Ômega-3: o que existe de concreto? - Nutritotal

Ômega-3: o que existe de concreto?Dan L. Waitzberg,Professor Associado do Departamento de Gastroenterologia da Faculdade de Medicina daUniversidade de São Paulo (FMUSP).Livre-docente, doutor e mestre em Cirurgia pela FMUSP.Chefe do Laboratório de Metabologia e Nutrição em Cirurgia (Metanutri), LIM 35, doDepartamento de Gastroenterologia da FMUSPIntrodução aos lipídiosA palavra lipídio é derivada do grego “lipos”, que significa gordura.Lípides são compostos necessários para funções orgânicas bioquímicas,estruturais e regulatórias. Os lipídios são moléculas orgânicas, constituídas porgrupos de AG, ácidos carboxílicos com longas cadeias não ramificadas,formadas por inúmeros pares de átomos de carbono unidos por ligaçõessimples ou duplas.Participam da composição da membrana celular e podem modificar aresposta imune e inflamatória. São rica fonte energética, pois fornecem emtorno de nove quilocalorias (kcal) por grama oxidada pelo processo da betaoxidaçãomitocondrial. Os AG são encontrados como componentes damembrana ou sob a forma de triglicérides. Estes últimos são compostos deuma molécula de glicerol esterificado a três moléculas de AG. Veja na Figura 1o esquema do triglicéride.Figura 1. Composição básica de um triglicéride: três ácidos graxos unidos poresqueleto de glicerol (em azul).1

Os triglicérides são metabolizados no fígado em ácidos graxos (AG) eglicerol, e ambos produzem energia. Quando não usados para produção deenergia, os triglicérides são reconstituídos e armazenados no tecido adiposo.As diversas funções desses compostos estão listadas na Tabela 1.Tabela 1. Principais funções dos lipídiosFornecer energia (9,3 kcal/g), ácidos graxos essenciais e vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K)Funcionar como estoque de combustível energético não-glicídico (95% na forma detriglicérides), utilizado principalmente no jejumProver proteção mecânica (a ossos e órgãos) e manutenção da temperatura corpóreaParticipar da síntese de estruturas celulares, como a membrana fosfolipídica celularParticipar da síntese de hormôniosTransportar vitaminas lipossolúveisFuncionar como mediadores intra e extracelulares da resposta imuneParticipar no processo inflamatório e no estresse oxidativo.Tipos de ácidos graxosOs AG podem ser classificados de acordo com o tamanho da cadeiacarbônica, o grau de saturação e a posição da primeira dupla ligação decarbonos. A notação química usada para descrever um ácido graxo informaseu número de carbonos, o número de duplas ligações e a posição da primeiradupla ligação em relação ao radical metil da extremidade distal da molécula.Ácidos graxos de cadeia longa contêm de 14 a 24 carbonos, enquantoos de cadeia média contêm 6 a 12 carbonos e os de cadeia curta têm 2 a 4carbonos em cada molécula. A síntese de ATP (a adenosina trifosfato, que éenergia química) por AG percorre vários passos: transporte celular de AG, seuacoplamento com certas proteínas, sua ativação em acil-coenzima A napresença de acil-CoA sintetase e a sua passagem pela membrana mitocondrialinterna. Os AG com longa cadeia carbônica necessitam de carnitina paraauxiliar essa passagem. E os AG de cadeia média, embora prescindam dacarnitina para a entrada na mitocôndria, têm sua oxidação dependente dacarnitina.2

Os AG saturados são os que não possuem dupla ligação em suasmoléculas. Monoinsaturados possuem uma dupla ligação, enquanto duas oumais duplas ligações caracterizam os AG poliinsaturados. Quanto maisinsaturado for um ácido graxo, mais susceptível à peroxidação lipídica ele será.O número de duplas ligações determina o ponto de fusão de um ácido graxo outriglicéride. Os AG saturados tendem a ser sólidos (como a manteiga) emtemperatura ambiente, enquanto os poliinsaturados são geralmente líquidos(como o óleo de soja).Ácidos graxos são classificados de acordo com:• O número de átomos na cadeia carbônica:longa (14-20 átomos de carbono),média (6-12 átomos de carbono) ecurta (até 6 átomos de carbono);• O número de duplas ligações:saturados (sem duplas ligações),monoinsaturados (uma dupla ligação) epoliinsaturados (mais de uma dupla ligação);• A posição da primeira dupla ligação (Figura 2) pode ser indicadade maneiras distintas no caso de AG insaturados. Identifica-se aposição da primeira dupla ligação contada a partir de seu radicalmetil (representada pela letra grega ômega, ω 1 ) ou a partir de seugrupo funcional (representada pela letra delta, ∆).Figura 2. Exemplo de notação de um AG de cadeia longa poliinsaturado, nocaso a representação do ácido linoléico. A molécula contem dezoito carbonosna cadeia (C18) e tem duas duplas ligações (2), sendo a primeira dupla ligaçãolocalizada no sexto carbono a partir do radical metil (ômega-6).Número de duplas ligaçõesC18 2 ω-6Localização da primeira dupla ligaçãoNúmero de átomos de carbono1 Os ácidos graxos do tipo ômega-3 e ômega-6 são freqüentemente chamados, na literaturainternacional, de “ácidos graxos n-3” e “n-6”, de “ácidos graxos w-3” e “w-6” ou ainda com o usodo símbolo da letra grega ômega (ω-3 e ω-6). Todas as formas estão corretas, mas, nestetexto, optamos por escrever sempre “ômega”.3

Necessidades de ácidos graxosDe acordo com a recomendação da Associação Americana do Coração(American Heart Association), para um indivíduo saudável, 30% (ou menos) dototal de energia consumida deverá ser proveniente da gordura da dieta, naseguinte proporção:- 20 - 23% de AG poliinsaturados e monoinsaturados- < 10% de AG saturados (para portadores de doenças coronarianas, < 7%)- < 300 mg colesterol ao diaAs recomendações diárias de lipídios variam de acordo com a idade eencontram-se descritas na Tabela 2.Tabela 2. Recomendações diárias de lipídios, conforme a idade, de acordocom a literatura internacional e as Dietary Reference IntakesFaixa etária Lipídios Ômega-6 Ômega-3Bebê0-6 meses7-12 mesesPrematuroNascimento-7 o dia7 o dia-saída da UTIAté 1 ano após saída da UTICriança1-3 anos4-10 anos4-8 anos31 g30 g0,5-3,6g/kg de pesocorpóreo4,5-6,8g/kg de pesocorpóreo4,4-7,3g/kg de pesocorpóreo30-40% do VCT*25-35% do VCT*4,4 g4,6 g7 g0,50,50,7 g10 g0,9 gGrávidasAté 50 anos 13 g 1,4 gLactantesAté 50 anos 13 g 1,3 gAdulto11-18 anos19-65 anos9-13 anos (homem/mulher)14-18 anos (homem/mulher)19-50 anos(homem/mulher)> 50 anos(homem/mulher)25-35% do VCT*20-35% do VCT*12/10 g16/11 g17/12 g14/11 g1,2/1,0 g1,6/1,1 g1,6/1,1 g1,6/1,1 gIdoso> 65 anos 20-35% do VCT 14/11 g 1,6/1,1 g4

