APPUNTI DI PATOLOGIA GENERALE - Camice d'Oro

• Invece le tossine citate e altri peptidi inibitori delle sintesi proteiche agiscono come enzimi, capaci di
modificare e inattivare irreversibilmente specifici componenti del sistema. Questa proprietà spiega la loro
estrema potenza tossica.
Gli inibitori della traduzione si possono suddividere in tre gruppi:
• antibiotici
• tossine (batteriche e vegetali)
• inibitori endogeni implicati in meccanismi di controllo cellulare della sintesi proteica
ANTIBIOTICI
Streptomicina
• È un antibiotico scoperto nel 1944 in colture di Streptomyces griseus che, per la sua bassa tossicità, per l'ampio
spettro antibiotico e per l'efficacia nei confronti del Mycobacterium tubercolosis acquistò subito grande
importanza e largo impiego.
• Agisce sulla subunità ribosomiale minore (30S) e la tappa inibita è il legame ai ribosomi dell'aminoacil-tRNA,
catalizzata dall'EF-Tu (richiede GTP)
• Ma l'effetto più notevole della streptomicina è quello noto come «miscoding», cioè la incorporazione di
aminoacidi diversi da quelli codificati dalla sequenza di triplette di basi sull'mRNA.
• Antibiotico-resistenza alla streptomicina
◦ Il miscoding induce la sintesi batterica di proteine “mutanti”.
◦ Il vasto impiego di questo antibiotico ha causato la comparsa e la disseminazione di ceppi resistenti di
microrganismi gram-negativi quali Proteus, Pseudomonas aeruginosa, E. coli, e di gram-positivi quali
Staphylococcus aureus e Streptococcus faecalis.
◦ Alcuni di questi microrganismi, parassiti opportunisti, sono causa di gravi infezioni ospedaliere.
Puromicina
• È un antibiotico nucleosidico isolato da colture di Streptomyces alboniger, attivo con ampio spettro su batteri
gram-positivi e gram-negativi, amebe e protozoi, ma non usato in terapia clinica perché attivo anche su cellule
eucariotiche.
• Lo studio del meccanismo d'azione della puromicina ha contribuito a far comprendere una delle tappe della
elongazione peptidica, la transpeptidazione.
Meccanismo d’azione della puromicina
• La struttura chimica della puromicina presenta una stretta somiglianza con la porzione 3'-OH terminale di un
aminoacil-tRNA
◦ si ricordi che la sequenza terminale del tRNA è: CCA con l'aminoacido esterificato al 3'-OH del ribosio
dell'adenosina => in figura è rappresentata l'adenosina terminale cui è legato l'ultimo aminoacido inserito
della catena peptidica (R' sul ribosio del peptidil-tRNA rappresenta la parte restante del tRNA, che non si
trova nella puromicina)
• A causa di questa analogia strutturale, la puromicina interagisce con il sito A del centro peptidiltransferasico
della subunità ribosomiale maggiore (50 S o 60 S) => si forma il legame peptidico tra catena peptidica
nascente e puromicina
• Ma la puromicina manca di quella parte della molecola dell'aminoacil-tRNA che assicura una interazione
stabile con il ribosoma.
• Perciò la puromicina, dopo aver reagito con un peptidil-tRNA posto nel sito ribosomiale P, si stacca dal
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