VÅRDPROGRAM för primära kutana lymfom Giltighetstid 1/4 2009 ...

VÅRDPROGRAM för primära kutana lymfom 

Giltighetstid 1/4 2009 – 31/12 2011 

Annika Aronsson Hudkliniken Lund

Inledning 

Huden är vårt största organ och bildar tillsammans med gastrointestinalkanalen och 

luftvägarna en barriär mot omvärlden. Huden utgör också en del av immunsystemet - SALT- 

Skin Associated Lymphoid Tissue -med alla varianter av lymfocyter och andra celler som 

deltar i igenkännande av och reaktion på främmande antigen. 

Lymfocyter kännetecknas av stor rörlighet och recirkulerar kontinuerligt. 

Denna rörlighet är inte slumpmässig utan styrs av signalsubstanser och adhesionsmolekyler. 

S.k ”homing” receptorer är avgörande för att lymfocyterna ska nå sitt mål. Dessa uttrycks 

också på maligna celler och påverkar disseminering och aggressivitet. 

Med tanke på de ständigt pågående processerna med proliferation, diversifiering och apoptos 

är det inte förvånande att huden, näst efter gastrointestinalkanalen är den vanligaste lokalen 

för extranodala lymfom. (1) 

Kutana lymfom uppvisar en mycket mångfacetterad klinisk bild med varierande förlopp - 

alltifrån spontan utläkning eller stillsam progress, som föga påverkar livslängden, till 

fulminant, aggressiv systemsjukdom. (2) 

De senaste årens framsteg inom immunologi och molekylärbiologi har möjliggjort en alltmer 

sofistikerad diagnostik och klassifikation, en förutsättning för rätt nivå på behandling och 

också för utvecklande av nya behandlingsprinciper. Man har alltmer kommit till insikt om 

vikten av att förstärka patientens eget immunsvar och att alltför aggressiv behandling, speciellt 

i tidiga stadier, försämrar prognosen. 

Den enskilda kliniken kan sällan få tillräcklig erfarenhet av dessa sjukdomstillstånd varför 

nationellt och internationellt samarbete är viktigt. I Europa finns inom EORTC "Cutaneous 

Lymphoma Task Force". ISCL - International Society for Cutaneous Lymphoma är en annan 

samarbetsgrupp. Kliniska prövningar och studier av multicentertyp är enda sättet att få 

tillräcklig kunskap om nya behandlingsmetoder. 

Epidemiologi 

Primära kutana lymfom utgör c:a 2% av totala andelen lymfom. (3) Incidensen uppskattas till 

c:a 0,5-1/100.000 invånare i Nord-Amerika och Europa. Under flera årtionden har incidensen 

varit i stigande. (4,5) 

Prevalensen är betydligt högre, då flertalet kutana lymfom har ett indolent förlopp. 

Andelen män:kvinnor är knappt 2:1. Alla åldrar kan drabbas, men högst incidens ses runt 60- 

65 år. 

2

Klassifikation 

Den övervägande delen av kutana lymfom är av T-cellsfenotyp (65-75 %). C:a 20-25% är av 

B-cellstyp - gäller främst Europa- och resten utgör en liten grupp mer ovanliga och 

svårklassificerade varianter. (1) 

Nu gällande klassifikationssystem utkom 2005. (1) Se nedan. En reviderad form är under 

utarbetande, där en del tillägg ska göras, såsom att t.ex hydroa vacciniforme inkluderas som 

primärt kutant EBV-positivt T-cellslymfom 

Kutana T-cellslymfom 

Av de kutana T-cellslymfomen (CTCL) utgör mycosis fungoides (MF) med varianter den 

största andelen - c:a 75-80 % - med en incidens runt 0,3-0,5/100.000. Sjukdomen kan ses i alla 

åldrar, även hos barn (6), men debuten sker vanligen vid 55-60 års ålder. Fördelningen 

män:kvinnor är 2:1. I USA är mycosis fungoides vanligare i den svarta befolkningen. (4) 

CD30+ kutana lymfoproliferativa sjukdomar är näst vanligast efter mycosis fungoides och 

omfattar c:a 20% av CTCL. (7) Sézarys syndrom ses i

Etiologi 

Många teorier har framkastats avseende uppkomsten av CTCL. Man har sökt en förklaring i 

kronisk antigenstimulering, eventuellt av superantigen–typ, ledande till en inflammatorisk 

process, som så småningom utmynnar i framselektion av en malign klon. Enstaka rapporter 

finns som kan stödja denna hypotes. (8) 

