APPUNTI DI PATOLOGIA GENERALE - Camice d'Oro

RADIAZIONI COME INIBITORI DELLA TRASCRIZIONE
• Tra gli agenti che agiscono sulla trascrizione (oltre che sulla duplicazione del DNA) vanno ricordate le
radiazioni, sia ionizzanti, sia eccitanti.
• La rottura dei filamenti o la formazione di dimeri tra le basi alterano la funzione stampo del DNA e inibiscono
la sintesi di RNA.
• È interessante che la microirradiazione con raggi UV della parte extranucleolare del nucleo induce una pronta
«segregazione nucleolare»
INIBITORI DELLA TRASCRIZIONE AGENTI SULLE RNA-POLIMERASI
• Due modelli di inibitori delle RNA polimerasi, con stretta specificità per il tipo di enzima inibito sono:
◦ la rifampicina, specifica per l'RNA polimerasi procariotica, impiegato in terapia come farmaco
antitubercolare e altro. Dà anche tossicità mitocondriale (perchè ha ribosomi 50s, ecc.)
◦ la α-amanitina, specifica per le RNA polimerasi eucariotiche nucleoplasmatiche B I e B II.
Rifampicina
• Le rifampicine A e B, antibiotici prodotti dallo Streptomyces mediterranei, ed il derivato sintetico rifamicina
sono potenti inibitori della RNA polimerasi batterica.
• La rifampicina si lega non covalentemente alla subunità beta.
• È inibita l'iniziazione e non l'elongazione.
• Gli enzimi nucleari delle cellule eucariotiche non sono inibiti dalla rifampicina, ma le RNA-polimerasi dei
mitocondri sono sensibili.
• Le proprietà e la specificità delle rifampicine come inibitori dell'RNA polimerasi batterica ne consentono
l'impiego come farmaco antibatterico, in particolare antitubercolare.
Amanitine
• Nei funghi velenosi mortali Amanita phalloides, A.
verna, e A. virosa sono presenti due classi di sostanze
tossiche, le amanitine e le falloidine.
• Le amanitine sono potentissimi inibitori dell'RNA
polimerasi delle cellule eucariotiche.
• I vari tipi di RNA polimerasi sono diversamente sensibili
a amanitine
• Trattandosi di veleni termoresistenti sono attivi anche
dopo cottura dei funghi.
• La massima parte di decessi per avvelenamento da
funghi è dovuta alla specie più diffusa A. phalloides, la
cui ingestione, nella quantità di 50 g di fungo fresco,
causa la morte di un uomo adulto.
• Avvelenamento da amanitina
◦ Dopo una iniziale sintomatologia, consistente in
violenti dolori addominali con vomito e diarrea, che può portare rapidamente a morte con una sindrome
simile al colera, i sintomi gastrointestinali regrediscono; ma molto spesso, dopo un variabile periodo di
latenza di alcuni giorni, compaiono segni di insufficienza epatica e renale che, aggravandosi, possono
portare a morte l'avvelenato.
• Avvelenamento sperimentale
◦ Le prime lesioni cellulari sono localizzate nel nucleo con segregazione e poi frammentazione dei nucleoli
e condensazione della cromatina nucleoplasmatica.
◦ Nel topo le lesioni cellulari sono manifeste prima nel fegato, con steatosi e necrosi degli epatociti e poi nel
rene con necrosi delle cellule dei tubuli contorti prossimali (necrosi da tossico).
◦ Nel ratto mancano i danni renali e ciò è stato interpretato con il fatto che le cellule dei tubuli prossimali
del ratto sono incapaci di riassorbire l'amanitina filtrata con la preurina.
• Avvelenamento sperimentale e orale
◦ Nel topo e nel ratto l’amanitina non è assorbita dall’intestino e quindi non è attiva per via orale, ma solo
per iniezione parenterale.
◦ Nell’uomo e nel cane l’amanitina lede prima l’intestino e poi fegato e rene e quindi in queste specie è
possibile l’avvelenamento per via alimentare
Appunti di Patologia Generale – Pag, 48