*Considera-se o VCT (valor calórico total) pela fórmula de Harris e Benedict; para idosos,considerar uma redução das necessidades energéticas (2 a 4% por década) em função dodeclínio da atividade física e da massa corporal metabolicamente ativa.Recentemente a ISSFAL (International Society for the Study of FattyAcids and Lipids) publicou relatório sobre a ingestão recomendada de AGPIpara adultos saudáveis. Nesta recomendação nota-se a preocupação emestabelecer quantidade de ingestão de ácidos graxos essenciais (AG linoléico elinolênico), de ácido eicosapentaenóico (EPA) e de docosahexaenóico (DHA):1. Ingestão adequada de ácido linoléico (ômega-6): 2% do total de energia;2. Ingestão saudável de ácido linolênico (ômega-3): 0,7% do total de energia;3. Para manutenção da saúde cardiovascular, ingestão mínima de EPA eDHA combinados: 500 mg/dia.Fontes de ácidos graxos na dieta oralOs AG essenciais são encontrados em vegetais, em particular o linoléicono milho, girassol, açafrão, enquanto o linolênico pode ser encontrado na soja,na semente de colza (rapeseed), borragem e semente de linhaça. EPA e DHAsão encontrados em maior quantidade em óleos de peixes marinhos comocavala, sardinha, arenque e menhaden. Carne de bovinos e produtos lácteoscontêm linoléico. Veja na Tabela 3 a composição dos principais AG na gordurada dieta oral e as fontes alimentares e a quantidade dos alimentos a seremingeridos nas Tabelas 4 e 5.Tabela 3.Tipos de ácidos graxos e principais fontes alimentaresSaturadosMonoinsaturadosManteiga, fibras Butírico Acéticopropiônico,Coco, babaçu Cáprico, láurico Capróico,caprílicoGordura animal, cacau Esteárico, araquídico Mirístico,palmíticoAzeite oliva, óleo canolaOléicopalmitoléicoCadeia curtaCadeia médiaCadeia longaCL ômega-95

PoliinsaturadosCL = cadeia longa.Óleo açafrão, óleo soja,óleo milho, óleo algodão,óleo girassol, leite/carneÓleo peixe, óleo noz, óleocanola, óleo soja, linhaçagama-linolênico 18:3araquidônico 20:4Eicosapentaenóico(EPA) 20:5Docosahexaenóico(DHA) 22:6Linoléico 18:2alfa-linolênico18:3CL ômega-6CL ômega-36

Tabela 4. Quantidade de ácidos graxos ômega-3 a ser ingerida diariamente porhomens e mulheres para se alcançar a recomendação de se atingiraproximadamente 1 g de ácidos eicosapentaenóico e docosahexaenóico pordia (de acordo com Gebauer et al., 2006)HomensMulheresFontes de ALA (1,6 g ALA/dia) (1,1 g ALA/dia)Semente de abóbora 890 g 612 gAzeite de oliva 211 g 145,5 gÓleo de soja 17,7 g 12 gÓleo de nozes 15 g 10,6 gLinhaça 19,3 g 13,3 gNozes (Inglesa) 17,6 g 12,2 gÓleo de linhaça 3,0 g 2,04 gTabela 5. Quantidade de ácidos graxos ômega-3 a ser ingerida diariamente defrutos do mar por homens e mulheres para se alcançar a recomendação de seatingir aproximadamente 1 g de ácidos eicosapentaenóico e docosahexaenóicopor dia (de acordo com Kris-Etherton et al., 2002).Atum light em água 340Atum fresco 71-340Sardinha 57-85Salmão rosa 71Salmão do Atlântico (cultivado) 42,5-71Arenque do Atlântico 57Truta cultivada 85Truta selvagem 99Peixe de água salgada 85-213Linguado 198Bacalhau do Atlântico 354Bacalhau do Pacífico 652Ostras (cultivadas) 227Lagosta 213-1.205Camarão 312A origem e a forma de preparo de alimentos ricos em ômega 3 podemafetar a biodisponibilidade e o teor deste nutriente nos alimentos. Por exemplo,peixes de cativeiro têm teor mais baixo de ômega-3 do que os mesmos peixes7

quando selvagens. De seu lado a semente de linhaça, sofre rápida oxidação epara não perder a sua quantidade efetiva de ômega-3 precisa ser triturada earmazenada em recipiente escuro e fechado, e consumida em no máximo 72h.Estilo de vida e hábitos alimentares da sociedade moderna podem levar a umabaixa ingesdtão e, por conseqüência, uma deficiência do nutriente, o que pode,a médio e longo prazo, trazer conseqüências danosas ao organismo.Ácidos graxos essenciaisHumanos geralmente utilizam os AG obtidos de sua dieta diária, mas,quando necessário, são capazes de sintetizar AG (saturados e monoinsaturados)a partir de glicose e aminoácidos por meio de reações enzimáticasde alongamento (adicionam unidades de dois carbonos) e dessaturação (criaçãode novas duplas ligações). A atividade de dessaturação é estimulada pelainsulina e inibida pela glicose, pela adrenalina e pelo glucagon.No entanto, não possuímos as enzimas dessaturases especificamenteresponsáveis por adicionar uma dupla ligação antes do nono carbono a partirda extremidade metil (distal). As enzimas necessárias para essa finalidade sãoas delta-9 e delta-15 dessaturases. Essas enzimas transformam o ácido oléico(18:1 ômega-9) em ácido linoléico (18:2 ômega-6) e ácido linolênico (18:3ômega-3), ambos considerados ácidos graxos essenciais (AGE). OS AGE nãosão produzidos pela espécie humana, devendo ser adquiridos de fontesdietéticas. Veja, na Figura 3, na próxima página, os processos de elongamentode vários lípides a partir dos AG essenciais linoléico e alfa linolênico.A incorporação de AGE pode determinar alterações estruturais efuncionais da membrana fosfolipídica influenciando processos biológicosimportantes, como a síntese de mediadores inflamatórios que incluem oseicosanóides.AG ômega-3 e ômega-6 são precursores de eicosanóides que regulam afunção imune e inflamatória. Alguns derivativos dos AGE, como odihomogamalinolênico e o araquidônico, ambos do tipo ômega-6, e o ácidoeicosapentaenóico (EPA), da série ômega-3, têm especial importância porserem precursores de mediadores lipídicos envolvidos em muitas funções8

fisiológicas. A Tabela 6 traz as principais características, funções emetabolismo dos AGE.Figura 3. Formação de novos ácidos graxos de cadeia longa poliinsaturadostipo ômega-6 e ômega-3 derivados dos ácidos graxos essenciais linoléico ealfa-linolênico.Séries ômega-6Séries ômega-3ácido linoléicoC18:2 ômega-6ácido alfa-linolênicoC18:3 ômega-3delta-6-dessaturaseácido gamalinolênicoC18:3 ômega-6ácido estearidônicoC18:4 ômega-3elongaseEicosanóidesSéries 1EicosanóidesSéries 2-4ácido dihomogamalinoléicoC20:3 ômega-6ácido araquidônicoC20:4 ômega-6delta-5-dessaturaseelongaseC20:4 ômega-3EPAC20:5 ômega-3EicosanóidesSéries 3-5DHAC22:4 ômega-6DHAC22:5 ômega-3delta-4-dessaturaseDHAC22:5 ômega-6DHAC22:6 ômega-3EPA = ácido eicosapentaenóicoDHA = ácido docosahexaenóico9

