata nel polo 

sinusoidale => la si ritrova nel sangue anche in forma coniugata. 

Bilirubina serica normale: 1 mg/dL [0,3 - 1,2] 

− 70-80% non coniugata (indiretta, pre-epatica, che viene dagli organi emocateretici) 

− 20-30% coniugata (diretta, post-epatica) 

Ittero = quando la bilirubina serica sale sopra 2-2,5 mg/dL [può arrivare anche a 20-30 mg/dL] 

− pre-epatico => per eccesso di emolisi, eccesso di produzione della bilirubina 

− anemie sideroblastiche, talassemie, drepanocitosi, eritroenzimopatie, sferocitosi ereditaria => tutte 

malattie in cui è aumentata la distruzione dei globuli rossi 

− epatico (o epatocellulare) => 

− sindrome di Gilbert = difetto lieve nella captazione epatica della bilirubina e della glucuronil-transferasi 

(non dà segni clinici) 

− sindrome di Crigler-Najjar tipo II => deficit della glucuronil-transferasi 

− sindrome di Dubin-Johnson => difetto nella escrezione di bilirubina dagli epatociti alle vie biliari 

− se c'è un difetto di coniugazione della bilirubina, questa manca nella bile => le feci sono acoliche => 

ipocolorate (ci sono i sali biliari, acido colico e desossicolico che servono per la emulsificazione dei lipidi, 

ma non i pigmenti biliari) 

− danni epatici da: 

− sindrome da ritenzione biliare => aumento della bilirubina coniugata, con colalemia (sali biliari nel 

sangue, danno prurito intenso) 

− insufficienza epatocellulare (es. per cirrosi) => riduzione anche delle proteine seriche (albumina, 

fibrinogeno, ecc.) 

− necrosi epatica es. per epatite virale grave => fuoriuscita delle transaminasi epatiche 

− infiammazione acuta del fegato => aumento di VES e proteine della fase acuta 

− post-epatico 


− calcoli nelle vie biliari => la bile finisce nel sangue 

PATOLOGIA GENERALE DELLE INFEZIONI MICROBICHE 

INTERAZIONE DEI MICRORGANISMI CON L’OSPITE: IL PARASSITISMO 

Storicità delle malattie infettive 

La diffusione di grandi epidemie, il sorgere ed il tramontare di malattie infettive acute e croniche sono correlati alle 

modificazioni che l’uomo apporta all’ambiente naturale. 

L’esempio più dimostrativo della storicità delle malattie infettive è dato dalla TBC. 

Il declino o la scomparsa di una malattia infettiva è in rapporto con il progresso scientifico (scoperta dell’agente 

eziologico e delle sue proprietà biologiche) e con quello sociale (migliori condizioni abitative e igieniche, riduzione 

della giornata lavorativa, abolizione del lavoro minorile). 

Origine delle malattie infettive 

Origine filogenetica: saprofiti casualmente penetrati nei tessuti animali possono aver dato origine per mutazioni e 

selezione a parassiti; la produzione di tossine e di altri fattori della patogenicità divengono fattori selettivi favorevoli per 

il parassita quando attenuano le difese dell'ospite, ma sfavorevoli per il parassita se comportano la morte dell’ospite. 

Perciò le condizioni per l’evoluzione dei parassiti sono la patogenicità e la contagiosità, insieme all’associazione 

ecologica con animali gregari. 

Comparsa di nuove malattie infettive 

Il 1979 è stato dichiarato dall’OMS l’anno della estinzione ufficiale del vaiolo. Altre malattie da infezione batterica e 

virale sono scomparse o vanno scomparendo, come la poliomielite. 

Intanto si assiste alla comparsa di nuove malattie, causate da microrganismi cosiddetti opportunisti, ospiti abituali 

dell’uomo, del naso-faringe, dell’intestino, della cute. 

Le condizioni per l’instaurarsi di infezioni opportunistiche sono due: modificazioni dell’ecologia del parassita e 

compromissione delle difese dell’ospite 

Interazioni biologiche 

• Simbiosi: associazione tra due specie 

• Mutualismo: associazione con vantaggio reciproco delle specie simbionti (es. nei ruminanti i batteri 

demoliscono la cellulosa => i batteri si trovano in una nicchia ecologica che consente loro la sopravvivenza, la 

mucca riceve composti digeribili) 

• Commensalismo: associazione con vantaggio della specie commensale senza danno per l’ospite, che anzi ha 

solo un rischio (es. stafilococchi della cavità nasale) 

• Parassitismo: associazione tra due specie, delle quali una (parassita) trae vantaggio mentre l’altra (ospite) 

riceve danno 

Opportunisti = che vivono normalmente nell'organismo umano, ma che possono diventare patogeni se si trovano in 

tessuti in cui non stanno normalmente o se c'è compromissione delle difese immunitarie dell'ospite. 


Forme di parassitismo 

Facoltativi 

microrganismi in grado di 

vivere vita indipendente al di 

fuori dell’ospite (bacillo del 

tifo, del colera, del carbonchio) 

Occasionali 

microrganismi simbionti con 

l’uomo in associazione di 

commensalismo che possono 

occasionalmente acquisire 

comportamento parassitario 

(ad es. bacterium coli) 

Parassiti 

Obbligati 

microrganismi che non possono 

vivere, o che sopravvivono solo 

per poco, fuori dell’ospite (ad 

es. gonococco) 

Saprofiti 

microrganismi che vivono 

nell’ambiente nutrendosi di 

materiale in decomposizione e 

possono occasionalmente 

assumere comportamento 

parassitario 

Postulati di Koch 

L'agente di una malattia infettiva: 

1. deve essere presente in tutti i casi di malattia e la sua distribuzione nel corpo deve essere conforme alla sede e 

alla natura delle lesioni patologiche 

2. non deve essere presente in caso di altre malattie né in individui sani 

3. deve poter essere isolato dai tessuti lesi e crescere in coltura pura per parecchie generazioni 

4. l’introduzione, in un animale sensibile, del microrganismo cresciuto in coltura pura deve riprodurre la malattia; 

il microrganismo deve poi poter essere isolato di nuovo dai tessuti lesi della malattia sperimentale 

Lo straordinario aumento delle conoscenze sulle malattie infettive sostenute da batteri, avvenuto negli ultimi lustri del 

1800, condusse Robert Koch (1843-1910), con il suo maestro Henle, a formulare i suoi postulati. 

I postulati di Henle-Koch hanno contribuito in modo determinante allo sviluppo del concetto di «causa» in medicina. 

Il fondamento dei suoi postulati è valido ancora oggi: ad esempio, la visione secondo cui un dato microrganismo causa 

una determinata malattia è alla base della dimostrazione (avvenuta nel 1977) che la "malattia dei legionari" è provocata 

da un batterio o che l'AIDS è provocata da un virus (anni '80). 

L'elaborazione dei postulati derivava soprattutto dall'esperienza che Henle e Koch avevano accumulato nel campo della 

tubercolosi dell'uomo; il suo agente etiologico, Mycobacterium tuberculosis, è stato denominato «bacillo di Koch» 

proprio in onore e memoria al suo «scopritore». 

Punti deboli dello schema di Henle-Koch 

• ogni malattia viene associata ad un singolo agente e viceversa 

• non si tiene conto di altri fattori in aggiunta all'agente principale (es. fattori ambientali, ecc.) 

Esistono molte malattie infettive che non rispondono del tutto allo schema rigido di Koch, che ignora i fattori ambientali 

e associa «una sola causa ad una malattia e una sola malattia ad una causa». 

Il principale limite dei postulati è proprio quello di non considerare la possibilità di una eziologia multipla (una malattia, 

molte cause - o meglio: «determinanti») né l'eventualità che una stessa causa possa indurre malattie differenti. 

ESEMPIO. Una malattia degli animali emblematica dell'inadeguatezza dei postulati di Koch è la «polmonite enzootica 

del vitello», malattia respiratoria che colpisce un gran numero di di animali in un allevamento (morbosità fino al 100%) 

e non raramente ad esito mortale (mortalità 20%). Questa malattia non è sostenuta da un singolo agente, ma da una 

triade di fattori: 

1) stress correlati alle tecniche ed alle condizioni di allevamento (management) 

2) una infezione primaria da parte di un virus 

3) una infezione secondaria da parte di un batterio 

Notare che in questo caso il termine infezione «primaria» e «secondaria» è da riferire al tempo (la primaria avviene 

prima della secondaria) e non alla gravità dell'infezione stessa. 

DIFESE NATURALI DELL’OSPITE 

• cute = si oppone con secrezione sebacea e sudore. Se è assottigliata e/o ha perso annessi può essere locus di 

infezione 

• lacrime = detersione, contengono lisozima 

• flora batterica commensale normale = si oppone per competizione biologica 

• acido gastrico = normalmente è una barriera, certi alimenti possono proteggere (latte => brucella) 

• tappeto mucociliare = es. nella trachea il movimento ciliare ha il compito di allontanare particelle e 

microrganismi, se si abbassa la temperatura (es. in trachea isolata di cavallo) il movimento si attenua e si ferma 


a 15°C => questo può favorire l'attecchimento di batteri 

• bile, secrezioni salivari e pancreatiche 

• sistema di filtro del nasofaringe, secrezioni bronchiali, cervicali, uretrali e prostatiche 

• granulociti neutrofili, monociti, fattori del complemento, sistema monocitico-macrofagico, immunoglobuline, 

immunità cellulo-mediata 

Esempi di vie di disseminazione batterica: 

• batteri possono penetrare attraverso cute, gola, polmone, intestino, tratto urinario => questo avviene per 

influenza, difterite, dissenteria da shigella, pielonefrite ascendente 

• dalla cute possono andare in un linfonodo e poi al circolo ematico => questo aviene per dengue, malaria, tifo 

petecchiale 

• dal circolo ematico possono localizzarsi poi nel sistema nervoso (poliomielite), cute (varicella), pomoni 

(morbillo, rosolia), rene (pielonefrite ematogena), ghiandole salivari (parotite, rabbia), fegato (epatite B, febbre 

gialla) 

Penetrazione e invasione 

Il concetto dell'invasività va sempre valutato insieme alla tossinogenicità, e non sempre sono correlate. 

Il processo invasivo può essere superficiale come nel caso di C. diphtheriae e B. pertussis, generalmente ritenuti non 

invasivi, ma produttori di tossine. Avviene una adesione locale alle cellule epiteliali del tratto respiratorio, anche se i 

danni sistemici e sono causati dalle rispettive tossine. 

