APPUNTI DI PATOLOGIA GENERALE - Camice d'Oro

La telomerasi nei tumori
La telomerasi è attiva anche in almeno il 90% delle cellule di tumori umani e animali.
Tale attività, che comporta la inattivazione di importanti meccanismi di controllo del ciclo cellulare quali la p53, è
responsabile della "immortalizzazione" dei cloni neoplastici.
Nella maggior parte dei tumori i telomeri non sono più lunghi di quelli delle cellule normali, ma ciò dipende dal fatto
che la riattivazione della telomerasi non è un fenomeno iniziale della cancerogenesi, ma avviene dopo un certo numero
di cicli mutazionali.
Dubbi che l’accorciamento dei telomeri sia alla base della senescenza
I mammiferi più piccoli e a vita più breve come il topo e il ratto non mostrano l'accorciamento dei telomeri come
meccanismo conta-mitosi per arrestare la replicazione cellulare, arresto che in coltura avviene dopo 10-15 divisioni.
I loro telomeri sono 5-10 volte più lunghi di quelli dei cromosomi umani e nelle loro cellule la telomerasi è
permanentemente attiva.
Si può ipotizzare che la senescenza replicativa si sia realizzata nel corso dell'evoluzione come un meccanismo atto a
prevenire l'accumulo di mutazioni responsabili di trasformazione maligna delle cellule piuttosto che come meccanismo
di invecchiamento .
GENETICA DELL'INVECCHIAMENTO
La ovvia considerazione che l'invecchiamento e la morte degli individui sono condizioni necessarie per la
sopravvivenza della specie è alla base di un gruppo di teorie evoluzionistiche.
La pressione evoluzionistica che elimina gli individui portatori di geni aventi effetti dannosi che si manifestano nel
periodo pre-riproduttivo della vita, viene meno se questi effetti si verificano solo nel periodo post-riproduttivo.
La senescenza sarebbe la conseguenza della perdita della forza della selezione naturale: "gli individui invecchiano nel
periodo post-riproduttivo della vita perché non c'è nessuno motivo che non lo facciano” (Rose, 1991).
[Michael Rose è un biologo evoluzionista dell'Istituto di Scienze biologiche dell'università di Irvine (California) che ha
impostato ricerche molto personali]
Teoria della pleiotropia antagonista, proposta da Williams, che postula l'esistenza di meccanismi genetici che causano
caratteristiche favorevoli nella fase pre-riproduttiva della vita, mentre inducono effetti dannosi dopo la riproduzione.
Teoria del disposable soma ("soma usa e getta"), proposta da Kirkwood nel 1990, secondo la quale la selezione
naturale privilegia la riproduzione a danno della conservazione indefinita del soma, in quanto quest'ultima sarebbe
troppo costosa in termini di risorse energetiche: una riprova è offerta dalla abbreviazione del periodo fertile e dal
dimezzamento dell'aspettativa di vita che si osserva nei "supertopi" transgenici portatori di più extra-copie del gene dell'
ormone della crescita, nei quali le risorse sono appunto indirizzate all'aumento della massa corporea, a spese della
fertilità e della protezione dallo stress ossidativo.
Gerontogéni e longevity assurance genes
Esistono geni la cui funzione sia quella di indurre i molteplici fenomeni dell’invecchiamento?
Come modello di invecchiamento A. Comfort (Neuropsychiatry Institute, University of California, Los Angeles)
propone quello della gerarchia degli orologi biologici: l'invecchiamento non sarebbe causato da un singolo sistema
genico regolatore, ma dalla interazione tra numerosi processi temporizzati indipendentemente uno dall'altro.
Vi sarebbe un "master clock" e una serie di "peripheral clocks", alcuni dei quali regolati dal master, altri indipendenti,
ma ognuno dei quali capace di indurre deterioramento e morte.
I geni dell'invecchiamento
Un ceppo di Drosophila melanogaster (ceppo La) sopravvivente il doppio del normale è stato ottenuto da Rose nel 1987
mediante opportuni incroci.
In questo ceppo con eccezionale longevità si osserva una maggiore espressione dei geni codificanti per enzimi protettivi
nei riguardi dello stress ossidativo, quali la superossidodismutasi (SOD) e la catalasi.
Questi geni sono localizzati sul cromosoma 3 dell'insetto e inibiti da geni mappati sul cromosoma 2, che si potrebbero
pertanto considerare come possibili "geni dell'invecchiamento".
Nel 1998 Benzer (California Institute of Technology, Pasadena, California) ha clonato e sequenziato in un ceppo
mutante di Drosophila con longevità aumentata del 40% un gene, mappato sul cromosoma 3, poi denominato mth (da
Methuselah), codificante per una proteina trans-membrana che induce resistenza allo stress ossidativo.
La transfezione in embrioni di Drosophila di geni soprannumerari della SOD ha permesso di ottenere ceppi iperlongevi.
Emerge l'idea che la determinazione genetica della durata di vita possa essere correlata con i meccanismi di difesa dallo
stress ossidativo.
Appunti di Patologia Generale – Pag, 58