Tabela 6. Principais características dos ácidos graxos essenciais (AGE) ederivadosAGE e derivadosMetabolismoToxicidadePrincipais funçõesMétodos de avaliaçãoômega-3: ácido alfa-linolênico, ácido eicosapentaenóico, ácidodocosapentaenóico, ácido docosahexaenóico, eicosanóides (sérieímpar).ômega-6: ácido linoléico, ácido gama-linolênico, ácido diiomogama-linolênico,ácido araquidônico e eicosanóides (série par).Sofrem hidrólise pela enzima lipoproteína lípase no tecido adiposoe muscular.Os ácidos graxos livres são transportados pelo sangue, ligados àalbumina, ou são captados e reesterificados a triglicérides nostecidos adiposo e muscular.Dependem da carnitina para oxidação na mitocôndria.São metabolizados no fígado (principalmente) e no tecido adiposo,de onde são transportados na forma de lipoproteínas de muitobaixa densidade (VLDL).Ingestão de AGE superior a 15% do valor calórico total.Alteração do metabolismo dos ácidos graxos de cadeia longa,influenciando na produção de mediadores como prostaglandinas eleucotrienos.Estresse oxidativo, diretamente relacionado ao grau deinsaturação do triglicéride, levando à peroxidação lipídica(principalmente se houver deficiência de vitamina E- antioxidante).Imunossupressão (excesso de ômega-6).Componentes celulares (fluidez e funções de membrana) efosfolípides plasmáticos.Precursores de eicosanóides (prostaglandinas e leucotrienos).Cofatores enzimáticos.Modulação do sistema imune.Medidas em: plasma total, frações lipídicas do plasma, célulasangüínea e em fragmentos de tecidos.Os AG de cadeia longa mais incorporados às membranas são (emordem de maior incorporação): o ácido eicosapentaenóico (EPA) e odocosahexaenóico (DHA), ambos ômega-3, o ácido araquidônico (ômega-6) eo ácido oléico (ômega-9). Em adição a seus efeitos na estabilidade e fluidez damembrana, os AGPI ômega-3 e ômega-6 são também precursores doseicosanóides, mediadores inflamatórios lipossolúveis que constituem uma dasprincipais vias de atuação dos AG.Os AGE são ainda alvos preferenciais da peroxidação lipídica porconterem duas ou mais duplas ligações e, portanto, serem mais instáveis queos AG monoinsaturados (AGMI) ômega-9 ou saturados. Os AGPI ômega-3 sãooxidados mais rapidamente que os AGPI ômega-6 e são mais susceptíveis aperoxidação lipídica.10

A oferta de lipídios deve, portanto, prever o aporte de AG essenciais. Asprincipais características dos diferentes AG essenciais e a recomendação deproporção entre eles na dieta encontram-se descritas na Tabela 7.Tabela 7. Composição porcentual de ácidos graxos na gordura da dietaÓleo 16:0 18:0 18:1 18:2 (n-6) 18:3 (n-3) n-6:n-3soja 10 4 25 54 7 7.7açafrão 7 2 14 76 0.5 152girassol 7 5 19 68 1 68milho 11 4 24 54 1 54oliva 13 3 71 10 1 10canola 4 2 62 22 10 2palmeira 45 4 40 10 1 10amendoim 11 2 48 32 -- altalinhaça 5 4 21 16 54 0.3Deficiência e excesso de ácidos graxos essenciaisAs funções nutricional, estrutural e reguladora dos lipídios têm impactosignificativo nas ações fisiológicas mais importantes, incluindo hemodinâmica eoxigenação, assim como estado imunológico e metabolismo. A deficiência deAG essenciais causa disfunção imunológica, dermatite, alopecia,trombocitopenia e má cicatrização. Na gravidez, a deficiência de DHA podeestar associada com prejuízo cognitivo e do desenvolvimento visual do feto. Osprincipais sintomas e sinais clínicos de deficiência dos AG essenciais ômega-6e ômega-3 encontram-se na Tabela 8.Tabela 8. Sintomas e sinais clínicos da deficiência de ácidos graxosessenciais, tipo ômega-3 e ômega-6Deficiência deÁcidos graxos ômega-6Ácidos graxos ômega-3Sinais e sintomas clínicoslesões de peleanemiaaumento da agregação plaquetáriatrombocitopeniaesteatose hepáticaretardo da cicatrizaçãoaumento da susceptibilidade a infecçõessintomas neurológicosredução da acuidade visuallesões de pele11

etardo do crescimentodiminuição da capacidade de aprendizadoeletroretinograma anormalEm crianças: retardo do crescimento e diarréiaA oferta em excesso de AGPI ômega-6 poderia comprometer a evoluçãoclínica de certos pacientes críticos hospitalizados devido ao aumento dasíntese de eicosanóides pró-inflamatórios, intensa peroxidação lipídica ereduzido clareamento plasmático. Como alternativa para reduzir a ofertaexcessiva de AG ômega-6, podem ser utilizadas fontes diferentes de lipídios,como se vê na Tabela 9. O tipo de ácido graxo ideal para ser ofertado sofreinfluência da condição clínica do paciente.Tabela 9. Fontes alternativas de lipídios, em relação ao óleo de soja paraoferta reduzida de ácidos graxos (AG) poliinsaturados tipo ômega-6Fonte de lipídios AG VantagensÓleo de coco Saturados decadeia médiaApresentam vantagens metabólicas que incluemclareamento plasmático mais rápido eindependência da ligação plasmática com aalbumina, preservando, dessa maneira, o retículoÓleo de olivaÓleo de peixeMonoinsaturadosômega-9Poliinsaturadosômega -3endotelial hepático.Sofre menor peroxidação e sua oferta parapessoas saudáveis não alterou funções imunes,apontando um papel neutro sobre a respostaimuno inflamatória.Tem efeito antiinflamatório sem prejuízo defunções imunes e, desse modo, pode ser benéficoem condições inflamatórias. O risco de intensaperoxidação lipídica pode ser reduzido com usode antioxidantes como a vitamina E.Ácido graxo ômega-3O ácido graxo poliinsaturado (AGPI) do tipo ômega-3 é classificadocomo de cadeia longa por ter 14 a 22 átomos de carbono, como do tipopoliinsaturado por ter mais de uma dupla ligação e recebe a denominaçãoômega-3 por conter a primeira dupla ligação no carbono 3 a partir do radicalmetil. O interesse em estudar AGPI ômega 3 começou a partir da observaçãoepidemiológica de menor incidência de doenças cardiovasculares emesquimós, relacionada à sua dieta. Descobriu-se, então, que o fator deproteção eram os AGPI ômega-3 que estão presentes em grande quantidade12

em alguns peixes de regiões frias, principalmente salmão, atum e truta, muitoconsumidos pelos esquimós. Veja novamente, nas Tabelas 4 e 5, as principaisfontes de ácidos graxos ômega-3 vegetais e animais. O consumo dos AGPIômega-3 está associado à diminuição de níveis de colesterol total, triglicéridese, conseqüentemente, aumento dos níveis de lipoproteínas de alta densidade(HDL). Os esquimós, apesar do alto consumo de dietas ricas em gordura,apresentavam baixos níveis de colesterol total, triglicérides, lipoproteínas dedensidade muito baixa (VLDL) e níveis maiores de lipoproteínas de altadensidade (HDL), fatores relacionados a menores índices de doençascardiovasculares. Nessa população, essas doenças tinham baixos índices demortalidade em relação à população norte-americana (10,3% x 50%).Simultaneamente às observações positivas para variáveis cardiovascularesnos esquimós, foi apontada nessa população baixa incidência dedoenças auto-imunes e inflamatórias, como psoríase, asma, diabetes tipo I eesclerose múltipla. Em contraste, a dieta consumida no ocidente e em paísesindustrializados é rica em AGPI do tipo ômega-6 (devido principalmente aogrande consumo de óleos vegetais e gordura saturada) e contém pouco AGPIômega-3 (por redução no consumo de peixes), o que explica a maiorpredominância de AGPI ômega-6 sobre os ômega-3 na estrutura dasmembranas celulares. As dietas ocidentais têm razão ômega-6/ômega-3próxima de 10 a 20:1. O aumento no consumo de AGPI ômega-3 substituiparcialmente os AGPI ômega-6 na membrana celular (exemplo: eritrócitos,plaquetas, linfócitos, monócitos, células endoteliais e hepatócitos) e estárelacionado a efeito protetor em diversas condições inflamatórias e autoimunes.O AGPI ômega-3 pode também aliviar sintomas em pacientes comartrite reumatóide e doença inflamatória intestinal. Isso tem sido atribuído àação inibitória sobre a produção de eicosanóides 2 e citocinas 3 pró-inflamatóriasnos tecidos periféricos.Ácidos graxos e inflamação2 Eicosanóides: substâncias derivadas do ácido araquidônico: prostaglandinas, leucotrienos etromboxanos.3 Citocinas são proteínas semelhantes a hormônios que regulam a intensidade e a duração da respostaimune e medeiam a comunicação intercelular. Exemplos: interleucina, interferon, linfocinas e fatores decrescimento.13