Många studier har gjorts avseende bakomliggande virusinfektion. Framförallt har HTLV-I 

misstänkts, då detta virus orsakar adult T-cellsleukämi/lymfom, som i visst sjukdomsskede 

liknar CTCL. HTLV-I är endemiskt i Japan, Karibien och vissa delar av Syd-Amerika, men 

påvisas mycket sällan i Europa och Nord-Amerika. Man har ej funnit belägg för att vare sig 

HTLV-I eller II skulle ge upphov till CTCL. (9,10) 

Man har inte heller kunnat visa något samband med herpesgruppens virus – HHV 4 

(EBV Epstein-Barr virus) - förutom vid nasalt NK/T-cellslymfom - (och hydroa 

vacciniforme)- HHV 5 (CMV cytomegalvirus)(11), HHV 6, HHV 7 eller HHV 8. (12) 

Av och till har rapporter kommit om misstänkta samband med miljögifter och exposition för 

olika kemikalier. Frågan kvarstår men några helt övertygande belägg finns ej. (13) 

Strukturella kromosomförändringar - genetisk instabilitet - med förluster, deletioner eller 

translokationer i tumörsuppressorgener och aktivering eller amplifiering av onkogener har 

påvisats, speciellt i avancerade stadier. (2,14,15,16) Teorier om ”cancer stamceller” har också 

framkastats. (17,18) 

Förändrat uttryck av olika adhesionsmolekyler och cytokiner kan vara primära i patogenesen 

men också sekundära processer. (19,20,21) 

Parametrar för stadieindelning 

För stadieindelning vid mycosis fungoides och Sézarys syndrom används klassifikation enligt 

TNMB systemet, nyligen modifierat av ISCL och EORTC (22), med ambitionen att 

specificera förändringarna mer i detalj. Klonalitet anges för lymfkörtlar och blod. Önskvärt är 

att ange hypo- eller hyperpigmentering, fjällning, ulceration, pilotropt inslag etc. 

T (hud) 

T1 begränsade lesioner av fläck- papler eller plaque typ< 10% av hudytan (BSA) 

a) endast fläckar, b) inslag av plaques 

T2 generaliserade lesioner. Även här a) resp b) enligt ovan 

T3 tumörer – en eller flera >1 cm diameter 

T4 erytrodermi >80% av hudytan 

N (lymfkörtlar) 

N0 lymfkörtlar ej avvikande dvs

M (viscera) 

M0 inget visceralt engagemang 

M1 påvisat visceralt engagemang - organet specificerat 

B (blod) 

B0 inga eller < 5% av perifera lymfocyter atypiska. a) klonalitet ej påvisad, b) påvisad 

B1 låg andel atypiska celler men >5%, ”low blood tumor burden”a) och b) som ovan 

B2 ”high blood tumor burden” > 1000 Sézaryceller/µl med klonalitet 

Stadieindelning. T och M har ansetts vara de viktigaste prognostiska parametrarna för 

överlevnad, men nu inkluderas således även B i dessa. 

Stadium T N M B 5-årsöverlevnad % 

IA 1 0 0 0,1 96-100 

IB 2 0 0 0,1 73-86 

IIA 1,2 1,2 0 0,1 49-73 

IIB 3 0- 2 0 0,1 40-65 

IIIA 4 0-2 0 0 40-57 III 

IIIB 4 0-2 0 1 

IVA1 1-4 0-2 0 2 15-40 IVA 

IVA2 1-4 3 0 0-2 

IVB 1-4 0-3 1 0-2 0-15 

Stadieindelning göres när diagnosen ställs och ändras ej, således ingen upp- eller nedgradering 

på grund av progress eller terapisvar. Stadium förutsäger prognos och man betonar vikten av 

att stadieindelning ej ändras, då detta påverkar utvärdering av behandlingsresultat, jämförande 

studier etc. För att undvika missförstånd har man föreslagit användandet av initial stage, 

maximal stage och current stage. 

