APPUNTI DI PATOLOGIA GENERALE - Camice d'Oro

sopravvivono per poco tempo, per poi andare gradualmente incontro a morte.
Tali cellule differiscono nella morfologia e nella funzione dalle cellule giovani che sono ancora in grado di dividersi e
dalle cellule la cui divisione è stata arrestata mediante manipolazione sperimentale.
Limite della replicazione cellulare e malattie genetiche con accorciamento della durata di vita
Basi biologiche della senescenza replicativa: i telomeri
I telomeri sono brevi sequenze di DNA non codificante TTAGGG ripetute in tandem migliaia di volte alle estremità dei
cromosomi eucariotici.
Servono come punti di ancoraggio lungo i quali i cromosomi si muovono durante la telofase della meiosi.
Hanno la funzione di impedire la fusione tra le estremità dei cromosomi, e quindi sono fondamentali per il corretto
appaiamento meiotico e per la segregazione dei cromosomi durante la mitosi.
I telomeri si accorciano irreversibilmente ad ogni mitosi.
Quando i telomeri diventano troppo corti, la cellula non può più dividersi
Accorciamento dei telomeri
Nella divisione cellulare le DNA-polimerasi replicano il DNA in direzione 5'=>3' utilizzando come innesco brevi
sequenze di RNA.
Mentre il primo filamento di DNA è copiato interamente, il frammento "in ritardo" lo è incompletamente a causa della
rimozione dell'innesco di RNA.
Quindi, ad ogni divisione cellulare, viene perduto un frammento telomerico di 50-200 coppie di basi e, quando
l'accorciamento dei telomeri ha raggiunto un check-point critico per l'attivazione di geni controllori della divisione
cellulare quali p53 e rb, la replicazione si arresta.
Cellule di organismi senescenti mostrano telomeri più corti rispetto a cellule prelevate da individui giovani.
Il progressivo accorciamento dei telomeri sarebbe l'orologio biologico, o il meccanismo conta-mitosi previsto dalle
ricerche di Hayflick.
Nella replicazione terminale agisce un enzima, la telomerasi, costituito da due componenti di RNA, una con funzione
di stampo, l'altra con funzione catalitica, legate a due proteine, TRFI e
TRF2, destinate a permetterne il legame al DNA.
Questo complesso ribonucleoproteico replica l'estremità telomerica
del filamento di DNA incompletamente copiato comportandosi come
una trascrittasi inversa, impedendo così l'accorciamento del telomero.
La senescenza replicativa delle cellule eucariotiche normali dipende
dal fatto che in esse la telomerasi non è espressa, o lo è a livelli molto
bassi (ad esempio, nei linfociti).
Che questo sia un meccanismo fondamentale della senescenza
replicativa è dimostrato dal fatto che recentemente è stato possibile
ottenere cellule umane immortalizzate mediante la transfezione di
cellule normali con i geni codificanti per il frammento catalitico
dell'RNA della telomerasi umana e con quelli per le proteine del
complesso ribonucleoproteico.
Appunti di Patologia Generale – Pag, 57