capacidade de AG ômega-3 de inibir a resposta inflamatória aguda, induzida ouagravada por eicosanóides derivados do metabolismo de AG ômega-6. Elessão sintetizados a partir dos AG ômega-6 ou dos AG ômega-3. Esses AGcompetem entre si pelas mesmas vias enzimáticas de síntese, a ciclooxigenasee a lipooxigenase. A ciclooxigenase e lipooxigenase produzem respectivamenteprostanóides (tromboxanos, prostaglandinas) e leucotrienos e lipoxinas, comoveremos, chamados de séries par e ímpar (Figura 4).Figura 4. Estrutura de alguns eicosanóides.Prostaglandina (PGE 2 )Tromboxano (TXA 2 )Leucotrieno (LTA 4 )Os eicosanóides da classe impar, produzidos pelos AGPI ômega-3 têmmenor poder inflamatório que os da classe par produzido pelos AGPI ômega-6.Os eicosanóides atuam por meio de receptores ligados a proteínas enucleotídeos cíclicos. A PGE 2 inibe a blastogênese linfocitária e potenteimunossupressor. TXA 2 e LTB 4 são vasoconstritores poderosos, induzemagregação plaquetária e causam broncoconstrição. Veja na Figura 5 a síntesede eicosanóides classe par e classe impar.16

Figura 5. Produção de eicosanóides a partir de AGPI ômega-3 e ômega-6.Leucotrienos da série 5LTB5, C5, D5, E5Prostanóides da série 3TXA3, PGE3, PGI3EPAH3C3 = C-RCOOHVia dalipooxigenaseVia daciclooxigenaseácido araquidônicoH3C6 = C-RCOOHLT da série 4LTB4, C4, D4prostanóides da série 2TXA2, PGE2, PGI2TX – tromboxanos; PG - protaglandinasOs eicosanóides oriundos do metabolismo do ácido graxo poliinsaturadoômega-6, particularmente araquidônico, são da série par, e são asprostaglandinas 2, leucotrienos 4, e tromboxanos A2. Estes são importantesmediadores bioquímicos envolvidos na infecção, inflamação, lesão tecidual,modulação do sistema imune e agregação plaquetária, estando diretamenteligados ao desenvolvimento, crescimento e metástases tumorais, in vitro e invivo. De seu lado, o ácido graxo alfa-linolênico (ômega-3) pode ser convertidoem ácido eicosapentaenóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA). Estescompetem com o AG araquidônico pelas vias enzimáticas da ciclooxigenase elipoxinase e tambem formam eicosanóides. No entanto são eicosanoides dasérie impar, como as prostaglandinas da série 3, leucotrienos da série 5, etromboxanos A3, que têm menor efeito inflamatório. A Figura 6 mostra aformação de prostaglandinas e tromboxanos a partir do ômega-3.17

Figura 6. Síntese de algumas prostaglandinas (PG) e tromboxanos (TX)clinicamente relevantes a partir do ácido araquidônico. Vários estímulos, entreeles epinefrina, trombina e bradicinina, ativam a fosfolipase A 2 (PLA 2 ), quehidrolisa o ácido araquidônico dos fosfolípides de membrana. O subscrito 2 emcada molécula refere-se ao número de dupla ligações presentes. Adaptado dooriginal de King e colaboradores (1996).BradicininaPLA-2 (inibida por esteróides)proteína-G+ veciclooxigenasefosfolípidesácido araquidônico +lisofosfolípideperoxidasePGG 2(2) GSHsíntese deprostaciclinaPGI 2PGH 2PGE 2(2) GSSGsíntese detromboxaneTXA 2PGD 2PGF 2aTXB 2Veja, na Figura 7, os produtos da via lipooxigenase a partir do ácidoaraquidônico. Os leucotrienos LTC 4 , LTD 4 , LTE 4 e LTF 4 são chamados depeptidoleucotrienos devido a presença de aminoácidos .18

Figura 7. Síntese de alguns leucotrienos (LT) clinicamente relevantes a partirdo ácido araquidônico. Vários estímulos, entre eles epinefrina, trombina ebradicinina, ativam a fosfolipase A 2 (PLA 2 ), que hidrolisa o ácido araquidônicodos fosfolípides de membrana. O subscrito 4 em cada molécula refere-se aonumero de dupla ligações presentes.BradicininaPLA-2 (inibido por esteróides)proteína-G+ ve5-lipooxigenasefosfolípidesácido araquidônico +lisofosfolípideLTA 4+ glutationaLTB 4+ glutamato- glicinaLTC 4- glutamatoLTF 4LTE 4LTD 4Considera-se que o AGPI ômega-3 tem papel maior no mecanismo dedefesa do sistema imune, enquanto que o AGPI ômega-6 participa mais doprocesso inflamatório. Dessa maneira, a produção de citocinas pró-inflamatóriasé atenuada e outros processos celulares são modulados beneficamente napresença de EPA e DHA, mas não pelo AGPI ômega-6. A capacidade do AGPIômega-3 de antagonizar a produção de eicosanóides derivados do metabolismode AGPI ômega-6 constitui um ponto-chave do efeito antiinflamatório atribuído aele. No entanto, os AGPI ômega-3 também exercem outros efeitos que parecemser independentes da modulação da produção de eicosanóides. Evidênciascientíficas preliminares indicam que AGPI ômega-3 podem influenciardiretamente a produção de citocinas, inibindo a produção de fator de necrosetumoral alfa (TNF-alfa) e de interleucinas IL-1beta e IL-6 por células19

imunocompetentes, em modelos de cultura celular. A suplementação comômega-3 em voluntários saudáveis diminuiu a capacidade dos monócitos desintetizar IL-1 e TNF.Veja, na Figura 7, os produtos da via ciclooxigenase. Vários estímulos,entre eles epinefrina, trombina e bradicinina, ativam a fosfolipase A 2 (PLA 2 ) quehidrolisa o ácido araquidônico dos fosfolípides de membrana. Na Figura 8,pode-se acompanhar exemplos das diferentes ações destes eicosanóides.Figura 8. Algumas propriedades inflamatórias dos eicosanóides derivados doácidos araquidônico (ômega-6) e eicosapentaenóico (ômega-3).Efeitos inflamatórios de eicosanóidesácido araquidôniconeutrófilosácido eicosapentaenóicoLTB 4FAPquimiotaxiaativação PMNpermeabilidadeLTB 5inflamaçãoaderência PMNreação imuneTXA 2vasoconstriçãoativação PMNtrombogênesemacrófagose endotélioTXA 3efeito biológicoPGE 2vasodilataçãoativação PMNPGE 3vasodilataçãoativação de PMNPMN = Leucócitos polimorfonucleares.Os eicosanóides regulam a produção de várias citocinas implicadas nainflamação. Assim a prostaglandina 2, oriunda de substratos de AG ômega-6,inibe a produção de interleucinas (IL-1, IL-2, IL-6), e do fator de necrosetumoral (TNF). Os leucotrienos da série -4 aumentam a produção de IL -1, IL-2,e IL-6 e a proliferação linfocitária. Com a oferta de AGPI ômega-3, a síntese de20