Il bacillo del tetano si moltiplica solo nella ferita, ma la tossina raggiunge il SN, senza dare sintomi locali nella ferita. 

Per altri batteri l’azione patogena si esplica attraverso la invasività. Tipico è il caso di Shigella e ceppi di E. coli 

enteroinvasivi. 

Tramite l’invasività nelle cellule della mucosa del colon Shigella si sottrae all’ambiente competitivo del lume 

intestinale. 

Alcuni ceppi di Shigella e E. coli hanno capacità di produrre una tossina che ha lo stesso effetto della ricina. 

Es. di lesione da tossina difterica => miocardite difterica 

Nel caso di streptococchi si parla di lesioni localizzate: 

− infezione primaria => erisipela, ulcera aftosa, faringite, ascessi polmonari, polmonite, impetigine, sepsi del 

puerperio 

− infezioni secondarie => meningite, endocardite batterica subacuta, setticemia 

− complicanze non infettive => febbre reumatica, scarlattina, glomerulonefrite 

Tifo da slamonella typhi 

Raggiunge facilmente l'intestino se ingerita con sostanze acquose perché passa rapidamente lo stomaco => penetra nella 

mucosa => attraverso il sangue raggiunge fegato e milza, attraverso i vasi linfatici raggiunge i linfonodi mesenterici => 

dal fegato può venire eliminato con la bile (condizione di portatore abbastanza prolungata), raggiunge una infezione 

successiva secondaria dell'intestino, con possibilità di danno alle placche del Peyer e possibilità di ulcerazione della 

mucosa. 

Bacillo del colera 

Arriva all'intestino sempre attraverso l'acqua inquinata, non dà un danno istopatologico alla mucosa, ma produce una 

tossina che si attacca ad un recettore nucleosidico => la sua subunità A induce ADP ribosilazione di una proteina G => 

resta attivata (inibizione dell'attività GTPasica) => aumento di cAMP => aumento di eliminazione di H2O e Na+ => 

diarrea colerica (grave) => disidratazione => shock => morte 

PATOGENICITÀ: VIRULENZA E TOSSIGENICITÀ 

Il potere patogeno di un parassita deriva da due caratteristiche: 

− virulenza = capacità di contrastare e vincere le difese dell'ospite una volta che ha colonizzato i tessuti 

− tossinogenicità = capacità produrre e liberare di tossine 

L'animale infettato (ospite) deve vivere in comunità, altrimenti il parassita non riesce a sopravvivere. 

FATTORI DELLA VIRULENZA 

I patogeni devono prima di tutto aderire ai tessuti, colonizzarli ed eventualmente diffondersi nell'organismo. 

Adesività: il legame dei batteri alle cellule epiteliali è essenziale per la resistenza nei confronti delle difese dell’ospite e 

per la successiva colonizzazione del tessuto. Gli apparati di adesione sono diversi per i diversi microrganismi. In ogni 


caso è coinvolta una macromolecola di superficie, che può essere presentata da un organulo strutturale (es. i pili), una 

proteina trasmembrana presente costitutivamente sulla superficie della cellula o costituire un prodotto diffusibile. 

L’adesività dei batteri si esplica mediante specifici recettori della superficie batterica e importanti sono i recettori per le 

proteine della matrice extracellulare, detti adesine: 

• sono note adesine al collageno, alla fibronectina, al fibrinogeno, ecc. 

• di molte adesine sono noti i geni e la struttura proteica 

Es. analizzando colonie batteriche che si sono formate in cateteri o protesi interne si è visto che si sono selezionati 

quelli con adesine per il fibrinogeno. 

Lo slime 

L’adesività dei batteri si esplica anche attraverso la produzione di una sostanza mucillaginosa, detta biofilm o slime. 

Nel caso degli Stafilococchi il biofilm è costituito da un polimero polisaccaridico di N-acetilglucosamina. 

Il polimero è sintetizzato da una specifica N-acetilglucosaminil transferasi. 

La produzione dell’enzima è codificata da un complesso genico detto locus ica (intercellular adhesion), costituito da 

quattro geni strutturali: icaA, icaD, icaB e icaC (nell’ordine in cui si allineano nell’operone), e da un gene regolatore 

icaR (è un repressore, quando spento consente l'attivazione del locus ica), situato upstream rispetto a icaA. 

Lo slime consente la tenace adesione degli Stafilococchi anche a materiali protesici e ostacola l’accesso alle colonie 

batteriche delle difese dell’ospite (anticorpi, complemento, macrofagi) e degli antibiotici => l'infezione rischia di 

diventare irriducibile. 

Quando la densità di popolazione è molto alta i batteri smettono di produrre tossine e producono lo slime (regolazione 

genica). 

Ad es. quando viene inserita una protesi: il biomateriale viene rivestito prima da un velo di proteine (fibronectina, 

collageno solubile, fibrinogeno) => su questo film proteico i batteri aderiscono mediante le adesine specifiche => si 

attivano i geni della produzione dello slime (locus ica). 

Recentemente si è visto che nel biofilm non c'è solo la poli-acetilglucosamina, ma anche DNA extracellulare di batteri 

morti. 

Test fenotipico e genotipico per la produzione di slime in Staphyloccus epidermidis (batterio opportunista) 

• I ceppi dotati del locus ica e produttori di slime (60%) possono riconosciuti, dopo il loro isolamento, mediante: 

◦ A) coltura su piastre di Agar-Rosso-Congo (CRA) in cui i ceppi non produttori danno colonie rosse e i 

ceppi produttori colonie nere; 

◦ B) dimostrazione molecolare della presenza dei geni icaA e icaD mediante amplificazione PCR dei 

rispettivi segmenti genici, impiegando primer specifici e il DNA batterico come template 

◦ c'è quindi concordanza tra la dimostrazione fenotipica e quella genotipica per la presenza del locus ica 

Colonizzazione 

Dopo l’adesione i batteri aumentano di numero e instaurano l’infezione. 

La sopravvivenza implica la capacità di eludere le strategie antibatteriche dell’ospite. 

La moltiplicazione avviene se sono disponibili sostanze nutritizie indispensabili alla moltiplicazione batterica. 

A volte i fattori di crescita e metaboliti necessari alla moltiplicazione batterica sono presenti in particolari distretti, e ciò 

può spiegare la localizzazione. 

A volte la mancanza di tali fattori può spiegare la resistenza di specie: ad esempio alcuni ceppi di Y. pestis richiedono 

asparagina per la moltiplicazione e la presenza di asparaginasi nel sangue di cavia (assente nel sangue di topo) può 

spiegare l’assenza di patogenicità per la cavia. 


Fattori di virulenza dei parassiti extracellulari 

I parassiti extracellulari devono poter sopravvivere all’azione microbicida dei fagociti professionali 

Quindi i fattori di virulenza più efficaci per questi parassiti sono: 

• Esotossine ad azione antileucocitaria: Streptolisina O degli streptococchi, α-emolisina stafilococcica ed 

anche la tossina difterica o la tossina di P. aeruginosa => nel sito di infezione sono lesive delle difese 

leucocitarie, a distanza sono lesive per altri tessuti 

• Fattori antifagocitari di superficie: la capsula batterica, efficace come agente antifagocitario specialmente in 

Diplococcus pneumoniae => la polmonite franca lobaere da diplococcus pneumoniae si risolve nella seconda 

settimana, cioè quando i batteri sono opsonizzati da anticorpi che ne consentono la fagocitosi 

TOSSINE BATTERICHE: ESOTOSSINE E ENDOTOSSINE 

Caratteristiche principali delle esotossine e delle endotossine 

ESOTOSSINE ENDOTOSSINE 

Attivamente secrete dalle cellule, raggiungono elevate Sono parte integrante della parete batterica dei gram- 

concentrazioni nel mezzo extracellulare 

negativi. Vengono rilasciate dopo la morte della cellula 

batterica e anche in parte durante la replicazione. Non 

necessitano di essere liberate per essere attive 

Prodotte dai gram-negativi e dai gram-positivi Sono presenti unicamente nei gram-negativi 

Polipeptidi dal peso molecolare 10.000-900.000 Complessi lipopolisaccaridici. E’ il frammento 

corrispondente al lipide A il responsabile della attività 

tossica => gli anticorpi possono essere precipitanti ma non 

neutralizzanti 

Relativamente instabili: la tossicità è spesso distrutta Relativamente stabili: sopportano a lungo temperature al di 

rapidamente al di sopra dei 60°C 

sopra dei 60°C 

Molto antigeniche: stimolano la produzione di anticorpi Scarsamente immunogene: stimolano la produzione di 

(precipitanti e neutralizzanti per l'azione tossica) a anticorpi neutralizzanti di cui non è chiaro ancora il ruolo 

titolo elevato 

protettivo 

Convertibili in tossoide (o anatossina) Non sono convertibili in tossoide 

Elevata tossicità: letale a piccole dosi (microgrammo) Moderatamente tossiche: letali a dosi 10-100 volte più 

sugli animali (perché sono degli enzimi ed agiscono in 

dose catalitica e in difetto rispetto al substrato) 

elevate 

Legano specifici recettori Non legano specifici recettori 

Solitamente non inducono la febbre Inducono la febbre 

Sintesi diretta da geni extracromosomiali (ad es. 

plasmidi) 

Sintesi diretta da geni cromosomiali 

Principali tossine batteriche 


Tossine 

cellulari 

Classe Gruppo Batteri Tossina 

Tossine 

extracellulari 

I. Legate alla parete cellulare 

II. Intracitoplasmatiche 

gramnegativi 

gramnegativi: 

Shigella dysenteriae 

Yersinia pestis 

Bordetella pertussis 

Vibrio cholerae 

III. Esotossine stricto sensu grampositivi: 

Corynebacterium 

diphtheriae 

Staphylococcus aureus 

IV. Tossine parzialmente 

endocellulari (liberate nel 

sito dell'infezione) 

Streptococcus pyogenes 

Clostridium perfringens 

grampositivi: 

Clostridium tetani 

Clostridium botulinum 

endotossine 

neurotossina 

tossina murina 

tossina termolabile 

enterotossina colerica 

tossina difterica 

emolisine (α, β, γ, δ); 

leucocidina; tossina 

epidermolitica; 

enterotossina 

streptolisine O e S; tossina 

eritrogenica 

α-tossina 

tossina tetanica 

tossina botulinica 

La tossina botulinica, contrariamente a quanto avviene per la tossina tetanica, non è prodotta in un'infezione, ma nel 

cibo contaminato, quindi si tratta di un'intossicazione. 