I en studie omfattande 489 patienter har visats att överlevnaden i tidigt stadium motsvarar den 

normalt förväntade, medan i tumörstadium och vid erytrodermi 10-årsöverlevnaden reduceras 

till 40%. (23). Duvic et al. anger 5-årsöverlevanden vid avancerad sjukdom och olika typer av 

behandling vara c:a 35 %. (24) 

De flesta kutana T-cellsymfom är av s.k helper T-cellstyp (Th). Den normala fördelningen 

mellan Th1 och Th2 blir vid progress förskjuten, så att en övervikt av Th2 celler fås. Det 

innebär att Th2 specifika cytokiner dominerar (IL-4, 5 och 10 ) vilket i sin tur förklarar den 

IgE ökning som ofta ses, vidare att behandling med interferon - som är Th1 associerat - 

normaliserar detta förhållande. Den anergi som ses vid avancerat lymfom har också tillskrivits 

aktivering av Treg – T-regulatoriska celler (Th3), man har diskuterat om det är de maligna Tcellerna 

som antar T-reg funktion.(21,25,26,27 ) 

5

Mycosis fungoides - klinik 

Vid den klassiska formen av MF ses lätt fjällande, skarpt avgränsade, ofta annulära eller 

hästskoformade erytematösa hudförändringar. De är vanligen lokaliserade till icke 

solexponerade partier såsom gluteér, höfter och runt axiller - bröst och är ofta > 3-4 cm stora. 

Klådan är av varierande intensitet. I tidigt skede är både den kliniska och den histopatologiska 

bilden tämligen ospecifik - ”parapsoriasis en grandes plaques”. Förändringarna kan komma 

och gå och ibland spontant gå i regress. Detta tillstånd kan kvarstå oförändrat i många år och 

80% utvecklas aldrig vidare. I övriga fall blir dock förändringarna successivt alltmer utbredda 

och infiltrerade och bildar plaques. Lymfkörtlar kan då ofta palperas, s.k dermatopatiska 

körtlar. Fortsatt progress leder till tumörstadium, definition av tumör är ett plaque >5 mm 

tjockt. Tumörerna är blåröda och exofytiska - vilket givit sjukdomen dess namn - och 

ulcererar ofta spontant. Tumörer kan ses var som helst, men har en predilektion för ansikte, 

hudveck och hos kvinnor submammart. Histologiskt lymfkörtelengagemang med 

generalisering av sjukdomen sker med tiden. 

Poikilodermia atrophicans vasculare är en annan klassisk tidig variant, som gärna ses över 

brösten hos kvinnor. 

Mycosis fungoides d´emblée betecknar den mindre vanliga formen som debuterar med 

tumörer och ordnas sannolikt bäst in under pleomorfa T-cellslymfom. 

Viktiga kliniska differentialdiagnoser är t.ex. digitat dermatos (tidigare benämnd småfläckig 

parapsoriasis), lymfomatoid läkemedelsreaktion - de vanligaste preparaten är antiepileptika, 

antidepressiva av SSRI-typ och ACE-hämmare. Lymfomatoid kontaktdermatit (i USA 

framförallt av poison ivy - giftig murgröna) bl.a. mot metaller och PPD (paraphenylendiamin) 

ses emellanåt. (28) 

Diagnostik 

Histopatologisk diagnostik av MF i tidigt skede anses vara en av de svårare patologen ställs 

inför. I en sammanställning från tre stora ”blinded” studier (29) har man enats om de 

viktigaste kriterierna för diagnos av MF. 

1. Epidermotropt mönster: 

Stora lymfocyter i epidermis - större än de i dermis 

Pautriers mikroabscesser = små avgränsade ansamlingar 

av atypiska lymfoida celler, grupperade runt Langerhanska celler 

Intraepidermala lymfocyter utan spongios (”disproportionerlig exocytos”) 

Basilära lymfocyter - uppradade som tennsoldater ovan basalmembranen. 

2. Cellmorfologi 

Stora veckade lymfocyter 7-9 µm i både epidermis och dermis - motsvarar i 

storlek basalceller 

Veckade kärnor 

6

3. Andra särdrag 

Halolymfocyter i övre epidermis (artefakt) 

Papillär dermal fibros 

Bandliknande infiltrat har däremot ej visat sig vara ett användbart kriterium. Ju mer avancerat 

lymfomet blir, desto mindre epidermotropism ser man. Omogna maligna celler vid storcellig 

transformation blir allt mindre beroende av den epidermala mikromiljön. 