prostaglandinas e leucotrienos da série par é reduzida e, portanto, ocorremodulação das citocinas inflamatórias, particularmente em humanos.Em doentes em pós-operatório de câncer esofágico sob nutriçãoparenteral a administração de emulsão lipídica rica em AGPI ômega-6 (óleo desoja) aumentou os níveis de IL -6, enquanto a suplementação com EPA reduziua taxa de IL-6 e melhorou a imunidade celular.Óleo de peixe e gravidezA suplementação de 500 mg de DHA e 150 mg de EPA, com ou semsuplementação de ácido fólico (400 microgramas) a partir da 22 a semana degestação promove aumento do EPA plasmático materno e do DHA materno efetal até o parto, o que é considerado protetor para o feto. O trabalhoprospectivo que comprovou essa elevação (de Krauss-Etschmann et al.,publicado em 2007) foi realizado em três países europeus, envolvendo 220gestantes.Recentes evidências científicas suportam o uso de ácidos graxosômega-3 na prevenção do parto prematuro: certas prostaglandinasnormalmente produzidas pelo organismo humano, especialmente PGF2 e PGE2, são parcialmente responsáveis pela iniciação do trabalho de parto. E altosníveis de metabólitos de ômega-6 e baixos de ômega-3 no sangue da mãe e naplacenta são encontrados em casos de parto prematuro. Os pesquisadoresperceberam que interferindo no equilíbrio das prostaglandinas no corpo,poderiam prolongar a gestação. A concentração de ácidos graxos ômega-3 nadieta tem efeito comprovado na duração da gravidez. Um trabalho (Olsen et al.)mostrou que a suplementação com cápsulas de óleo de peixe diminuiu em 21%a taxa de partos prematuros (diferença significativa sobre placebo), sendo quetambém foi observado prolongamento da gravidez com aumento dietético daingestão de ácido graxo ômega-3. Esse efeito pode ser observado mesmoquando o nutriente é ingerido no último trimestre da gestação, em doses decerca de 100 mg de DHA por dia.Os poucos estudos que não conseguiram demonstrar efeitos na duraçãoda gestação, peso ao nascer ou outros fatores após aumento da ingestão de21

ômega-3 tampouco mostraram efeitos adversos da ingestão. Além disso, a faltade impacto pode ser resultante da falta de aderência. O prolongar da gestaçãoprotege o bebê na medida em que permite maior peso ao nascer e diminuiçãoda morbidade e mortalidade relacionadas com a prematuridade.Mães que ingerem alimentos funcionais contendo ômega-3 dão à luzcrianças com melhores habilidades cognitivas aos nove meses de idade. Mais:pesquisadores da Universidade de Oslo (Helland et al.) realizaram brilhanteestudo em que deram suplementação de óleo de peixe para mais de 300grávidas a partir da 18 a semana da gestação até três meses após o parto (76das quais amamentaram no peito até os três meses de idade do bebê). Ascrianças que nasceram de mães que tomaram o óleo de peixe, e não o óleo desoja, tiveram escores mais altos em testes de inteligência até os quatro anosde idade, quando foram reavaliadas. Os autores concluíram que essasuplementação favorece o desenvolvimento mental, já que o ácidodocosahexanóico e o ácido araquidônico são importantes para odesenvolvimento do sistema nervoso central em mamíferos, pois se acumulaem grande quantidade no último trimestre, quando a maior parte das célulascerebrais está se formando. O benefício na amamentação foi comprovado poroutro trabalho, que mostrou que lactantes com maior ingestão de ácidodocosahexaenóico tinham filhos com melhor acuidade visual.Óleo de peixe e a resposta inflamatória do doente graveControlar a intensidade da resposta inflamatória no doente crítico ecirúrgico constitui um ponto fundamental para o sucesso da recuperação doenfermo. Atualmente, graças às evidências epidemiológicas e experimentais deque AG poliinsaturados ômega-3 (AGPI ômega-3) podem influenciardiretamente processos inflamatórios, vem crescendo o interesse em estudar ouso destes nutrientes funcionais para o tratamento de diversas condiçõesclínicas.Com a assimilação desses conceitos e os avanços nos conhecimentosdas propriedades metabólicas e imunomoduladoras dos AGPI ômega-3, foipossível o desenvolvimento de fórmulas lipídicas adaptadas para22

suplementação parenteral desses AG. Essas dietas lipídicas representam hojeuma potente ferramenta para melhorar a evolução das doenças de baseinflamatória, conforme foi observado em estudos clínicos, nos quais a infusãoendovenosa de EL à base de óleo de peixe foi associada com aumento daprodução de eicosanóides da série ímpar (que apresentam menor efeitoinflamatório) e diminuição da liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF-alfa,IL-1beta, IL-6 e IL -8) em pacientes com sepse. A menor produção deeicosanóides pró-inflamatórios acompanhada da melhora nas lesões cutâneasde pacientes com psoríase também foram observadas após a infusão de EL àbase de óleo de peixe. Em outro estudo clínico, a oferta de NP enriquecida comóleo de peixe em pacientes críticos resultou em menor tempo de internaçãohospitalar e em unidade de terapia intensiva, menor uso de antibióticos eredução da mortalidade.Uso clínico de AGPI ômega-3Diversos estudos clínicos têm se proposto a examinar a ação do uso deAGPI ômega-3 em diferentes doenças inflamatórias. Um resumo dessesachados está no Quadro 1. Em seguida, são apresentados os principaisresultados por condição clínica.Quadro 1. Efeitos imunológicos observados experimentalmente com oconsumo de óleo de peixeDiminuição de:proliferação linfocitáriacitotoxicidade mediada por células Tatividade de células tipo “natural killer”quimiotaxia de monócitos e neutrófilosexpressão de moléculas de superfície MHC classe IIprodução de citocinas pró-inflamatórias (interleucinas 1 e 6, fator de necrose tumoral)expressão de moléculas de adesãoAsmaO papel protetor do AGPI ômega-3 na asma está baseado em trêsprincípios: 1) a asma é uma doença inflamatória que é potencializada pelaprodução excessiva de leucotrienos pró-inflamatórios, 2) a suplementação com23

óleo de peixe reduz essa produção excessiva, e 3) há uma correlação entre oconsumo de peixe e diminuição do risco de asma e aumento da funçãopulmonar. No entanto, a evidência de sua eficácia na prevenção e tratamentoda asma é ainda contraditória.Em estudo duplo-cego, a suplementação com 1,0 g/dia de EPA/DHAdurante doze meses ocasionou aumento de 23% no volume forçado doprimeiro segundo (VEF 1) no grupo suplementado, e não no grupo controle (p

evisados sistematicamente e indicaram efeitos benéficos do EPA + DHA narigidez matinal, redução no número de articulações dolorosas ou inchadas,aumento na resistência à dor aguda e diminuição no uso de drogasantiinflamatórias não esteroidais, sugerindo desta maneira que umasuplementação com óleo de peixe deve ser inserida como parte da terapiapadrão para a artrite reumatóide. Kremer e colaboradores encontrarambenefícios semelhantes pelo período mínimo de suplementação de 12semanas e dosagem mínima de 3 g de EPA e DHA.Outro estudo demonstrou que EPA e DHA diminuíram a produção deLTB4 em 33% e fator de ativação plaquetária em 37% nos 12 pacientes quereceberam suplementação por 6 semanas. Efeitos benéficos foram vistosmesmo após o término da suplementação com óleo de peixe.Doença inflamatória intestinalA doença de Crohn e a colite ulcerativa são doenças inflamatóriasintestinais distintas, complexas e envolvem componentes imunológicos,ambientais e genéticos. Recentes medidas de controle da colite ulcerativaestão centradas em mediadores inflamatórios solúveis. Os mediadores maisestudados são os metabólitos do ácido araquidônico, prostaglandinas,leucotrienos e citocinas.Pacientes com colite ulcerativa apresentam aumento na quantidade deLTB4 (via lipooxigenase) e IL-1beta. Stenson e colaboradores, em estudoduplo-cego, cruzado, sobre a suplementação de óleo de peixe verificaramaumento da produção de LTB5 e diminuição de LTB4; no entanto, houvemelhora clínica moderada. Belluzzi e colaboradores demonstraram redução narecidiva em pacientes com doença de Crohn em fase de remissão esuplementados com 2,7 g de preparado de óleo de peixe contendo ômega-3.O uso do ômega-3 em pacientes com doença inflamatória intestinalparece ocasionar melhora clínica significativa e a grande variação nasrespostas ao tratamento pode estar relacionada à heterogeneidade dasdiversas doenças inflamatórias intestinais.25