Esempi di meccanismi d'azione delle esotossine 

• Molte esotossine sono dimeriche e sono composte da due componenti legati da un ponte disolfuro: 

◦ B = binding => determina il legame al recettore 

◦ A = active => determina la tossinogenicità 

◦ La separazione tra A e B richiede una proteolisi mediata da tripsina. 

• Leucocidine stafilococciche (tossina alfa) si inseriscono nella membrana del leucocita e formano dei pori => 

morte cellulare. 

• Tossina alfa di C. perfringens idrolizza la fosforilcolina delle membrane cellulari (fosfolipasi C) 

determinandone la lisi e la morte della cellula. E' responsabile della gangrena gassosa delle ferite infette. Fu la 

prima tossina della quale è stato dimostrato il meccanismo d'azione. 

• Altre tossine hanno azione ADP-ribosil trasferasica: agiscono trasferendo un gruppo di ADP-riboso dal NAD 

(liberando la nicotinamide) ad una proteina bersaglio. 

◦ Tossina colerica = il frammento A ADP-ribosila una proteina G rendendola permanentemente attiva => 

attiva l'adenilico ciclasi => aumento di espulsione di Na+, H2O, Cl-, K+, HCO3- => diarrea 

◦ Tossina della pertosse = come colerica, ma lega una proteina G inibitoria con lo stesso effetto finale 

◦ Tossina di pseudomonas aeruginosa e Tossina difterica => il frammento B lega la membrana, il frammento 

A viene internalizzato per pinocitosi e inattiva il fattore di allungamento EF-2 della sintesi proteica 

attraverso ADP-ribosilazione [vedi PATOLOGIA DELLA TRADUZIONE] 

Azione patogena delle endotossine 

Più complesso, meno specifico, più polivalente. 

Non si tratta, come nel caso delle esotossine, di un'azione enzimatica specifica, ma di un complesso di interazioni che 

partono da una massiva produzione di citochine e dal loro effetto sulla termoregolazione (sono pirogeni), sulla 

coagulazione (possono arrivare a determinare CID) e sulla permeabilità vascolare (possono arrivare a dare shock). 

LPS agisce sui un macrofagi => questo produce TNF-alfa e IL-1 => 

• pirogeni endogeni => febbre 

• agiscono su cellule endoteliali aumentandone la permeabilità => essudazione generalizzata se l'intossicazione è 

molto grave => abbassamento volemia => shock potenzialmente mortale 

LPS può agire direttamente sulla coagulazione perché: 

• diventa attivatore del fattore di Agelman (XII) scatenando la via intrinseca della coagulazione 

• agisce sulle piastrine che possono liberare PAF e serotonina 


• può attivare la via alternativa del complemento contribuendo alla produzione di C3a e C5a (dette anche 

anafilotossine) => vasodilatazione e vasopermeabilizzazione generalizzate => shock 

LPS può agire sul metabolismo epatico determinando ipoglicemia e rilascio di proteine della fase acuta. 


Per es. casi di meningite ipertossica da neisseria meningitidis possono liberare grandi quantità di endotossine e 

provocare lesioni anche letali dando: 

• CID, è una delle più temibili conseguenze dell'intossicazione da gram negativi 

• necrosi surrenalica ed emorragia a livello di questa ghiandola e shock da bassi livelli di glucocorticoidi e 

mineralcorticoidi 

• coagulazione in molti altri distretti con trombosi, gangrena => la patologia coagulativa può esistere a livello 

sistemico 

Quindi: 

• la tossina agisce sul macrofago => fa aumentare la produzione di TNF e IL-1 e radicali liberi => 

• in moderata quantità => febbre non elevata ("benefica"), stimolazione del sistema immunitario, 

soppressione dei meccanismi patogeni 

• in alta quantità => febbre elevata, ipotensione, CID, shock letale 

TOSSINE TETANICA E BOTULINICA 

Sono accomunate dal fatto che sono tossine neurotrope e agiscono sui meccanismi di trasmissione sinaptica. 

Aspetti storici 

1884: Antonio Carle e Giorgio Rattone (Istituto Patologia generale di Torino) dimostrano la natura infettiva del tetano, 

fino ad allora ritenuta una sindrome neurologica. 

1884-85: Arthur Nicolaier (medico tedesco) identifica il bacillo sporigeno: Clostridium tetani. 

1889 Shibasaburo Kitasato (Istituto di Igiene di Berlino) isola le spore, uccidendo ad 80°C la forma vegetativa. Allo 

stesso risultato giungono Guido Tizzoni e Giuseppina Cattani dell’Istituto di Patologia generale dell’Università di 

Bologna, con passaggi successivi della coltura in agar. 

1890: Guido Tizzoni e Giuseppina Cattani dell’Istituto di Patologia generale dell’Università di Bologna e Knut Farber 

in Danimarca dimostrano che una tossina proteica è responsabile dei sintomi del tetano. 

Sulla base di questi risultati Emile van Ermengem in Belgio, da un caso clinico di botulismo in cui numerose persone si 

ammalano dopo ingestione di prosciutto affumicato, isola il bacillo sporigeno che chiama Clostridium botulinum e 

dimostra la presenza di una tossina proteica che, prodotta dal bacillo quando è coltivato in anaerobiosi, è responsabile 

della malattia. 

La tossina botulinica è termolabile e questi batteri sono anerobi, per cui affinché si sviluppi in alimenti sono necessarie 

2 condizioni: 

1) che l'alimento sia conservato in condizioni anaerobie 

2) che l'alimento non venga cotto o sterilizzato ad alta temperatura (125°C) per 3 volte => consente la distruzione 


delle spore 

Es. insaccati, vegetali conservati. 

Sono resistenti alla digestione peptica. 

Potenza delle tossine tetanica e botulinica 

Sono tra le tossine più potenti: per via intramuscolare pochi miliardesimi di grammo sono letali per l’uomo. La tossicità 

per via orale della tossina botulinica è tuttavia più bassa, ma ancora talmente rilevante da averne suggerito l’uso come 

arma biologica. 

Se si costruisce un grafico dose/azione è importante valutare la pendenza della retta che ne deriva => se la pendenza è 

molto elevata significa che quando si definisce la dose letale per il 50% degli individui (è il valore indicativo della 

potenza della tossina) manca poco alla dose che ne uccide il 100%. 

Habitat dei clostridi tetanico e botulinico 

Le spore di Cl. Tetani sono ubiquitarie: particolarmente ricchi i materiali organici in decomposizione e le deiezioni di 

alcuni animali. E’ facile la contaminazione di ferite, anche poco profonde. 

In alcune regioni africane è frequente il tetanus neonatorum, causato da infezione del moncone del cordone 

ombelicale, reciso con strumenti non sterili, o addirittura “medicato” con sterco animale: ciò provoca la morte di 

450.000 neonati all’anno! 

Anche le spore di Cl. Botulinum sono ubiquitarie e più 

che ferite, esse contaminano alimenti: insaccati, in 

quanto il budello può essere portatore delle spore, o 

conserve vegetali, contaminate da tracce di terriccio e 

non sterilizzate in modo efficace da eliminare le spore. 

Queste durante la conservazione in anaerobiosi si 

sviluppano e producono la tossina. 

Vaccinazione antitetanica 

Nei primi anni ‘20 Gaston Ramon, all’Institut Pasteur 

ottiene il “tossoide” tetanico mediante trattamento con 

formaldeide (dura 15 giorni, a 37°C) della tossina: il 

tossoide è inattivo ma conserva la specificità 

immunologica: Ramon, inoculando il tossoide ad 

animali e a se stesso, dimostra la possibilità di una 

immunità attiva. 

Nella seconda guerra mondiale vi furono solo 35 morti 

per tetano tra le truppe britanniche, vaccinate, rispetto 

a numerosissimi casi di tetano tra le truppe tedesche e 

giapponesi, non vaccinate. 

Manifestazioni della tossina tetanica 

Contrazione simultanea di muscoli agonisti e antagonisti, 

inizia con una iperestensione della nuca (opistotono), 

contrazione muscoli flessori nell'arto superiore e dei muscoli 

estensori nell'arto inferiore (perché sono rispettivamente i più 

potenti). 

Tetano generale 

La tossina si sviluppa, si diffonde per via ematogena a tutti i 

muscoli e da questi il SNC. Il primo sintomo che compare è il 

sisma (contrazione spastica del massetere e del muscolo 

orbicolare della bocca), perché i nervi di questi muscoli sono i 

più brevi. 

La paralisi spastica dei muscoli respiratori è l'evento letale. 

Tetano locale 

Contrattura dei muscoli prossimi alla ferita infetta. 

Botulismo 

Raro nei paesi sviluppati per migliorate norme di preparazione 

e conservazione dei cibi. 


Una forma subdola di botulismo è quella infantile nella quale spore di Cl. botulinum, assunte con cibo contaminato, 

germinano nell’intestino del neonato ancora privo di una normale flora batterica competitiva. 

Importante per la conservazione e la propagazione di Cl. botulinum, è il botulismo degli uccelli. 

Studi sul meccanismo delle tossine tetanica e botulinica 

1892 Bruschettini (allievo di Tizzoni a Bologna) stabilisce la progressione retrograda della tossina tetanica lungo 

l’assone del motoneurone. 

La tossina tetanica non si arresta a livello della giunzione neuromuscolare, ma giunge all’interneurone inibitorio e 

blocca il rilascio di neurotrasmettitori inibitori. 

1949 Burgen, Dickens e Zatman al Meddlesex Hospital Medical School di Londra dimostrano che la tossina botulinica 

blocca la liberazione di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare 

Tale scoperta ha promosso l’impiego della tossina botulinica come farmaco anticontratturante (blefarospasmo, 

strabismo, torcicollo, disfonia, patologie dei grandi muscoli dorsali e degli arti). 

Struttura delle tossine tetanica e botulinica 

• Prodotte come singole catene polipeptidiche di 150 kDa, prive di attività 

• Proteasi batteriche o tissutali tagliano in un singolo punto trasformandole in tossine bicatenarie: catena H (100 

kDa) e catena L (50 kDa), legate da un ponte di disolfuro 

Legame alle cellule nervose 

Cellule nervose (ad esempio cellule di feocromocitoma differenziate in vitro in senso neuronale con NGF) esprimono 

una proteina di membrana di 20 kDa che interagisce specificamente con la catena H della tossina tetanica. 