Immunofenotypning. Vid klassisk form av MF domineras den lymfocytära populationen av 

mogna CD4+ T-celler, som oftast också är positiva för CD3 och CD45Ro, en 

aktivitetsindikator. Positivitet för CD25 är uttryck för IL-2 receptorns alfa-kedja. Vid progress 

av lymfomsjukdomen ses förlust av pan-T-cellsmarkörer. CD8 uttrycks av en liten andel 

godartade lymfom, men ses framförallt i de aggressiva varianterna. 

Rearrangering av T-cellsreceptor (TCR) för påvisande av monoklonalitet görs numera med 

PCR-teknik, varvid mycket små klonala avvikelser kan ses. Resultatet kan ibland vara 

svårtolkat, då en del benigna tillstånd mer eller mindre tillfälligt kan vara klonala. Med PCR 

påvisas rearrangering av gener för gammareceptorn. 95% av T-cellerna har TCR av alfa-beta 

typ, men rearrangering av gener för gamma-receptorn sker ändå i nästan alla T-celler. 

Rearrangering kan även påvisas i generna för beta och deltareceptorerna. I tidigt skede av MF 

ses rearrangering endast i 50 – 70% av fallen (beroende på teknik) medan i tumörstadier och 

Sézarys syndrom utfallet är 100%. Påvisad rearrangering är ett prognostiskt observandum. 

Samma klon kan ses i hud, lymfkörtlar och blod. (30,31,32,33) 

Varianter av mycosis fungoides 

Follikulär - pilotrop mycosis fungoides karakteriseras av plaques med follikulära papler, 

komedoner och milier. De kan uppvisa ett klassiskt MF mönster i epidermis, men har ett 

aggressivt växtsätt med täta infiltrat runt och i hårfolliklar. Infiltratet har ofta inslag av 

eosinofiler, plasmaceller och CD30+ lymfocyter. De innehåller sällan mucin. (34) Samma 

växtsätt ses hos syringotropt lymfom, där eckrina svettkörtlar invaderas. De ses ofta i 

handflator och fotsulor. Dessa sällsynta varianter brukar sammanfattas under begreppet 

adnexotropa lymfom. Det infiltrerande växtsättet gör dem svåra att behandla. (35) 

15-30% av alopecia mucinosa, med hårlösa papler-noduli speciellt i huvud-halsregion - 

ögonbryn är en klassisk lokalisation - kan övergå till follikulär MF, men räknas ej primärt till 

lymfom. Histopatologiskt ses mucin i talgkörtlar-hårfolliklar. 

Pagetoid retikulos - Woringer-Kolopp- klassificeras som ovanlig variant av MF. Den solitära 

formen är stillsam med något enstaka långsamt tillväxande plaque, vanligen akralt beläget. 

Histopatologiskt ses att det är extremt epidermotropt och de lymfoida cellerna uttrycker 

CD8+. (36) En sällsynt generaliserad variant med helt annan prognos är Ketron-Goodmans 

sjukdom. som bör klassificeras under epidermotropa aggressiva cytotoxiska CD8+ lymfom. 

(37) 

7

Hypopigmenterad MF ses hos mörkhyade och också hos barn och yngre vuxna. 

Histopatologiskt ses pigmentinkontinens. Immunofenotyp ofta CD4+, CD8+. Cytotoxisk 

fenotyp ses speciellt hos barn. Denna variant har som regel ett indolent förlopp och svarar med 

repigmentering på ljusbehandling. (38,39,40) 

Granulomatöst ”slack skin” är trots djupt belägna granulomatösa infiltrat en indolent form av 

MF. Epidermotropismen kan variera. Enzymatisk elastolys orsakar stora, slappa, irreversibla 

veckbildningar runt axiller och ljumskar. Hos kvinnor ”mammotrop” tendens. Upp till 1/3 av 

fallen är associerade med Hodgkins lymfom. (1) 

Enstaka fall av purpuralik MF finns beskrivet. Förändringarna debuterar som pigmentpurpura, 

lokaliserad intertriginöst. Denna variant ska övervägas vid pigmentpurpura ovan 

midjeregionen hos person >40 år. 

Några mycket sällsynta lymfom inordnas ibland i MF-gruppen. Hit hör CD8+ epidermotropt 

lymfom av cytotoxisk typ, som ses hos unga och har relativt god prognos. Däremot har CD8+ 

cytotoxiskt lymfom med epidermotropism och angiodestruktivt växtsätt, sämre prognos och 

ev. övergång till NK/T-cellslymfom. Se ovan. 

