tesi dottorato fabbro.pdf - OpenstarTs - Università degli Studi di Trieste

verso Th1 sia svolta da altre citochine quali a-IFN ed IL-18 [83]. Come la gliadina scateni
tale sequenza di eventi non è ancora del tutto noto In condizioni fisiologiche normali, le
giunzioni serrate (“tight junction”) dell’epitelio intestinale rappresentano una barriera
selettiva per il passaggio di macromolecole come la gliadina. Il suo trasporto, così come
quello del 90% delle proteine, è di tipo transcellulare, in cui l’azione litica dei lisosomi sui
peptidi gliadinici, li rende più piccoli e, conseguentemente, non immunogenici.
Nella mucosa intestinale dei pazienti in fase attiva di malattia celiaca, invece, il trasporto
dei peptidi gliadinici sembra avvenire attraverso una via paracellulare, per cui i peptidi
stessi, non venendo in contatto con i lisosomi, passerebbero come tali, mantenendo quindi
le loro proprietà immunogeniche, nella lamina propria [84]. l cambiamento della via di
trasporto sembra essere una conseguenza dell’aumento di permeabilità intestinale, causata
dall’alterata integrità delle giunzioni serrate [85].
Diversi lavori hanno indagato i motivi dell’alterata integrità giunzionale della mucosa in
fase attiva di malattia celiaca, ma ancora non è stato possibile chiarire tutti i dubbi relativi
a questo fenomeno.
Alcuni autori suggeriscono, a tale proposito, che le citochine rilasciate nella mucosa in
fase acuta di malattia, ovvero il fattore di necrosi tumorale-α (TNF -α ), il fattore di
crescita trasformante-ß (TGB-ß), il .-IFN e le interleuchine IL-1 ed IL-2, possano ridurre i
livelli di trascrizione dell’E-caderina, allentando così le giunzioni [84]. L’azione di queste
citochine è stata studiata su un modello in vitro di cellule tumorali derivate da colon
umano (CaCO2), confermando il loro possibile ruolo nel processo di alterazione della
permeabilità intestinale [84]. Un ulteriore studio effettuato su biopsie intestinali di pazienti
celiaci, al fine di valutare l’espressione della zonulina, una proteina normalmente espressa
dagli enterociti ed implicata nella modulazione endogena delle giunzioni serrate, ha
dimostrato un suo interessamento nella patogenesi della malattia celiaca.
Sembra che la zonulina interagendo con uno specifico recettore di superficie intestinale,
riesca ad alterare la polimerizzazione dei microfilamenti di Actina, regolando così la via
paracellulare [86]. Sebbene gli studi menzionati documentino il ruolo centrale svolto
dall’alterazione della barriera intestinale nella patogenesi, non è da escludere che accanto a
questa causa ci possa essere anche un’alterazione del meccanismo di induzione della
tolleranza orale nei confronti della gliadina. L’induzione della tolleranza orale in seguito
all’ingestione di cibo, un sistema di “down regulation” antigene-specifico delle risposte
26