Altri dati indicano il ruolo di gangliosidi nel legare quantità anche assai piccole di tossina tetanica. 

Meccanismo di azione delle neurotossine 

Le catene H legano le cellule nervose o le vescicole sinaptiche. 

Le catene L delle due neurotossine bloccano il rilascio di neurotrasmettitori: 

• la botulinica blocca il rilascio dell’acetilcolina dalla giunzione neuromuscolare => paralisi flaccida 

• si distribuisce per via ematogena a tutte le terminazioni colinergiche 

• effetto simile al curaro, ma questo agisce postinapticamente impedendo il legame di Ach coi recettori 

• la tetanica blocca il rilascio della glicina (neurotrasmettitore inibitore) dal neurone intermedio e dalla cellula di 

Renshaw a livello delle corna anteriori del midollo spinale, che normalmente determina il rilasciamento del 

muscolo antagonista a quello contratto => paralisi spastica 

• quindi la sede di azione della tossina tetanica è il midollo spinale, per progressione lungo il neurone 

motorio 

Azione molecolare delle catene L 

• Un breve segmento al centro della catena L ha omologia di sequenza con le metallo-endopeptidasi a Zn. 

◦ His, Glu, aa, aa, His (HExxH, con il simbolo monoletterale) 

• Le Zn-endopeptidasi costituiscono una larga famiglia di proteasi comprendente gli enzimi che agiscono sui 

peptidi attivi sulla pressione (enzima ACE), nella degradazione delle encefaline, gli enzimi leucocitari, le 

proteasi di invasione dei tumori e delle metastasi. 

Substrati dell’azione endopeptidasica delle catene L delle due tossine 

I bersagli specifici dell’azione endopeptidasica delle due tossine sono: 

• La sinaptobrevina per la tossina tetanica e per le tossine botuliniche B, D ed F. 

• La SNAP-25 per le tossine botuliniche A ed E 

• La sintaxina per la tossina botulinica C 

Sono le proteine responsabili della liberazione dei neurotrasmettitori interessati nello spazio sinaptico e vengono 


tagliate dalle tossine indicate. 

Specificità del substrato e resistenza al tetano 

• La sinaptobrevina esiste in due isoforme nel tessuto nervoso: 1 e 2 

◦ Nel ratto e nel pollo solo la forma 2 è scissa dalla tossina tetanica e dalla botulinica B. Nel ratto e nel pollo 

la forma 1 ha una valina al posto di una glutamina nel sito di taglio e ciò la rende resistente alla proteolisi. 

◦ Nell’uomo e nel topo entrambe le forme hanno glutamina. 

• Ciò potrebbe spiegare la relativa resistenza di ratto e pollo e la grande sensibilità dell’uomo e del topo 

Prospettive 

• Possibilità di sviluppare farmaci della classe degli inibitori delle Zn endopeptidasi (come il captopril, ACEinibitore), 

che siano in grado di penetrare nel sito d’azione delle tossine e consentire una terapia del tetano o 

del botulismo in fase sintomatica 

• Possibilità di sfruttare la proprietà di legame delle catene H a specifici siti del tessuto nervoso per veicolare 

farmaci o altri agenti biologici (es. per antispastici) 


FISIOPATOLOGIA DEL SISTEMA ENDOCRINO 

Il sistema endocrino 

• Gruppo integrato di organi che mantengono l’omeostasi 

• Secrezione “endocrina” di molecole segnale = ormoni che agiscono su organi bersaglio a distanza 

• L’aumento di attività dell’organo bersaglio inibisce l’attività dell’organo endocrino 

Ormoni 

• Molecole di segnalazione che interagiscono con recettori cellulari di superficie: 

◦ ormoni peptidici (ormone della crescita, insulina) 

◦ piccole molecole (epinefrina, istamina) 

• Il legame ai recettori di superficie provoca l’aumento intracellulare di “secondi messaggeri” (cAMP, inositolotrifosfato) 

e una variazione della concentrazione intracellulare di Ca 

• Ormoni steroidei liposolubili, che diffondono attraverso la membrana plasmatica e interagiscono con recettori 

intracellulari: 

◦ Ormoni steroidei (estrogeni, progesterone, glucocorticoidi, ecc.) 

◦ Tiroxina 

◦ Acido retinoico 

L'IPOFISI 

• Ipofisi anteriore, o adenoipofisi (80% della ghiandola) 

• Gli ormoni dell’adenoipofisi sono controllati da fattori di rilascio ipotalamici 

• Ipofisi posteriore, o neuroipofisi (20% della ghiandola) 

Cellule dell'adenoipofisi 

• Cellule somatotrope: producono GH (ormone della crescita, somatotropina) 

• Cellule lattotrope: producono prolattina 

• Cellule corticotrope: producono ACTH, MSH (stimolante i melanociti), endorfine 

• Cellule tireotrope: producono TSH 

• Cellule godanotrope: producono FSH, LH 

I vari tipi cellulari sono evidenziabili in preparati istologici mediante diverse colorazioni: 

− colorazione PAS-Orange G => in arancione cellule somatotrope e lattotrope, in violetto cellule corticotrope 

− colorazione immunoistochimica per ormoni proteici, es. per il GH => evidenzia le cellule somatotrope 

Cellule della neuroipofisi 

• Pituiciti (derivano da cellule gliali): non producono ormoni, sono cellule di sostegno agli assoni dei neuroni 

ipotalamici (dei nuclei sopraottico e paraventricolare) che producono ossitocina e vasopressina (ADH) e 

raggiungono la neuroipofisi, dove il loro secreto è rilasciato per microesocitosi 

MALATTIE DELL'IPOFISI ANTERIORE 

Provocano variazioni dei livelli ormonali: 

• ipo-pituitarismi: spesso da processi destruenti (danni ischemici, radiazioni, reazioni infiammatorie, neoplasie) 

• iper-pituitarismi: spesso da adenomi funzionanti del lobo anteriore 


Iperpituitarismi: ademoni ipofisari 

• Eziologia sconosciuta 

• Insorgono tra i 20 e i 50 anni 

• Probabili mutazioni somatiche nelle cellule ipofisari con iperattività della proteina Gs stimolazione adenilicociclasi 

=> aumento cAMP => proliferazione cellulare e ipersecrezione di GH 

• Determinano aumento di funzione della funzione ghiandolare interessata 

Meccanismo di azione e alterata funzione nelle malattie endocrine 

La subunità della proteina Gs (proteina Gs-alfa) è un mediatore del messaggio di alcuni ormoni proteici (PTH, TSH, 

FSH/LH, GHRH, ACTH, ecc.) dalla membrana cellulare al 2° messaggero (cAMP). Quando l'ormone si lega al 

recettore di membrana, la proteina Gs si attiva: la subunità alfa si scinde dalle subunità beta-gamma, quindi si lega al 

GTP e scatena una cascata di eventi che porta all'attivazione dell'adenilato ciclasi. Questa, a sua volta, determina la 

formazione del cAMP, 2° messaggero del messaggio ormonale, che permette quindi l'effetto dell'ormone. 

Effetti clinici locali degli adenomi ipofisari 

• Infiltrazione del chiasma ottico 

• Emianopsia bitemporale (perdita del campo visivo temporale per lesione mediana del chiasma ottico) e perdita 

della vista centrale 

• Paralisi degli oculomotori 

• Cefalee intense 

• Possibile invasione dell’ipotalamo e compromissione della termoregolazione 


Adenomi lattotropi 

• Nelle donne: amenorrea, galattorrea e infertilità; l’aumento della prolattina inibisce il picco secretorio di LH, 

essenziale per l’ovulazione, inibisce anche la produzione di PRL 

• Negli uomini calo della libido e disfunzione erettile. 

La secrezione eccessiva di prolattina può essere trattata con agonisti dopaminergici (bromocriptina, uno stimolante dei 

recettori della dopamina nel cervello; inibisce anche il rilascio della prolattina da parte dell’ipofisi. La bromocriptina è 

usata anche per il trattamento della galattorrea, delle malattie cicliche benigne della mammella e per il trattamento dei 

prolattinomi (riducendo la concentrazione di prolattina nel plasma e le dimensioni del tumore). 

Adenomi somatotropi 

La eccessiva secrezione di GH provoca effetti drammatici sull’organismo: 

• Nel bambino o nell’adolescente, prima della saldatura delle epifisi, provoca gigantismo 

• Dopo la saldatura delle epifisi, e il raggiungimento dell’altezza definitiva, provoca acromegalia 

Caratteristiche cliniche dell'acromegalia: 

• Malattia rara, con incidenza annua di 3 x 10 -6 

• Si sviluppa lentamente: i lineamenti facciali diventano grossolani; prognatismo, ingrossamento del naso, 

diastasi degli incisivi superiori, aumento delle dimensioni delle mani e dei piedi e della taglia del cappello 

• Aumento della mortalità per eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e respiratori; 

• Cefalee, artralgie, parestesie 

• Ipertensione e ipertrofia del ventricolo sinistro con tendenza allo scompenso congestizio 

• Anche gli organi viscerali sono ipertrofici 

• Ipertrofia (e non iperplasia!) delle ghiandole sebacee, perché aumenta il numero di cellule. 

Adenomi corticotropi 

Eccessiva produzione di ACTH con conseguente sindrome di Cushing (la sindrome di Cushing è il quadro clinico 

derivante da un eccesso di produzione dell’ormone cortisolo da parte del surrene). 

Il cortisolo: 

− aumenta l'attività degli osteoclasti => osteoporosi 

− prima di essere convertito a cortisone dalla β-idrolasi agisce sui recettori per l'aldosterone provocando 

ipertensione => ipertrofia cardiaca 

− l'aumento di cortisone rallenta la cicatrizzazione => ulcere cutanee 

Adenomi gonadotropi 

Secernono LH e FSH. 

Nel maschio di media età: cefalee, disturbi visivi e ipogonadismo acquisito; anche se LH dovrebbe stimolare la 

produzione di testosterone si ha un effetto paradosso forse per anomalie del LH o dei picchi di rilascio. 

Adenomi tireotropi 

Aumento del TSH e conseguentemente anche degli ormoni tiroidei: ciò si osserva solo in questo tipo di tumore, perché 

manca il feedback negativo di controllo della secrezione di TSH. 