Gamma/delta T-cellslymfom är sällsynta och mycket aggressiva. De kan vara dubbelnegativa, 

CD4-CD8-, men olika varianter finns beskrivna. Dessa uppvisar uttalad cytotoxicitet mot 

keratinocyter med generaliserade ulcererade hudförändringar eller ulcererad erytrodermi och 

ofta mucosaengagemang. De inordnas bäst under begreppet perifera T-cellslymfom UNS och 

är endast initialt kutana. (41) 

Sézarys syndrom 

Sézarys syndrom (SS) utgör knappt 5% av de kutana T-cellslymfomen och betecknas 

aggressivt i EORTC klassifikationen med 5-årsöverlevnad runt 30% i större material. Båda 

könen drabbas lika och vanligen en något yngre åldersgrupp än MF. Symtomen är erytrodermi 

med karakteristiska ursparningar, svår klåda, hyperkeratos i händer och fötter, 

nagelförändringar, ectropion och alopeci. Facies leonina. Generell lymfadenopati (om obligat 

diskuterades vid lymfomkongress EORTC Köpenhamn 2008). Ödemtendens ses ofta. 

Transformation till lymfoblastiskt lymfom ses vid progress. Sézarypatienten dukar snarare 

under i en ”immunologisk död” - sepsis, sekundära maligniteter - än av den egentliga 

tumörsjukdomen. 

Diagnosen ställs på följande kriterier: 

-Erytrodermi omfattande >80% av kroppsytan (BSA) 

8

-Blodengagemang 

>10% atypiska lymfocyter av antalet mononukleära celler - diskutabelt kriterium- 

man använder hellre kriteriet totalantal Sézaryceller i perifert blod >1000/mm3 (42) 

CD4/CD8 kvot >10, endast 62% av pat med SS hade så hög kvot, men det 

korrelerade starkt till klonalitet (43) 

och/ eller rearrangering av gener för TCR (påvisande av malign klon) 

-Lymfadenopati 

Enligt ISCL (International Society for Cutaneous Lymphomas) (41) särskiljer man SS från 

erytrodermisk MF med föregående hudförändringar av klassisk MF typ, men ej 

blodengagemang, där prognosen är betydligt bättre än för SS, och från erytrodermisk CTCL 

som möjligen är reaktiv. Erytrodermi vid SS är alltid de novo. 

Den histologiska bilden vid SS är varierande med infiltrat av atypiska cerebriforma 

mononukleära celler. Täta lymfocytära infitrat ses också perivaskulärt. Epidermotropism ses i 

bara 15%. Psoriasiform hyperplasi utvecklas sekundärt till rivning. 

Vid immunofenotypning kan varierande förlust av pan-T-cellsmarkörer ses, speciellt i 

avancerade stadier, men vanligen är den maligna klonen av mogen T-cellstyp. 

I 60-70% ses fenotypen CD4+CD7- vid flödescytometri. Cellerna är ofta CD26-. CD158k är 

en annan tämligen specifik markör. CD25+ indikerar hög aktivitet och CD45RO+ ökar vid 

lymfkörtelengagemang. Multipla markörer kan krävas för diagnos. (44) Med PCR påvisas 

rearrangering av gener för TCR och samma klon ses i hud, blod och lymfkörtlar. 

CD30+ kutana lymfom. 

CD30+ lymfoproliferativa sjukdomar utgör ett spektrum och omfattar c:a 20-25% av CTCL. 

(45) 

Lymfomatoid papulos, som brukar delas in i tre histopatologiska varianter - A, B, C - (46), 

inordnas i den nya klassifikationen bland indolenta lymfom. Speciellt typ C kan vara svår att 

differentiera från anaplastiskt storcelligt CD30+ lymfom, förloppet får avgöra. ”Looks 

horrible, behaves well”. Lymfomatoid papulos drabbar framförallt yngre mellan 20-40 års 

ålder och kännetecknas av återkommande multipla papulonoduli som ofta ulcererar, för att 

sedan spontant läka ut efter 3-8 veckor. Sjukdomen har ett kroniciterande förlopp under flera 

år. En del av patienterna med lymfomatoid papulos har samtidigt en annan hämatologisk 

sjukdom och c:a 20% av fallen är associerade med Mb Hodgkin eller mycosis fungoides. (1) 