Doença cardiovascularComo vimos, óleo de peixe é hoje um dos principais constituintes deuma dieta saudável, e diversos estudos epidemiológicos e trabalhos clínicosmostraram seus efeitos benéficos na prevenção primária e secundária dadoença coronariana (DC). O consumo de 500 mg/dia de ácidoseicosapentanóico (EPA) e docosahexanóico (DHA) é recomendado pordiversas agências mundiais de saúde, como a Organização Mundial de Saúde(OMS), para reduzir o risco de doenças cardiovasculares. Já para pacientesportadores de doenças cardiovasculares, recomenda-se o consumo de 1 g/diadesses ácidos graxos. Esses dados suportam as recomendações dietéticas daAmerican Heart Association de incluir pelo menos duas porções de peixe porsemana na alimentação.Em trabalhos clínicos randomizados que utilizaram pacientes com DC,suplementos de AG ômega-3 reduziram o número de eventoscardiovasculares. Os estudos indicam que AG ômega-3 podem reduzir aprogressão de aterosclerose nesses pacientes. E mesmo em pessoassaudáveis, livres de qualquer doença, coronariana, inflamatória ou viral, foiprovado recentemente (por estudo populacional realizado por Chrysohoou et al.na Grécia) que a ingestão de óleo de peixe na dieta está inversamenteassociada à duração do intervalo QTc (corrigido para freqüência cardíaca) noeletrocardiograma: esse intervalo, quando longo, está associado a aumento dorisco de arritmias e de morte súbita.Recentemente, uma revisão comandada pelo governo nos EstadosUnidos concluiu que os AG ômega-3, especialmente o ácido eicosapentaenóico(EPA) e o acido docosahexaenóico (DHA), têm claros efeitos cardioprotetores,e instituições de saúde e cardiologia iniciaram um apelo para se aumentar aingestão de EPA e DHA.Recomendação da AHA (American Heart Association):Todos os adultos devem comer peixe pelo menos duas vezespor semana.27

Autores norte-americanos mostraram inclusive em estudo recente que onível sérico de EPA e DHA é mais baixo em pacientes com DC (29% quandocomparado com controles pareados; p < 0,001) enquanto o nível de gorduratrans não diferiu dos controles. Essa diferença se manteve após ajustes emanálise multivariada; mostrando que níveis séricos de EPA e DHA baixos sãoum fator preditivo independente para o risco de doença coronariana.Vários peixes são rica fonte de AG ômega-3, como mequerel, truta,hering, sardinhas, albacore atum, e salmão. Possuem tanto EPA como DHA,ambos com efeitos cardioprotetores. A AHA também recomenda ingestão deAG ômega-3 derivados de plantas como tofu, soja, nozes e óleo de canola.Para pacientes com doença cardiovascular, a recomendação é de 1 g de EPAe DHA (combinadas) por dia. Este montante pode ser obtido através doconsumo de cápsulas de AG ômega-3 ou de peixes, embora a suplementaçãopor cápsulas deva ser decidida e orientada em conjunto a um médico.Suplementos de EPA+DHA podem ser úteis para pacientes comhipertrigliceridemia.Cerca de 2 a 4 g de ômega-3 ao dia podem diminuir triglicerídeosséricos em 20% a 40%. Os efeitos positivos na redução da formação de placasateroscleróticas são adicionados aos das estatinas prescritas peloscardiologistas. Ingestão em altas doses pode causar sangramento excessivoem algumas pessoas. Suplementação em doses acima de 3 g devem sermonitoradas por médico.Deve-se observar com cautela que alguns peixes contêm quantidadesaumentadas de metilmercúrio, bifenil policlorinato (PCBs), dioxinas, e outroscontaminantes. Essas substâncias estão em maior concentração em animaisgrandes e predatórios e grandes mamíferos. Os efeitos de metilmercúrio emDCV ainda são controversos na literatura, com resultados associando estesdois eventos e outros não apontando para nenhuma relação entre eles.Enquanto novos estudos não elucidam essa questão, seria importante escolheruma entre inúmeras espécies de peixes ricos em AG ômega-3 e que não28

possuem o perfil de carreadores de metilmercírio. Suplementos de AG ômega-3 não contêm metilmercúrio.Os efeitos cardiopropetores dos AG ômega-3 podem ser atribuídos amultiplos efeitos fisiológicos dos lípides, como na pressão sangüínea, nafunção vascular e manutenção da eurritmia cardiológica. De uma maneiraesquemática podemos dizer que AG ômega-3 melhoram a função endotelial epodem reduzir:• Risco para trombose, que pode levar a infarto e choque,• Níveis de triglicerídeos e outras lipoproteínas,• Crescimento da placa aterosclerótica,• Discretamente a pressão sangüínea,• Respostas inflamatórias.ConclusãoA dieta ocidental típica tem uma proporção relativamente alta de ácidosgraxos ômega-6 em relação a ômega-3. Esse desequilíbrio pode contribuir paraprocessos inflamatórios, fator de risco para doença cardiovascular. Estudosepidemiológicos observaram que a maior ingestão de peixe (uma a duasporções por semana) reduz o risco de morte cardíaca súbita, quandocomparada com o consumo de menos de um porção mensal. Nos últimos anos,extensos estudos foram realizados buscando compreender os mecanismos deatuação e a repercussão clinica do uso de ácidos graxos poliinsaturados dafamília ômega-3. Verifica-se que a modificação da membrana celular paraconter uma razão mais equilibrada de ômega 6 e ômega 3 por meio daingestão oral de óleo de peixe ou a infusão endovenosa de emulsões lipídicascontendo EPA e DHA associou-se a melhora de estados clínicos compatíveiscom condição inflamatória crônica. Os efeitos dos ácidos graxos ômega-3 sãodose-dependentes e podem variar de acordo com a via de administração.Além disso, estudos randomizados confirmaram as observaçõesepidemiológicas de que os AG ômega-3 tanto provenientes de peixes marinhoscomo de suplementos podem reduzir significativamente a recorrência dedoença cardiovascular em pacientes com doença coronariana anterior. A29

ingestão de peixes e vegetais contendo AG ômega-3 ajuda na prevenção dedoença coronariana e de arritmias assim como no tratamento da doençacardiovascular, através de suas ações reduzindo altos níveis séricos detriglicerídeos e outras lipoproteínas, no crescimento da placa aterosclerótica ena manutenção da pressão sangüínea.Em função do estilo de vida moderno e do consumo de uma dietadesbalanceada e muitas vezes pobre em alimentos-fonte de ômega 3, se tornacada vez mais importante prestar atenção especial ao consumo de alimentose/ou suplementos que forneçam ácidos graxos ômega-3 nas quantidadesnecessárias para a prevenção de doenças crônicas e inflamatórias.30