MALATTIE DELL'IPOFISI POSTERIORE 

Il diabete insipido centrale è l’unica malattia dell’ipofisi posteriore: 

• incapacità a concentrare le urine: poliuria cronica, sete e polidipsia 

• Deficit di ADH (ormone antidiuretico o vasopressina) 

◦ Il mancato controllo da parte dell'ADH compromette il riassorbimento tubulare distale e collettore 

Cause del diabete insipido: 

• Mutazioni sporadiche o familiari del gene dell’ADH 

• Tumori cerebrali (craniofaringioma => comprime l'ipofisi) 

• Traumi cranici 

• Ipofisectomia per tumori dell’ipofisi anteriore (può compromettere la neuroipofisi) 

Manifestazioni del diabete insipido 

• Escrezioni di grandi quantità di urine diluite con peso specifico molto basso (poliuria = emissione di 5-25 litri 

di urina nelle 24h) 

• Il sodio sierico e l’osmolarità aumentano perché dal rene è perduta acqua libera 

• Sete intensa e polidipsia 

• Pazienti con limitazioni fisiche all’assunzione di acqua vanno incontro a disidratazione che può essere fatale 

Diabete insipido nefrogenico 

Raro, forma congenita in due varianti, entrambe recessive (evidentemente negli eterozigoti i prodotti dei rispettivi geni 

sono sufficienti): 

• DIN recessivo, legato al cromosoma X, gene mutante Xq28 che codifica per i recettori di tipo 2 della 

vasopressina 

• DIN autosomico recessivo. Il gene mutato codifica per l‘acquaporina 2, che deficita a livello dei tubuli 

collettori renali 

◦ Le acquaporine (AQP) sono una famiglia di proteine canale che facilitano il flusso molto veloce delle 

molecole d’acqua all'interno o all'esterno delle cellule di specifici tessuti che richiedono questa capacità 

(tubuli prossimali, eritrociti, membrane dei vacuoli delle cellule vegetali) 

◦ tipi di AQP presenti nel rene: 

▪ Acquaporina 1 => tubulo contorto prossimale e tratto discendente dell'ansa di Hanle 

▪ Acquaporina 3 e Acquaporina 4 => dotto collettore 

▪ Acquaporina 6 => dotto collettore 

▪ Acquaporina 7 e Acquaporina 8 => tubulo contorto prossimale 

▪ Acquaporina 2 => dotto collettore (è quella che interessa la DIN) 

• importante nel processo di riassorbimento dell'acqua 

• la sua attività è regolata dalla vasopressina (ADH), cioè, in seguito a ipovolemia, si ha la 

liberazione di ADH che controlla l'attività dell'acquaporina 2 

• in assenza dell'acquaporina 2, anche se viene liberato l'ormone antidiuretico, non avviene nessun 

riassorbimento, per cui si verifica una patologia chiamata diabete insipido nefrogenico, a 

differenza del diabete insipido neurogenico, dovuto ad un mancato rilascio di ADH 

La sindrome da inappropriata secrezione di ADH (o SIADH) 

È una malattia caratterizzata da un'elevazione patologica della secrezione dell'ormone antidiuretico con ritenzione 

d'acqua e iponatremia da diluizione (ipervolemica). 

Eziologia: 

• Può essere paraneoplastica, soprattutto dovuta al carcinoma bronchiale a piccole cellule (80% dei casi). 

• È raro il disturbo primario ipofisario, per problemi nervosi (meningite, lesioni vascolari cerebrali), farmaci 

(antidepressivi triciclici, ciclofosfamide) o per affezioni polmonari. 

Sintomi: 

• perdita d'appetito; 

• nausea, vomito, cefalea, crampi muscolari; 

• irritabilità, modificazioni della personalità; 

• intossicazione causata dall'acqua: stupor, epilessia; 

• non edemi, poiché la ritenzione idrica non supera i 3-4 litri; 

• iponatremia, spesso 300 mOsm/L); 


• funzionalità renale e surrenalica normali; 

• ADH da normale ad aumentato, mentre in altre forme d'iponatriemia non è neanche misurabile 

ASSE IPOTALAMO-IPOFISARIO 

• Gruppi di cellule dell’ipotalamo rilasciano mediatori che stimolano l’ipofisi anteriore 

• Gli ormoni secreti dagli organi bersaglio antagonizzano questi mediatori (feedback) 

• Alcuni mediatori ipotalamici hanno azione inibente sul rilascio di ormoni dell’adenoipofisi (dopamina inibisce 

la prolattina) 

Dopamina (3,4-diidrossifeniletilammina) 

La dopamina è una amina biogena naturalmente sintetizzata dal corpo umano. 

All'interno del cervello la dopamina funziona da neurotrasmettitore tramite l'attivazione di recettori specifici (D1, D2 e 

D3). 

La dopamina è anche un neuro ormone rilasciato dall'ipotalamo. La sua principale funzione è quella di inibire il rilascio 

di prolattina da parte del lobo anteriore dell'ipofisi. 

La dopamina non può essere utilizzata come farmaco ma viene comunemente somministrato un suo precursore: la L- 

Dopa, che subisce decarbossilazione ad opera della decarbossilasi degli aminoacidi aromatici. 

La dopamina agisce sul Sistema Nervoso Simpatico causando tachicardia e ipertensione. 

Gli antagonisti dopaminergici sono farmaci che trovano ampio utilizzo in ambito psichiatrico. 

Gli agonisti dopaminergici sono usati sia come terapia di prima scelta nel Morbo di Parkinson o come antidepressivi. 

Cause di danno dell'ipotalamo 

• Tumori primitivi o metastatici 

• Infezioni virali 

• Infiammazioni granulomatose 

• Malattie degenerative 

• Malattie ereditarie 

• A volte cause sconosciute 

Conseguenze del danno ipotalamico 

• Ipogonadismo 

• Pubertà precoce 

• Amenorrea 

• Disordini dell’alimentazione 

◦ Obesità 

◦ Anoressia 


SURRENE 

Struttura del surrene: 

• Zona corticale 

◦ Glomerulosa: ormoni mineralcorticoidi, 

▪ controllo da renina-angiotensina 

◦ Fascicolata: ormoni glicocorticoidi, 

▪ controllo da ACTH 

◦ Reticolare: ormoni glicocorticoidi e androgeni 

▪ controllo da ACTH 

• Zona midollare 

◦ con cellule cromaffini 

Ormoni steroidi 

• Derivano dal colesterolo 

• Il colesterolo è portato alle cellule corticosurrenaliche dalle LDL 

• Il colesterolo è veicolato nei mitocondri dalla proteina StAR 

• Nei motocondri è trasformato in pregnenolone e poi in ormoni steroidi 

• Alcune tappe avvengono nel mitocondrio, altre nel reticolo endoplasmatico liscio 

Nomenclatura: 

• -olo: gruppo alcolico (colesterolo, cortisolo) 

• -diolo: due gruppi alcolici (estradiolo) 

• -one: gruppo chetonico (pregnenolone, progesterone, aldosterone) 

• -dione: due gruppi chetonici (androstenedione) 

Biosintesi degli ormoni steroidi nella corticale 

Mineralcorticoidi 

Recettori per mineralcorticoidi 

− sono un'ampia famiglia sintetizzati da un unico gene 

− allo stato libero hanno il loro dominio DNA-binding mascherato da una HSP, che si distacca in seguito 

all'interazione con l'ormone => viene fosforilato (attivato) => il complesso ormone-recettore viene traslocato 

nel nucleo => si lega a specifiche sequenze del DNA (HRE = hormone response elements) => una volta che il 

complesso ha agito si distacca e si dissocia => il recettore viene riciclato e l'ormone degradato => una 

molecola provoca un "quanto" di attivazione 


Effetti dei mineralcorticoidi 

ACE = enzima a forbice di zinco => sostanze chelanti dello zinco possono bloccarlo (es. ACE inibitori) 

− Anche la tossina tetanica è a forbice di zinco => taglia le proteine (può essere inattivata da ACE inibitori, ma 

solo in vitro, perché non riesce ad entrare nelle cellule) 

Meccanismo d'azione dell'aldosterone nelle cellule dei tubuli distali e dei dotti collettori del rene: 

− il complesso ormone-recettore determina 

l'espressione di geni che codificano per le seguenti 

proteine: 

− pompa Na+/K+ ATP-dipendente = 

localizzata sulla membrana cellulare nel lato a 

contatto con il liquido interstiziale, che 

trasporta Na+ dal citoplasma alle cellule 

tubulari del liquido interstiziale ed il K+ dal 

liquido interstiziale nel citoplasma 

− canali del Na+ = localizzati sulla membrana 

cellulare nel lato a contatto col lume tubulare, 

adibiti al riassorbimeto di questo catione 

− canali del K+ = con la stessa localizzazione, 

adibiti al'escrezione di questo catione 

− controtrasportatori di Na+ e H+ = con la 

stessa localizzazione, che provvedono al 

riassorbimento del primo ed all'escrezione del 

secondo 

Glucocorticoidi 

Cortisolo e cortisone. 

Principali effetti: 

− iperglicemizzanti 

− stimolano la lipolisi => iperlipidemia 

− attività simil-mineralcorticoide 

− minor cicatrizzazione 

− maggior attività degli osteoclasti 

minor attività degli osteoblasti 

minor assorbimento di calcio 

− => osteoporosi 


− immunodepressivi e antinfiammatori (perché agiscono più a monte dei FANS stabilizzando le membrane) => 

la PLP A2 non può staccare acido arachidonico per produrre prostaglandine 

− riducono l'edema cerebrale da danno cerebrale (passano la barriera emato-encefalica) 


Ipercortisolismo - Sindromi e morbo di Cushing [leggi Cashing] e principali cause 

Comprendono tutte quelle condizioni che determinino un aumento dei livelli di glucocorticoidi. 

• Morbo di Cushing 

◦ microadenoma ACTH-secernente dell'adenoipofisi (corticotropinoma) 

◦ adenomi a cellule cromofobe secernenti ACTH 

=> consegue iperplasia della corticale surrenale => ipercortisolismo 

Somministrazione di alte dosi di glucocorticoidi => riduzione di secrezione ACTH (il feedback negativo è ancora 

presente). 

• Sindrome di Cushing surrenalica 

◦ adenomi e adenocarcinomi del surrene secernenti ormoni glicoattivi, la cui eccessiva concentrazione nel 

sangue, bloccando la secrezione ipofisaria di ACTH, determina ipotrofia delle zone fascicolata e reticolare 

non invase dal tumore (anche della surrenale controlaterale), risparmiando la zona glomerulosa 

=> ipercortisolismo con bassi livelli di ACTH 

• Sindrome di Cushing ectopica 

◦ somministrazione prolungata di steroidi glicoattivi 

◦ tumori producenti ACTH (generalmente microcitomi, ma anche carcinoidi, carcinomi midollari della 

tiroide, feocromocitomi, insulinomi) 

◦ iperproduzione ipotalamica di CRH 

◦ tumori producenti CRH (rari) 

Somministrazione di glucocorticoidi non abbassa i livelli di ACTH. 