Primärt kutant anaplastiskt storcelligt CD30+ lymfom (C-ALCL) är vanligast i 50-60 års 

åldern. Andelen män:kvinnor 1,5-2:1. Den typiska förändringen är oftast en solitär nodulus 

eller ett plaque av konfluerande papler, som gärna ulcererar. Spontan regress ses i upp till 20- 

30%. Engagemang av regional lymfkörtel ses hos c:a 25%. Multifokala förändringar medför 

större risk för systemengagemang, som anges ske i upp till 25% av fallen. Annars tycks ej 

ålder, kön, utbredning, terapisvar eller morfologi ha avgörande betydelse för förloppet.(47) 

Sjukdomsspecifik 5-årsöverlevnad vid begränsad kutan sjukdom >90 %.(45) 

Histopatologiskt ses oftast icke epidermotropa lymfoida inifiltrat av stora anaplastiska celler 

med stora nukleolförsedda kärnor. Infiltratet når ofta ned i subkutan fettvävnad. 

9

Immunohistokemiskt är cellerna i minst 75% CD30+, i övrigt CD4+ ev.CD3+, mycket sällan 

CD20+ och ibland CD56+. 

S.k noll-fenotyp är till största andelen ändå av T cellstyp, vilket kan visas med utvidgad 

fenotypning och rearrangering av TCR påvisas i 90%. Majoriteten av kutana lymfom hos 

immunosupprimerade är CD30+, en liten andel av dessa är av B-cellstyp.(48) Är infiltratet 

CD3 och CD20 negativt får man också överväga CD56+ NK (Natural Killer)cellslymfom; då 

föreligger vanligen systemisk sjukdom. 

Borderline-varianter av CD30+ lymfom/peudolymfom ryms i spektrum. (48) 

Den kutana formen av storcelligt anaplastiskt CD30+ lymfom är vanligen negativt för ALK-1 

(Anaplastiskt Lymfom Kinas, ett specifikt tyrosinkinas) bildat genom translokation t(2;5). 

Systemiskt anaplastiskt storcelligt CD30+ lymfom som är ALK-1 positivt ses framförallt hos 

barn och yngre och har relativt god prognos, medan motsvarande systemiska ALK-1 negativa 

lymfom drabbar en äldre åldersgrupp med betydligt sämre prognos. (49) 

Vid storcellig transformation av mycosis fungoides ses ofta uttryck av CD30+. Den 

histologiska förändringen kan föregå klinisk progress. Lymfomet får ett aggressivt förlopp 

med dålig prognos. (50) 

CD30- lymfom grupperas i den nya klassifikationen in bland kutana perifera T-cellslymfom 

UNS. Bland dessa finns t.ex. förutom tidigare nämnda varianter, en pleomorf typ med 5årsöverlevnad 

på 45- 60%, och en storcellig/immunoblastisk variant med 5-årsöverlevnad på 

10-15%. De är mycket ovanliga, liknar föga mycosis fungoides och är vanligen ej 

epidermotropa. (51) 

Subkutant pannikulit-liknande lymfom, där T-cellerna är av alfa/beta typ (Beta F1 är 

markör), manifesterar sig som ömmande subkutana noduli på bål, extremiteter och ibland 

ansikte. Det har ett brett åldersspektrum med dominans av yngre, och är sällsynt. Engagerar ej 

lymfkörtlarna. Hämofagocytossyndrom medför allmänsymtom, feber, trötthet. Prognosen är 

avhängig hur uttalat syndromet är. 

5-årsöverlevnaden är c:a 80%. Sjukdomen svarar på perorala steroider. Histopatologiskt ses 

lobulär pannikulit med atypiska celler utan epidermotropism. Fenotyp ofta CD8+. TCR 

rearrangering ses. Differentialdiagnos är lupus profundus och samband med autoimmun 

sjukdom finns. (1,52) 

En rad sällsynta cytotoxiska lymfom - såsom gamma/delta T-cellslymfom, varav det finns en 

pannikulitliknande variant, en del CD8+ epidermotropa lymfom och CD56+ lymfom, kan 

endast klassificeras med immunohistokemi och genotypisk undersökning. (53) De är sannolikt 

systemiska redan initialt, men uttryck av CD56+ behöver inte undantagslöst innebära dålig 

prognos. (54) 