BibliografiaAlexander JW. Immunonutrition: the role of omega-3 fatty acids. Nutrition.1998;14(7-8):627-33.Andersson A, Nalsen C, Tengblad S, Vessby B. Fatty acid composition ofskeletal muscle reflects dietary fat composition in humans. Am J Clin Nutr.2002;76(6):1222-9.Baguma-Nibasheka M, Brenna JT, Nathanielsz PW. Delay of preterm deliveryin sheep by omega-3 long-chain polyunsaturates. Biol Reprod. 1999;60(3):698-701.Baillie RA, Takada R, Nakamura M, Clarke SD. Coordinate induction ofperoxisomal acyl-CoA oxidase and UCP-3 by dietary fish oil: a mechanism fordecreased body fat deposition. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids.1999;60(5-6):351-6.Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Miglioli M. Effect of anenteric-coated fish-oil preparation on relapses in Crohn’s disease. N Engl JMed. 1996;334(24):1557-60.Bolger PM, Schwetz BA. Mercury and health. N Engl J Med.2002;347(22):1735-6.Brilla LR, Landerholm TE. Effect of fish oil supplementation and exercise onserum lipids and aerobic fitness. J Sports Med Phys Fitness. 1990;30(2):173-80.Burr ML, Fehily AM, Gilbert JF, et al. Effects of changes in fat, fish, and fibreintakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART).Lancet. 1989;2(8666):757-61.Calder PC, Grimble RF. Polyunsaturated fatty acids, inflammation andimmunity. Eur J Clin Nutr. 2002;56(Suppl 3):S14-9.Calder PC, Yaqoob P, Harvey DJ, Watts A, Newsholme EA. Incorporation offatty acids by concanavalin A-stimulated lymphocytes and the effect on fattyacid composition and membrane fluidity. Biochem J. 1994;300(Pt 2):509-18.Calder PC. Dietary fatty acids and the immune system. Lipids.1999;34(Suppl):S137-40.Calder PC. Dietary modification of inflammation with lipids. Proc Nutr Soc.2002;61(3):345-58.Calder PC. Lipid and the critically Ill patient. Nutrition and Critical Care. NestléNutrition Workshop Series Clinical & Performance Program. 2003;8:75-98.Disponívelem:http://content.karger.com/ProdukteDB/produkte.asp?Aktion=ShowFreePage&Ar31

Ebel JG Jr, Eckerlin RH, Maylin GA, Gutenmann WH, Lisk DJ. PolychlorinatedBiphenyls and p,p’-DDE in Encapsulated Fish Oil Supplements. Nutr Rept Int.1987;36:413-7.Elson CO. Genes, microbes, and T cells--new therapeutic targets in Crohn’sdisease. N Engl J Med. 2002;346(8):614-6.Endres S, Lorenz R, Loeschke K. Lipid treatment of inflammatory boweldisease. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 1999;2(2):117-20.Engler MM, Engler MB. Omega-3 fatty acids: role in cardiovascular health anddisease. J Cardiovasc Nurs. 2006;21(1):17-24, quiz 25-6.Food and Nutrition Information Center. Dietary Reference Intakes:Macronutrients. Disponível em:http://www.iom.edu/Object.File/Master/7/300/0.pdf. Acessado em 28/11/2005.Gebauer SK, Psota TL, Harris WS, Kris-Etherton PM. n-3 fatty acid dietaryrecommendations and food sources to achieve essentiality and cardiovascularbenefits. Am. J. Clin. Nutr. 2006 Jun;83(6 Suppl):1526S-1535S.Grimminger F, Mayser P, Papavassilis C, et al. A double-blind, randomized,placebo-controlled trial of n-3 fatty acid based lipid infusion in acute, extendedguttate psoriasis. Rapid improvement of clinical manifestations and changes inneutrophil leukotriene profile. Clin Investig. 1993;71(8):634-43.Grimminger F, Mayser P. Lipid mediators, free fatty acids and psoriasis.Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995;52(1):1-15.Grimsgaard S, Bonaa KH, Hansen JB, Nordøy A. Highly purifiedeicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid in humans have similartriacylglycerol-lowering effects but divergent effects on serum fatty acids. Am JClin Nutr. 1997;66(3):649-59.Guallar E, Sanz-Gallardo MI, van’t Veer P, et al. Mercury, fish oils, and the riskof myocardial infarction. N Engl J Med. 2002;347(22):1747-54.Guezennec CY, Nadaud JF, Satabin P, Leger F, Lafargue P. Influence ofpolyunsaturated fatty acid diet on the hemorrheological response to physicalexercise in hypoxia. Int J Sports Med. 1989;10(4):286-91.Harris WS, Reid KJ, Sands SA, Spertus JA. Blood omega-3 and trans fattyacids in middle-aged acute coronary syndrome patients. Am J Cardiol. 200715;99(2):154-8.Harris WS. Are omega-3 fatty acids the most important nutritional modulators ofcoronary heart disease risk? Curr Atheroscler Rep. 2004;6(6):447-52.33

Harris WS. n-3 fatty acids and serum lipoproteins: human studies. Am J ClinNutr. 1997;65(5 Suppl):1645S-1654S.Harris WS, Dujovne CA, Zucker M, Johnson B. Effects of a low saturated fat,low cholesterol fish oil supplement in hypertriglyceridemic patients. A placebocontrolledtrial. Ann Intern Med. 1988;109(6):465-70.Hayashi N, Tashiro T, Yamamori H, et al. Effects of intravenous omega-3 andomega-6 fat emulsion on cytokine production and delayed type hypersensitivityin burned rats receiving total parenteral nutrition. JPEN J Parenter Enteral Nutr.1998;22(6):363-7.Helland IB, Smith L, Saarem K, Saugstad OD, Drevon CA. Maternalsupplementation with very-long-chain n-3 fatty acids during pregnancy andlactation augments children's IQ at 4 years of age. Pediatrics. 2003;111(1):e39-44.Heller AR, Rossler S, Litz RJ, et al. Omega-3 fatty acids improve the diagnosisrelatedclinical outcome. Crit Care Med. 2006;34(4):972-9.James MJ, Gibson RA, Cleland LG. Dietary polyunsaturated fatty acids andinflammatory mediator production. Am J Clin Nutr. 2000;71(1 Suppl):343S-8S.Judge MP, Harel O, Lammi-Keefe CJ. Maternal consumption of adocosahexaenoic acid-containing functional food during pregnancy: benefit forinfant performance on problem-solving but not on recognition memory tasks atage 9 mo. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1572-7.Kaiser LL, Allen L; American Dietetic Association. Position of the American DieteticAssociation: nutrition and lifestyle for a healthy pregnancy outcome. J Am Diet Assoc.2002;102(10):1479-90.Kinsella JE. Lipids, membrane receptors, and enzymes: effects of dietary fattyacids. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1990;14(5 Suppl):200S-217S.Kirsch CM, Payan DG, Wong MY, et al. Effect of eicosapentaenoic acid inasthma. Clin Allergy. 1988;18(2):177-87.Krauss RM, Eckel RH, Howard B, et al. AHA Dietary Guidelines: revision 2000:A statement for healthcare professionals from the Nutrition Committee of theAmerican Heart Association. Circulation. 2000;102(18):2284-99.Kremer JM, Jubiz W, Michalek A, et al. Fish-oil fatty acid supplementation inactive rheumatoid arthritis. A double-blinded, controlled, crossover study. AnnIntern Med. 1987;106(4):497-503.Kremer JM. n-3 fatty acid supplements in rheumatoid arthritis. Am J Clin Nutr.2000;71(1 Suppl):349S-51S.34

Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ; Nutrition Committee. Fish consumption,fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler ThrombVasc Biol. 2003;23(2):e20-30.Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ; AHA Nutrition Committee. AmericanHeart Association. Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: newrecommendations from the American Heart Association. Arterioscler ThrombVasc Biol. 2003;23(2):151-2.Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ; American Heart Association. NutritionCommittee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovasculardisease. Circulation. 2002;106(21):2747-57.Lauritzen L, Jørgensen MH, Mikkelsen TB, et al. Maternal fish oilsupplementation in lactation: effect on visual acuity and n-3 fatty acid content ofinfant erythrocytes. Lipids. 2004;39(3):195-206.Leaf A, Weber PC. Cardiovascular effects of n-3 fatty acids. N Engl J Med.1988;318(9):549-57.Leaf A. Cardiovascular effects of fish oils. Beyond the platelet. Circulation.1990;82(2):624-8.Male D. Migração celular e inflamação. In: Roit I, Brostoff J, Male D.Imunologia. 5 a ed. São Paulo: Manole; 1999. p. 61-9.Mascaro C, Acosta E, Ortiz JA, Marrero PF, Hegardt FG, Haro D. Control ofhuman muscle-type carnitine palmitoyltransferase I gene transcription byperoxisome proliferator-activated receptor. J Biol Chem. 1998;273(15):8560-3.Mayer K, Fegbeutel C, Hattar K, et al. Omega-3 vs. omega-6 lipid emulsionsexert differential influence on neutrophils in septic shock patients: impact onplasma fatty acids and lipid mediator generation. Intensive Care Med.2003;29(9):1472-81.Mayer K, Gokorsch S, Fegbeutel C, et al. Parenteral nutrition with fish oilmodulates cytokine response in patients with sepsis. Am J Respir Crit CareMed. 2003;167(10):1321-8.Mayser P, Mrowietz U, Arenberger P, et al. Omega-3 fatty acid-based lipidinfusion in patients with chronic plaque psoriasis: results of a double-blind,randomized, placebo-controlled, multicenter trial. J Am Acad Dermatol.1998;38(4):539-47.Melanson SF, Lewandrowski EL, Flood JG, Lewandrowski KB. Measurement oforganochlorines in commercial over-the-counter fish oil preparations:implications for dietary and therapeutic recommendations for omega-3 fattyacids and a review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 2005;129(1):74-7.35