L'etanolo stimola la produzione di ACTH => può causare una sindrome pseudo-Cushing. 


Iperaldosteronismo (sindrome di Conn) e principali cause 

• Adenoma o carcinoma surrenalico secernente aldosterone (indicata la terapia chirurgica) 

• Iperplasia bilaterale della zona glomerulosa (indicata la terapia medica con diuretici e ipotensivi ) 

• Basso livello di renina 

• Si ha ipernatremia e ipervolemia 

• Deplezione potassica 

• Alcalosi metabolica per perdita di H+ con le urine insieme a K+ 

Catecolamine 

Effetti contrastanti e simili dell’adrenalina e della noradrenalina 

Organi e apparati Adrenalina Noradrenalina 

Apparato cardiocircolatorio Incremento della pressione sistolica e riduzione 

di quella diastolica (aumento della pressione 

differenziale) 

Tachicardia 

Vasocostrizione nei distretti cutaneo, mucoso e 

renale 

Vasodilatazione negli apparati muscolare e 

scheletrico 

Incremento del flusso ematico epatico 

Apparato digerente Riduzione della motilità intestinale 

Contrazione degli sfinteri 

Incremento della pressione sistolica e diastolica 

(aumento della pressione media) 

Bradicardia 

Bronchi Broncodilatazione Nessun effetto 

Apparato pilifero Piloerezione Piloerezione 

Vasocostrizione generalizzata 

Lieve riduzione della motilità intestinale 

Lieve contrazione degli sfinteri 

Occhio Midriasi (per applicazione topica) Midriasi (per applicazione topica) 

Sintesi delle catecolamine 

Tirosina => tirosina => DOPA => DOPA decarbossilasi => dopamina => dopamina β-idrossilasi => noradrenalina => 

feniletanolamina-N-metil-transferasi (Pnmt) => adrenalina 

DOPA non c'è nell'albinismo (carenza di Tyr idrossilasi) 

TIROIDE 

Organo controllato a cascata da ipotalamo (rilascio di TRH) e ipofisi anteriore (rilascio di TSH sotto stimolo del TRH). 

Il TSH stimola la produzione di ormoni tiroidei: liberati al 90% sotto forma di tiroxina (T4) e al 10% triiodiotironina 

(T3), hanno un feedback negativo sulla produzione di TSH. 

T3 è considerata la forma attiva, T4 la forma di riserva plasmatica. 

I tireociti costituiscono la maggior parte della tiroide, ma ci sono anche cellule C che producono calcitonina. 

IPERTIROIDISMI 

Frequenti 

• Iperplasia diffusa tossica (M. di Graves) 

• Gozzo multinodulare tossico 

• Adenoma tossico 

Meno frequenti 

• Tiroidite acuta e subacuta 

• Carcinoma tiroideo iperfunzionante 

• Tumori ipofisari con aumento di TSH 

• Tireotossicosi neonatale (madre con Graves) 

• Ipertiroidismo da eccesso di iodio (è discusso) 

• Ipertiroidismo iatrogeno (da farmaco che contiene ormoni tiroidei somministrato in maniera inappropriata) 

Ipertiroidismo = malattia di Graves (e Basedow) = quando c'è una reale iperfunzione tiroidea, quindi un aumento 

della produzione degli ormoni tiroidei rispetto al normale 

• in questi casi si osserva un'aumentata captazione del radioiodio da parte della ghiandola tiroidea, mediante il 

test standard della captazione del radioiodio (detto RAIU, si utilizza 125 I che ha un tempo di dimezzamento 


eve, in modo da non farlo rimanere a lungo nell'organismo) 

Tireotossicosi = si intende un aumento della liberazione degli ormoni tiroidei rispetto al normale, ovvero uno stato 

ipermetabolico caratterizzato da elevati livelli ematici delle frazioni libere di T3 e T4 

• più frequente nel sesso femminile 

• la causa più frequente di tireotossicosi è l'ipertiroidismo, per cui i due termini vengono spesso intesi come 

sinonimi 

Manifestazioni cliniche della tireotossicosi 

• ingrossamento variabile della tiroide (non sempre è un vero e proprio gozzo, è un aumento di volume 

armonico) 

• collegate all'aumento dell'attività simpatica: 

• nervosismo, tachicardia, palpitazioni, ansia, fine tremore alle mani (soprattutto se distese), labilità emotiva 

• collegate ad un aumentato stimolo termogenetico: 

• intolleranza al caldo, cute calda, eccessiva sudorazione, perdita di peso anche con appetito normale, 

astenia, debolezza muscolare 

• altre: 

• modificazioni del ciclo mestruale, diarrea, modificazioni oculari 

La classificazione delle manifestazioni cliniche è un po' empirica, non è ne sicura ne precisa. 

Malattia di Graves [guardato anche su libro] 

Ipertiroidismo dovuto a un gozzo iperplastico diffuso iperfunzionante, talora associato a oftalmopatia e dermopatia 

infiltrativa. 

− Oftalmopatia: ampiezza delle rime palpebrali, retrazione delle palpebre superiori, fissità dello sguardo, 

debolezza dei muscoli oculari, diplopia, edema periorbitario ed esoftalmo. 

− Dermopatia: aree di edema localizzato sulla superficie dorsale delle gambe e dei piedi, in forma di placche o 

aree nodulari. 

Classicamente la malattia di Graves comprende la triade: 

• gozzo iperplastico diffuso 

• dermopatia 

• oftalmopatia. 

Tuttavia la dermopatia è presente solo nel 10-15% dei casi e l'oftalmopatia può essere assente o poco evidente, cosicché 

la diagnosi si fonda solo sulla documentazione delle alterazioni morfologiche e funzionali della tiroide. 

Eziopatogenesi della malattia di Graves 

Si sono rilevate associazioni frequenti con gli aplotipi HLA-B5 e DR3 tra i pazienti di razza caucasica. 

Inoltre, si osservano frequentemente predisposizioni familiari. 

È dimostrato che le alterazioni della tiroide nella malattia di Graves hanno origine autoimmune e sono correlate alla 

produzione di IgG contro epitopi specifici del recettore del TSH. 

1) Immunoglobuline tiroide-stimolanti (TSI, o anticorpi tiroide-stimolanti, TSAb) => in vitro stimolano la 

funzione delle cellule tiroidee, aumentando l'attività dell'adenil-ciclasi. 

2) Immunoglobuline inibenti il legame del tireotropo (TBII) => sono altri autoanticorpi, che agiscono legando 

il recettore per il TSH, impedendone il legame del TSH stesso 

◦ Questi autoanticorpi, legandosi anch'essi al recettore del TSH, ne simulano e potenziano l'azione. Quindi, 

sia le TBII che il TSAb sono responsabili dello stato di iperfunzione che si verifica nella malattia di 

Graves. 

◦ In alcuni casi si attua una sorta di competizione tra le TBII e il TSH, con conseguente inibizione 

dell'attività cellulare. 

Questa doppia capacità, stimolante e a volte inibente, sembra essere dovuta a epitopi differenti del recettore del TSH 

contro i quali vengono prodotte diverse classi di T. 

L’evento scatenante alla produzione di autoanticorpi è ancora sconosciuto. 

Per il morbo di Graves si ipotizza una patogenesi simile alla tiroidite di Hashimoto: 

• un difetto congenito, organo-specifico, nella funzione dei linfociti T soppressori permetterebbe la produzione e 

la proliferazione di linfociti T helper CD4+ diretti contro gli epitopi del recettore per il TSH. Questi linfociti T, 

cooperando con le cellule B, avrebbero la capacità di stimolare la produzione di autoanticorpi tiroide-specifici 

(effetto stimolante). 

Nella tiroidite di Hasimoto si ha invece una citotossicità cellulare anti-tireociti mediata da linfociti T CTL e B (con 

autoanticorpi), con la conseguenza di una ridotta attività della ghiandola. 

Talora l'ipertiroidismo si instaura su una pregressa tiroidite di Hashimoto (hashitossicosi). 


Alterazioni oculari nella malattia di Graves 

Anche le alterazioni oculari del Graves hanno un'eziopatogenesi autoimmune. Le lesioni sono costituite da un massivo 

infiltrato di infociti T CD4+ o CD8+ e un aumento dei glicosaminoglicani nei muscoli extraoculari e dei tessuti 

fibroadiposi orbitari. Queste alterazioni, nel loro insieme, producono l'esoftalmo. 

Decorso clinico della malattia di Graves 

Se la triade è costituita da gozzo iperplastico, dermopatia e oftalmopatia la diagnosi è agevole. 

La conferma di laboratorio si ottiene con: aumento della captazione dello iodio, diminuzione dei livelli di TSH e livelli 

sopra la norma di T3 e T4 totali e liberi. 

In molti casi la tireotossicosi è persistente, ma talora ha un andamento ondulante. 

La terapia medica può facilmente controllare la tireotossicosi, ma non ha effetto sull'oftalmopatia. L'esoftalmo, spesso a 

decorso benigno, autolimitante, può talora assumere un decorso progressivo, tale da impedire la chiusura delle palpebre 

con conseguenti traumi e ulcere corneali fino alla perdita degli occhi. 

Manifestazioni cliniche della malattia di Graves 

Vedi tireotossicosi e vedi figura. 

Quindi si ha aumento del metabolismo basale con aumento della produzione di calore a scapito dell'accumulo di 

sostanze plastiche. 


IPOTIROIDISMI 

Stato ipometabolico da insufficienza della ghiandola tiroide. 

Le manifestazioni cliniche possibili dipendono dall’età di insorgenza: 

1. Durante lo sviluppo fetale e nella prima infanzia => cretinismo 

2. Nelle età successive => mixedema 

Cretinismo 

Ritardo nello sviluppo fisico e mentale, inapparente alla nascita, si manifesta nelle prime settimane o nei primi mesi. 

La sindrome completa è caratterizzata da: 

• cute rugosa e secca, 

• ampia distanza interoculare, succulenza dei tessuti periorbitali 

• naso largo e piatto 

• lingua grossa e protrudente 

• gravi alterazioni nello sviluppo scheletrico e in quello cerebrale 

Il cretinismo endemico si manifesta nelle zone di gozzo endemico correlato alla carenza di iodio nella dieta. 