NK/T-cellslymfom omfattar ävenledes sällsynta varianter med variabel klinik och drabbande 

alla åldrar. Nasal typ är vanligast, positivitet för E-B virus påvisas. Histopatologiskt varierad 

bild, ofta ses påfallande angiodestruktivt växtsätt. Fenotyp CD3- CD20- CD56+, ibland 

CD43+. Oftast CD30-. Rearrangering ses ej. Förloppet är oftast mycket aggressivt, 

5-årsöverlevnad anges för flertalet av de cytotoxiska lymfomen till 0%. (41,53) 

10

Hämatodermisk CD4+/CD56+ neoplasm har relativt nyligen beskrivits och deriverar 

sannolikt från plasmacytoida dendritiska celler. Lymfomet får snabbt aggressivt förlopp med 

blodengagemang och generalisering. (1,54). 

Reviderat klassifikationssystem för andra primära kutana lymfom än MF och Sézary´s 

syndrom är utarbetat. (55) 

Primära kutana B-cellslymfom. 

Först på 1980-talet blev primära kutana B-cellslymfom, PCBL, definierade som en separat 

grupp. De utgör en liten andel av de kutana lymfomen. Incidensen varierar kraftigt, från 

4,5 % i USA till c:a 20% av de kutana lymfomen i Europa. I Asien tycks sjukdomen vara 

mycket sällsynt. (56) Skillnaden kan förklaras av olika diagnostiska kriterier, men möjligheten 

av exempelvis en ökad prevalens av Borrelia-infektion i Europa har diskuterats. 

Man ser en antydan till kvinnlig dominans och insjuknande ålder ligger i genomsnitt runt 50- 

60 år. De låggradiga lymfomen dominerar med 5-årsöverlevnad runt 95%. Dålig prognos för 

kutana B-cellslymfom är korrelerad till äldre åldersgrupp, kort duration, utbredning vid 

diagnos - speciellt benlokalisation- förhöjt LD-värde och till starkt inslag av rundceller 

(blaster) i infiltratet. (57,58) 

Uppdaterad stadieindelning av de kutana B-cellslymfomen publicerades i Blood 2007.(55) 

Etiologi 

Många fallrapporter har antytt möjligheten av samband med virusinfektioner, såsom Epstein- 

Barr virus (HHV4), HIV och hepatit C. Något säkert samband har ej bevisats. 

Ett möjligt samband med Borrelia-infektion har rapporterats från flera håll i Europa, med både 

påvisande av positiv serologi och Borrelia-DNA, och där man även kunnat se regress av 

lymfomen efter antibiotikabehandling. I jämförelse med den korrelation som finns mellan 

Helicobacter pylori och MALT-lymfom i ventrikeln, så är sambandet dock mer osäkert och 

andra mekanismer torde vara involverade. Då differentialdiagnosen mot pseudolymfom även 

med molekylär teknik kan vara svår, föreligger alltid möjligheten för överdiagnostik. 

Övergång från reaktiva förändringar till lymfom kan tolkas som ett spektrum av 

lymfoproliferativ sjukdom. I de flesta fall kan varken infektiös eller autoimmun sjukdom 

påvisas som bakomliggande orsak. (59,60) 

Kromosomala avvikelser såsom t.ex translokation (t 14:18) - en av flera mekanismer som 

ger ökat uttryck av onkogenen BCL-2, uppreglering av BCL-6 (regulator av 

cellproliferation), nedreglering/ mutation av BCL-10 ( intracellulär pro-apoptotisk molekyl), 

liksom ändrade uttryck – amplifiering, inaktivering- av en rad andra gener associerade med 

cellproliferation eller apoptos, påvisas i mycket mindre grad i de kutana än i motsvarande 

nodala B-cells lymfom. Uttryck av BCL-2 har visats vara den prognostiskt viktigaste 

överlevnadsfaktorn för primära kutana B-cellslymfom. (60,61) Vid genotypning påvisas som 

regel klonalitet i immunoglobulinernas tunga kedjor (IgH). 

