isultati sono stati vari e contrastanti (CD28, CTLA4, ICOS sul cromosoma 2q33, geni sul cromosoma 5q31-33, geni sul cromosoma 19p13) [67,68]. FIGURA 3– correlazione tra la malattia celiaca el’etero<strong>di</strong>mero HLADQ (α1*0501, β1*0201). I pazienti celiaci omozigoti per HLA-DR3 o eterozigoti per HLA-DR5/DR7 possono esprimere la stessa molecola DQ. I geni in questione si trovano in cis negli omozigoti DR3 ed in trans negli eterozigoti DR5/DR7. 22
1.5.1 GENI NON-HLA NELLA MALATTIA CELIACA Recenti stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> screening genomico, in famiglie in cui più figli risultavano affetti da malattia celiaca, hanno evidenziato che anche altri geni, non appartenenti al sistema HLA, sono coinvolti nel conferimento della suscettibilità alla malattia stessa. L’analisi <strong>di</strong> linkage ha <strong>di</strong>mostrato che appaiono essere coinvolti geni localizzati su cromosomi <strong>di</strong>fferenti [69].Il primo possibile can<strong>di</strong>dato è stato in<strong>di</strong>viduato sul braccio corto del cromosoma 6, in posizione telomerica a 30 cM dai loci HLA [70].Altre regioni geniche che sembrano avere un legame con la malattia celiaca, sono situate suicromosomi 7 (7q31), 11 (11p11), 15 (15q26) e 22è[ Figura 3] In ogni caso, va sottolineato che i risultati ottenuti in <strong>di</strong>versi stu<strong>di</strong> sono contrastanti, per cui l’eventuale legame <strong>di</strong> queste regioni geniche con la malattia celiaca è ancora tutto da chiarire[69, 71, 72]. D’altro canto, altri lavori hanno riportato un’associazione della malattia con regioni geni che localizzate sul cromosoma 11 (11qter), questo fattore potrebbe consentire <strong>di</strong> <strong>di</strong>scernere la presentazione clinica, sintomatica o silente, della malattia [73]. Inoltre, anche un locus ,recentemente in<strong>di</strong>viduato nella porzione terminale del cromosoma 5q, sembra essere coinvolto nelle <strong>di</strong>fferenti manifestazioni cliniche della malattia [71]. Nonostante l’elevato numero <strong>di</strong> stu<strong>di</strong> condotti, ad oggi, il solo gene per cui sono stati effettuati in quantità stu<strong>di</strong> <strong>di</strong> associazione con la malattia celiaca è certamente il gene che co<strong>di</strong>fica per il CTLA-4 [74,75]. Questo gene mappa sul cromosoma 2 (2q33) e co<strong>di</strong>fica per una molecola <strong>di</strong> superficie dei linfociti T in grado <strong>di</strong> legarsi al B7 espresso dalle cellule presentanti l’antigene e <strong>di</strong> sviluppare, come conseguenza, un segnale negativo per le cellule Tin grado <strong>di</strong> me<strong>di</strong>are la loro stessa apoptosi. Tale sistema potrebbe contribuire al mantenimento della tolleranza nei confronti <strong>degli</strong> antigeni “self”. Il coinvolgimento <strong>di</strong> questa molecola nella malattia è stato ipotizzato sulla base <strong>di</strong> <strong>di</strong>versi lavori in vitro che hanno <strong>di</strong>mostrato la variazione del singolo nucleotide nel primo esone delgene, in cui la transizione dall’allele A all’allele G comporta il cambiamento <strong>di</strong> un amminoacido, da treonina ad alanina, nella molecola co<strong>di</strong>ficata. La probabilità che questa variazione allelica del gene partecipi al meccanismo della malattia, mo<strong>di</strong>ficando l’espressione <strong>di</strong> membrana della stessa, è ritenuta bassa [74]. 23
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