Il cretinismo sporadico è solitamente dovuto a difetti congeniti dello sviluppo tiroide o (cretinismo sporadico 

tireoprivo) o a difetti nella biosintesi degli ormoni tiroidei. 

Cretinismo nelle alpi svizzere. Il cretinismo è una deficienza irreversibile nello sviluppo del cervello umano, che si 

accompagna a sordomutismo, nanismo e a malformazione delle ossa e delle articolazioni. Il cretinismo si sviluppa in 

generale nel feto o nella fase immediatamente postnatale a causa di una grave carenza di iodio nell'alimentazione, che a 

sua volta comporta una insufficienza tiroidea (cretinismo endemico); solo in rari casi vi è un'origine genetica 

(cretinismo familiare). 

Probabilmente già dall'età della Pietra il cretinismo era presente in forma endemica in tutti i continenti, là dove era 

diffuso il gozzo dovuto a carenza di iodio. 

Nel XIX Secolo, nelle valli più elevate delle Alpi svizzere fino al 90% della popolazione aveva il gozzo e fino al 2% era 

affetta da cretinismo (endemico). Nel Vallese un censimento svolto dal 1843 dalla Società svizzera di scienze naturali. 

La più antica descrizione del cretinismo nelle Alpi risale al 1220 (Jacques de Vitry). In seguito, il fenomeno e la sua 

ricorrenza nelle regioni alpine furono più volte documentati da viaggiatori che attraversarono le Alpi diretti in Italia, 

così come da eruditi quali Felix Platter (1536-1614), Albrecht von Haller (1708-1777), Horace Bénédict de Saussure 

(1740-1799) e Heinrich Zschokke (1771-1848). 

La nozione medica di cretinismo fu formulata soltanto nel XVIII sec. nel Vallese. Il termine è derivato dal francese 

crétin o crestien, che a sua volta è riconducibile al lat. cristianus, cioè (povero) cristiano. 

Dato che un gozzo pronunciato era ritenuto segno di scarsa intelligenza, il "cretino delle Alpi" divenne un vero e 

proprio luogo comune delle arti figurative. In numerose rappresentazioni della Via Crucis, ad esempio, un accentuato 

gozzo e i tipici lineamenti grossolani del cretinoide contraddistinguono i torturatori di bassa. 

Gli scienziati svizzeri realizzarono sperimentazioni pionieristiche nella cura e nella prevenzione del cretinismo. Nel 

XIX Secolo la clinica per affetti da cretinismo di Abendberg, sopra Interlaken, fondata nel 1841 dal medico Johann 

Jakob Guggenbühl e oggi considerata precorritrice dei successivi istituti neuropsichiatrici, introdusse un idealistico 

metodo terapeutico di ispirazione romantica. 

La chirurgia del gozzo e le correlate ricerche scientifiche sul cretinismo, sviluppate dall'ultimo quarto del XIX sec., 

valsero nel 1909 a Theodor Kocher il premio Nobel per la medicina, per la prima volta attribuito a un chirurgo. 

La profilassi con sale iodato, imposta a partire dal 1922 nel cantone Appenzello Esterno e più tardi in tutta la Svizzera 

per merito di alcuni medici, tra cui Hans Eggenberger, Otto Bayard, Heinrich Hunziker e Fritz de Quervain, assunse 

valore esemplare a livello mondiale. 

Da allora in Svizzera non nacquero più neonati affetti da cretinismo; l'ultima persona affetta dalla malattia morì negli 

anni 1970-80. Seguendo l'esempio svizzero, anche gli altri Paesi industrializzati riuscirono a debellare la malattia, che 

resta invece tuttora diffusa nel Terzo mondo. 

Mixedema [leggi mixedèma] 

E’ l'ipotiroidismo che insorge in bambini di età superiore e nell'adulto. 

• Nei bambini si hanno segni e sintomi intermedi tra il cretinismo e il mixedema adulto. 

• Nell'adulto, la condizione si instaura lentamente e insidiosamente. 

Manifestazioni cliniche del mixedema: 

• rallentamento progressivo delle attività psico-fisiche 

• stanchezza 

• apatia 

• letargia 

• intolleranza al freddo 


• calo dell'attenzione 

La parola e le funzioni intellettuali diventano lente. Con il passare del tempo, si sviluppa edema peri orbitale e 

progressivi ispessimento e secchezza della cute. I lineamenti del volto si appesantiscono e diventano più marcati e la 

lingua si ingrossa. 

Altri sintomi: 

• Diminuita sudorazione e lentezza delle funzioni motorie. 

• Mixedema del cuore o cardiomiopatia ipotiroidea 

◦ Cuore flaccido e ingrossato, con le camere dilatate. 

◦ Istologicamente, i miociti appaiono ingrossati con perdita della striatura e si osserva edema interstiziale 

per accumulo di mucopolisaccaridi. 

◦ Nel sacco pericardico si accumula liquido ricco di mucopolisaccaridi. 

Tiroidite di Hashimoto 

E’ caratterizzata da un intenso infiltrato di linfociti e plasmacellule che virtualmente sostituisce in modo completo il 

tessuto tiroideo. 

La tiroidite di Hashimoto ha una notevole importanza clinica per i seguenti motivi: 

1. È la causa più comune di ipotiroidismo gozzigeno nelle regioni con sufficiente apporto di iodio. 

2. 2. È la causa principale di gozzo non endemico nei bambini. 

3. Tra le malattie autoimmuni, è stata la prima a essere riconosciuta e descritta e ne costituisce quindi il prototipo. 

La maggior parte dei pazienti con tiroidite di Hashimoto sviluppa, nel tempo, un ipotiroidismo. 

Tuttavia, in una piccola parte di casi si ha insorgenza di uno stato ipertiroideo, noto come hashitossicosi. 

Sia la tiroidite di Hashimoto sia la malattia di Graves hanno un'origine autoimmune e alcuni meccanismi patogenetici 

sono condivisi dalle due forme. 

Patogenesi della tiroidite di Hashimoto: 

• Patogenesi autoimmune, correlata probabilmente a un difetto nella funzione dei linfociti T soppressori tiroidespecifici. 

• E’ probabile un'ereditarietà autosomica dominante. 

• Il difetto funzionale dei linfociti T soppressori permetterebbe la predominanza dei linfociti helper CD4+, 

specifici per antigeni tiroidei e che cooperano con i linfociti B alla produzione di vari autoanticorpi. 

• I più importanti sono gli autoanticorpi contro le perossidasi tiroidee (chiamati anche anticorpi antimicrosomiali 

o anti-TPO). 

• Altri autoanticorpi sono specifici per la tireoglobulina (anti-TG), per ulteriori antigeni colloidali diversi dalla 

tireoglobulina, per il recettore del TSH, o per altri ancora. 

• i pazienti con Hashimoto soffrono spesso anche di altre malattie autoimmuni, come il lupus sistemico 

eritematoso, la sindrome di Sjögren, l'artrite reumatoide, l'anemia perniciosa, il diabete di tipo I e la malattia di 

Graves. 


PANCREAS 

La storia di Leonard Thompson 

L'11 gennaio 1922 Leonard Thompson di 12 anni, ricoverato in coma (oggi possiamo dire "coma diabetico") 

all'ospedale di Toronto, fu curato per la prima volta al mondo con un estratto grezzo di insule pancreatiche, 

L’estratto era stato preparato dall' ortopedico Banting e dallo studente Best nel laboratorio del fisiologo Macleod. 

Il preparato (siero di Macleod) abbassava la glicemia in cani cui era stato rimosso il pancreas. 

Il paziente superò il coma e fu in seguito curato per altri 15 anni con l'estratto, parzialmente purificato dal biochimico 

Collip. Morì per polmonite da stafilococco aureo (le complicanze infettive nel diabete sono frequenti). 

All'autopsia mostrò fibrosi diffusa del pancreas con diminuzione delle cellule insulari. C'era aterosclerosi diffusa con 

lesioni aortiche e coronariche. Era presente epatomegalia con accumulo di glicogeno negli epatociti e nelle cellule renali 

e edema cerebrale. 

L'insulina 

L'insulina cristallina fu ottenuta nel 1926 e 

ne fu stabilita la struttura negli anni '50 da 

Frederick Sanger (Biologo inglese, 

vincitore di due premi Nobel, per la 

caratterizzazione della struttura 

dell'insulina e per la scoperta di un 

metodo per l'analisi delle sequenze 

aminoacidiche). 

Sanger usò un marcatore speciale che si 

unisce ai gruppi NH2 liberi (il DNP, 

dinitrofenolo) con successiva idrolisi e 

cromatografia. Il marcatore impiegato da 

Sanger si unisce al terminale NH2 e 

resiste all'idrolisi. 

In questo modo, frazionando la molecola 

di insulina in differenti peptidi e 

marcandoli con DNP, si poteva procedere 

producendo l'idrolisi in modo da 

frazionare i peptidi, identificandone gli 

aminoacidi. 

L'insulina fu sintetizzata nel 1963. 

Dopo essere stata ottenuta per anni dal pancreas bovino e porcino, può ora essere ottenuta biotecnologicamente da DNA 

ricombinante espresso in Saccharomyces cerevisiae. 

Cellule del pancreas endocrino 

4 tipi maggiori di cellule nelle isole di Langherans: 

• Cellula B (beta) produce insulina; granuli con profilo rettangolare e matrice cristallina, circondati da un alone. 

• Cellula A (alfa) secerne glucagone; granuli rotondi con membrane strettamente aderenti e una zona centrale più 

scura. 

• Cellula D (delta) contiene la somatostatina; granuli grandi e pallidi con membrane strettamente aderenti. 

• Cellula PP produce un polipeptide che esercita svariati effetti sull'apparato gastrointestinaIe; granuli piccoli e 

scuri ed è presente non solo nelle isole, ma anche nel parenchima pancreatico. 

2 tipi minori di cellule nelle isole di Langherans: 

• Cellula D1 (delta1) produce produce un peptide vasoattivo intestinale (VIP); granuli caratteristici al 

microscopio elettronico. 

• Cellula enterocromaffine produce serotonina (il tessuto enterocromaffine è diffuso nella surrenale, 

nell'intestino e nel pancreas, in questo caso produce serotonina) 

Il glucagone 

Il glucagone è un'ormone peptidico secreto dal pancreas, esattamente dalle cellule α. Esso permette il controllo dei 

livelli di glucosio nel sangue, affinché rimangano entro certi limiti: se il livello ematico di glucosio scende sotto una 

soglia di circa 80mg/100ml (normalmente è 100-110), le cellule α cominciano a secernere glucagone. Questo si lega 

immediatamente ai suoi recettori presenti principalmente sugli epatociti, attivando la degradazione del glicogeno 

(glicogenolisi) ed un conseguente rilascio di glucosio nel sangue. 