Montori VM, Farmer A, Wollan PC, Dinneen SF. Fish oil supplementation intype 2 diabetes: a quantitative systematic review. Diabetes Care.2000;23(9):1407-15.Mozaffarian D, Prineas RJ, Stein PK, Siscovick DS. Dietary fish and n-3 fattyacid intake and cardiac electrocardiographic parameters in humans. J Am CollCardiol. 2006;48(3):478-84.Nagakura T, Matsuda S, Shichijyo K, Sugimoto H, Hata K. Dietarysupplementation with fish oil rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids inchildren with bronchial asthma. Eur Respir J. 2000;16(5):861-5.Nakamura N, Hamazaki T, Ohta M, et al. Joint effects of HMG-CoA reductaseinhibitors and eicosapentaenoic acids on serum lipid profile and plasma fattyacid concentrations in patients with hyperlipidemia. Int J Clin Lab Res.1999;29(1):22-5.Nordoy A, Bonaa KH, Sandset PM, Hansen JB, Nilsen H. Effect of omega-3fatty acids and simvastatin on hemostatic risk factors and postprandialhyperlipemia in patients with combined hyperlipemia. Arterioscler Thromb VascBiol. 2000;20(1):259-65.Olsen SF, Secher NJ, Tabor A, Weber T, Walker JJ, Gluud C. Randomisedclinical trials of fish oil supplementation in high risk pregnancies. Fish Oil TrialsIn Pregnancy (FOTIP) Team. BJOG. 2000;107(3):382-95Olsen SF, Sørensen JD, Secher NJ, et al. Randomised controlled trial of effectof fish-oil supplementation on pregnancy duration. Lancet.1992;339(8800):1003-7Olsen SF, Hansen HS, Sommer S, et al. Gestational age in relation to marine n-3 fatty acids in maternal erythrocytes: a study of women in the Faroe Islandsand Denmark. Am J Obstet Gynecol. 1991;164(5 Pt 1):1203-9.Onwude JL, Lilford RJ, Hjartardottir H, Staines A, Tuffnell D. A randomiseddouble blind placebo controlled trial of fish oil in high risk pregnancy. Br JObstet Gynaecol. 1995;102(2):95-100.Oostenbrug GS, Mensink RP, Hardeman MR, De Vries T, Brouns F, HornstraG. Exercise performance, red blood cell deformability, and lipid peroxidation:effects of fish oil and vitamin E. J Appl Physiol. 1997;83(3):746-52.Poynter ME, Daynes RA. Peroxisome proliferator-activated receptor alphaactivation modulates cellular redox status, represses nuclear factor-kappaBsignaling, and reduces inflammatory cytokine production in aging. J Biol Chem.1998;273(49):32833-41.Raastad T, Hostmark AT, Stromme SB. Omega-3 fatty acid supplementationdoes not improve maximal aerobic power, anaerobic threshold and running36

performance in well-trained soccer players. Scand J Med Sci Sports.1997;7(1):25-31.Reece MS, McGregor JA, Allen KG, Harris MA. Maternal and perinatal longchainfatty acids: possible roles in preterm birth. Am J Obstet Gynecol.1997;176(4):907-14.Roche HM, Gibney MJ. Postprandial triacylglycerolaemia: the effect of low-fatdietary treatment with and without fish oil supplementation. Eur J Clin Nutr.1996;50(9):617-24.Rode HN, Szamel M, Schneider S, Resch K. Phospholipid metabolism ofstimulated lymphocytes. Preferential incorporation of polyunsaturated fatty acidsinto plasma membrane phospholipid upon stimulation with concanavalin A.Biochim Biophys Acta. 1982;688(1):66-74.Rodriguez JC, Gil-Gomez G, Hegardt FG, Haro D. Peroxisome proliferatoractivatedreceptor mediates induction of the mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase gene by fatty acids. J Biol Chem.1994;269(29):18767-72.Sanders TA, Oakley FR, Miller GJ, Mitropoulos KA, Crook D, Oliver MF.Influence of n-6 versus n-3 polyunsaturated fatty acids in diets low in saturatedfatty acids on plasma lipoproteins and hemostatic factors. Arterioscler ThrombVasc Biol. 1997;17(12):3449-60.Sanderson P, Calder PC. Dietary fish oil appears to prevent the activation ofphospholipase C-gamma in lymphocytes. Biochim Biophys Acta. 1998;1392(2-3):300-8.Schmidt EB, Dyerberg J. Omega-3 fatty acids. Current status in cardiovascularmedicine. Drugs. 1994;47(3):405-24.Shapiro H. Could n-3 polyunsaturated fatty acids reduce pathological pain bydirect actions on the nervous system? Prostaglandins Leukot Essent FattyAcids. 2003;68(3):219-24.Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmunediseases. J Am Coll Nutr. 2002;21(6):495-505.Smuts CM, Huang M, Mundy D, Plasse T, Major S, Carlson SE. A randomizedtrial of docosahexaenoic acid supplementation during the third trimester ofpregnancy. Obstet Gynecol. 2003;101(3):469-79.Sperling RI, Weinblatt M, Robin JL, et al. Effects of dietary supplementation withmarine fish oil on leukocyte lipid mediator generation and function in rheumatoidarthritis. Arthritis Rheum. 1987;30(9):988-97.37

Stenson WF, Cort D, Rodgers J, et al. Dietary supplementation with fish oil inulcerative colitis. Ann Intern Med. 1992;116(8):609-14.Stone NJ. Fish consumption, fish oil, lipids, and coronary heart disease.Circulation. 1996;94(9):2337-40.Terano T, Hirai A, Hamazaki T, et al. Effect of oral administration of highlypurified eicosapentaenoic acid on platelet function, blood viscosity and red celldeformability in healthy human subjects. Atherosclerosis. 1983;46(3):321-31.The National Academy Press. Dietary Reference Intakes for Energy,Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids(Macronutrients) (2005). Disponível em:http://www.nap.edu/books/0309085373/html/1324.html. Acessado em:09/03/2006.Wachtler P, Konig W, Senkal M, Kemen M, Koller M. Influence of a totalparenteral nutrition enriched with omega-3 fatty acids on leukotriene synthesisof peripheral leukocytes and systemic cytokine levels in patients with majorsurgery. J Trauma. 1997;42(2):191-8.Waitzberg DL, Borges VC. Gorduras. In: Waitzberg DL, editor. Nutrição oral,enteral e parenteral na prática clínica. 3 a ed. São Paulo: Atheneu; 2000. p. 55-78.Wong KW. Clinical efficacy of n-3 fatty acid supplementation in patients withasthma. J Am Diet Assoc. 2005;105(1):98-105.Yoshizawa K, Rimm EB, Morris JS, et al. Mercury and the risk of coronary heartdisease in men. N Engl J Med. 2002;347(22):1755-60.38