Quando i livelli di glucosio scendono al di sotto di un valore minimo, il glucagone dà un segnale al fegato che dà inizio 

alla gluconeogenesi, ovvero alla sintesi di glucosio. 

Al contrario, quando i livelli di glucosio sono elevati la concentrazione di glucagone diminuisce e quindi viene attivata 


a livello cellulare la glicolisi. 

Somatostatina 

La somatostatina è un ormone polipeptidico. 

Prodotta dalle cellule delta del pancreas, inibisce il rilascio di insulina e glucagone e di acido cloridrico nello stomaco, 

inibisce inoltre la produzione esocrina del pancreas. 

Inoltre è prodotta da: 

− ipotalamo, dove inibisce la secrezione di GH (ormone della crescita) e Prolattina 

− cellule D antrali dello stomaco, dove inibisce cellule G produttrici di gastrina 

Peptide vasoattivo intestinale 

Il VIP ha ruoli differenti a seconda delle differenti parti del corpo in cui agisce: 

• il suo ruolo nell'intestino è quello di stimolare la secrezione di acqua ed elettroliti, così come di dilatare la 

muscolatura liscia intestinale, dilatare i vasi sanguigni periferici, stimolare la secrezione di bicarbonato 

pancreatico e inibire la secrezione di acido gastrico stimolata dalla gastrina. Questi effetti agiscono insieme per 

aumentare la motilità intestinale. 

È presente inoltre nel cervello e in qualche nervo autonomo. Una regione del cervello include una specifica regione dei 

nuclei soprachiasmatici (SCN) dove si trova il pacemaker circadiano primario. Dato che i SCN sono responsabili nel 

rilevare la luce nell'ambiente circostante comunicatagli direttamente dalla retina, e comunicano questa informazione sul 

relativo 'momento del giorno' al resto del corpo, è probabile che VIP giochi un ruolo chiave nel meccanismo 

dell'orologio biologico dei mammiferi. 

È presente anche nel cuore ed ha effetti significativi sull'apparato cardiocircolatorio. Induce vasodilatazione coronarica 

ed ha anche un effetto inotropo e cronotropo positivo. 

DIABETE MELLITO 

E’ un disordine cronico del metabolismo dei carboidrati, lipidi e proteine. 

La caratteristica della malattia è la risposta secretoria insufficiente o difettosa dell'insulina, che determina una 

alterazione del metabolismo dei carboidrati (glucosio), con conseguente iperglicemia. 

Circa il 3% della popolazione mondiale (100 milioni di individui) soffre di questa affezione, che quindi è una tra le più 

comuni malattie non infettive. 

Classificazione e incidenza 

Le forme più importanti di diabete mellito possono essere divise in due varianti più comuni (il tipo 1 ed il tipo 2) che si 

differenziano per l'ereditarietà, le risposte all'insulina e le origini; in modo meno specifico per difetti genetici delle 

funzioni delle cellule. 

Diabete primitivo 

1. Tipo 1 (in precedenza diabete mellito 

insulino-dipendente, IDDM: denominazione 

ora superata) 

◦ 1A autoimmune 

◦ 1B Idiopatico 

2. Tipo 2 (in precedenza diabete mellito non 

insulino-dipendente, NIDDM: denominazione 

ora superata) 

3. Difetti genetici della funzione delle cellule 

beta 

◦ Diabete giovanile ad insorgenza in età 

matura [MODY]) : non lo trattiamo 

◦ Cromosoma 2, HNF 4 a (MODY 1) 

◦ Cromosoma 7, glucochinasi (MODY 2) 

◦ Cromosoma 12, HNF 1 a (MODY 3) 

◦ DNA mitocondriale 

◦ Altri difetti genetici 

Quello che distingue tipo I e tipo II è il meccanismo 

patogenetico: 


• tipo I = risposta immunitaria verso le isole pancreatiche => distruzione isole => carenza marcatissima di 

insulina 

◦ può esserci infiltrazione da linfociti nelle insule pancreatiche, con atrofia, fortissima riduzione numerica 

delle cellule beta 

• tipo II = resistenza periferica all'azione dell'insulina, non c'è deficit di insulina (può aumentare), ci può essere 

riduzione da esaurimento delle insule 

◦ non c'è infiltrazione linfocitaria, le cellule beta sono solo modicamente ridotte in numero, a volte ci sono 

dei depositi di amiloide 

Diabete secondario 

• Infezioni 

• Rosolia congenita 

• Citomegalovirus 

• Endocrinopatie (es. tumori ipofisari, surrenalici) 

• Farmaci 

• Altri difetti genetici (es. Sindrome di Down) 

• Diabete mellito gestazionale 

Fisiologia dell'insulina 

Lo stimolo alla produzione dell’insulina è costituito dal 

glucosio che, penetrando nella cellula beta dà avvio alla 

sintesi di insulina e alla sua secrezione. 

L’insulina è un ormone anabolizzante. 

Azioni: 

• Trasporto transmembrana glucosio e aminoacidi 

• Formazione di glicogeno epatico e muscolare 

• Conversione di glucosio in trigliceridi 

• Sintesi di acidi nucleici 

• Sintesi proteica 

Effetti dell'insulina 

• Trasporto transmembrana del glucosio nelle 

cellule muscolari striate e miocardiche, nei fibroblasti, 

negli adipociti. 

• Traslocazione GLUT-4 

◦ GLUT-2: nel fegato 

◦ GLUT-4 nel muscolo e nel tessuto adiposo 


PATOGENESI DEL DIABETE TIPO 1 

Risposta autoimmune verso le isole pancreatiche. 

• Fattori ambientali: all’autoimmunità si 

aggiungono fattori ambientali, poco noti, ma 

evidenziati dall’evidenza che emigranti di una 

etnia hanno rischio di ammalare più simile alle 

popolazioni del Paese di destinazione che a 

quella del Paese di origine. 

• Virus: associazione di nuove diagnosi con 

comuni infezioni virali stagionali, come 

Coxsackie B. Inoltre associazioni con parotite, 

morbillo, citomegalovirus, rosolia e 

mononucleosi. Si ritiene che giochi un fenomeno 

di mimetismo molecolare tra proteine virali e 

proteine delle cellule β 

Autoimmunità 

1. Insulite con infiltrato di CD8+ e CD4+ (i CD4+ 

possono sperimentalmente trasferire 

l’autoimmunità). 

2. Si associa, nelle cellule β aumentata espressione 

di molecole di classe I e espressione aberrante di 

antigeni di classe II. (Questa ultima indotta da 

citochine prodotte localmente da CD4+). 

3. Presenza di autoanticorpi contro antigeni delle cellule insulari (tra cui contro GAD, decarbossilasi dell’acido 

glutammico) 

Sviluppo del diabete tipo 1 

Malgrado la terapia sostitutiva le complicanze sono difficili da controllare, perché in ogni caso restano picchi 

iperglicemici. 


DIABETE TIPO II 

Resistenza periferica all'azione dell'insulina, non c'è deficit 

di insulina (può aumentare), ci può essere riduzione da 

esaurimento delle insule. 

Possono esserci difetti primitivi nella secrezione insulinica. 

Si può osservare deposizione di sostanza amiloide nelle 

insule. 

Patogenesi delle complicanze del diabete - Glicosilazione non enzimatica delle proteine 

Nelle proteine con gruppi laterali aminoacidici NH2 (es. 

lisina) può avvenire il legame tra glucosio e NH2 => si 

forma una base di Schiff, che porta alla stabilizzazione del 

gruppo aldeidico legato a NH2 => è detto prodotto di 

Amadori => questa proteina glicosilata tende a formare 

legami trasversi (crociati) con fenomeni di 

insolubilizzazione delle proteine e altri fenomeni deleteri. 

I prodotti di questa reazione sono detti advanced 

glycation end-products (AGE), che hanno capacità di: 

• formare legami crociati fra polipeptidi della 

stessa proteina (es. collagene) 

• intrappolare proteine non-glicosilate (es. LDL, 

Ig, complemento) 

• conferire resistenza alla digestione proteolitica 

• indurre ossidazione dei lipidi 

• inattivare l'ossido nitrico 

• legare acidi nucleici 

• legarsi ai recettori per AGE sui monociti e sulle 

cellule mesenchimali 

• indurre migrazione monocitaria 

• indurre secrezione di citochine e di fattori di 

screscita 

• indurre aumentata permeabilità vascolare 

• indurre attività procoagulante 

• indurre aumentata proliferazione cellulare 

• indurre aumentata produzione di ECM 


Complicanze a lungo termine del diabete 

• microangiopatia = lesione di piccoli 

vasi, anche a livello cerebrale, che 

può formare aneurismi 

• alterazione dei vasi retinici con 

retinopatia, cataratta, glaucoma 

(aumento della pressione 

intraoculare, per mancanza del 

flusso dell'umor acqueo) 

• ipertensione 

• tendenza a infarto miocardio per 

aterosclerosi 

• perdita di cellule insulari, per 

insulite nel tipo I, per deposito di 

amiloide nel tipo II 

• nefrosclerosi, glomerulosclerosi, 

arteriolosclerosi sono le lesioni 

renali che portano ad ipertensione 

• neuropatia diabetica 

• aterosclerosi periferica con ischemia 

degli arti inferiori => gangrena => 

infezioni che possono interessare 

l'intero organismo per via 

ematogena 

Coma diabetico 

Un soggetto diabetico tende ad andare 

incontro ad iperglicemia, che porta alle due 

principali cause del coma diabetico: 

− poliuria iperosmotica, perché il 

glucosio passa nelle urine e ne 

aumenta la pressione osmotica => 

iperuria => ipovolemia 

(inizialmente compensata dalla 

necessità di bere) => caduta di 

pressione arteriosa => shock 

− eccesso di glucagone e carenza di 

insulina porta alla chetogenesi e 

alla formazione di chetoacidi, 

perché non può esservi 

ossidazione del glucosio => 

chetoacidosi 

NB: Non si parla del coma insulinico: un 

eccesso di insulina provoca grave 

ipoglicemia con tendenza a collasso, ecc.

APPUNTI DI PATOLOGIA GENERALE - Camice d'Oro

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