11

Indelning 

B-cells lymfomen delas in i a) primärt kutant marginalzonslymfom, b) primärt kutant 

follikulärt lymfom, c) primärt kutant storcelligt B-cellslymfom. Till den senare gruppen hör 

då det storcelliga ben-lymfomet, som på andra lokaler kallas "leg-type", d) en liten 

ospecificerad grupp storcelligt B-cellslymfom, bl.a intravaskulärt aggressivt lymfom och Tcellsrikt 

B-cellslymfom. Definitionen primärt kutant lymfom har diskuterats, då den endast 

avser lymfomets karaktär vid diagnostillfället och 6 månader därefter. (1,60) 

Primärt kutant immunocytom –marginalzonslymfom (MZL). Begreppet MALT-typ 

lymfom används också denna variant är oftast lokaliserad till extremiteterna, framförallt 

armarna, men ses också i huvud-hals region. Förändringarna är vanligen solitära, röd-bruna , 

kupolformade noduli, men kan utgöras av konfluerande papler. Ofta ses perilesionellt erytem. 

Prognosen är god trots hög recidiv frekvens. Uppfattas som en motsvarighet till mucosa - 

associerat lymfom (MALT). Ibland associerat med Borrelia infektion. 5-års överlevnad >95%. 

Histopatologiskt ses infiltrat i dermis, som tenderar att bilda germinalcentra, med blandad 

cellpopulation av centrocytliknande celler, små lymfocyter, plasmaceller, enstaka blastceller 

och många reaktiva T-celler. PAS-positiv inlagring ses ofta. Immunofenotypning är vanligen 

positiv för CD21och CD79a men kan vara negativ för CD19 och 20. CD5 och CD10 negativt. 

Positivitet för CD43 anges i 50% och uttryck av immunglobulins lätta kedjor ses. BCL-2 kan 

vara positivt, medan BCL-6 är negativt. Rearrangering av IgH påvisas. 

Primärt kutant follikulärt (follikel centercells-) lymfom (PCFCCL) är den vanligaste 

formen. (1) Det manifesterar sig som enstaka blåröda plaques eller tumörer framförallt i 

huvud-halsregionen (skalp, panna) men även på övre delen av bålen. Satellitlesioner är 

typiskt, medan däremot spridning till andra anatomiska lokaler är sällsynt. Progressen är 

mycket långsam. Extrakutan spridning 5-10%. 5-årsöverlevnad 95%. Histopatologiskt ses 

blandat infiltrat av centrocyter och centroblaster, ofta s.k bottom heavy, med en fri zon 

motsvarande papillära dermis - Grenz zon. Växtsättet kan vara smånodulärt eller diffust, med 

tendens till follikulärt mönster speciellt i skalpen. Epidermotropism ses ej. Lymfomcellerna är 

vid immunofenotypning vanligen positiva för CD19, 20, 22, 79a. CD10 ibland positivt. Som 

uttryck för follikelasssociation kan positivitet för CD21 och CD23 ses. Monoklonala 

immunoglobuliner kan påvisas. Reaktiva T-celler ses. BCL-6 uttryckes, men däremot sällan 

BCL-2. 

Storcelligt B-cellslymfom på ben/en/ uppfattas som en särskild entitet (62) och utgör c:a 

10% av PCBL. Kliniskt ses snabbt tillväxande, rödblå, ofta multipla noduli på ena eller båda 

benen, men denna variant kan ses på andra lokaler och benämnes då "typ ben-lymfom" (legtype). 

Benlymfomet ses framför allt hos äldre kvinnor >70-75 år. Det har ett aggressivt 

förlopp, med uttalad recidivtendens efter behandling och tendens till generalisering. 5årsöverlevnad 

anges till c:a 50%. Histopatologiskt ses täta infiltrat av stora "rundceller” - 

centroblaster och immunoblaster - som ofta når ned i subcutis. Tumörcellerna uttrycker 

markörer för B-celler – CD19, CD20, CD22, CD79a - och i hög grad BCL-2, vars gen är 

amplifierad, ofta också 

12

BCL-6. CD10 negativt. En rad specifika onkogener har avvikande uttryck och kromosomala 

avvikelser kännetecknar det storcelliga lymfomet. Med PCR påvisas rearrangering av IgH - 

gener. 

Intravaskulärt B-cellslymfom är mycket sällsynt. Det benämnes även malign 

angioendoteliomatos, manifesterar sig som smärtsamma pannikuliter med teleangiektasier och 

är oftast en systemsjukdom, då CNS och lungor engageras. 5-årsöverlevnad c:a 50% om 

endast kutan manifestation, 22% vid systemsjukdom. (60) 

Utredning av kutana lymfom 

Hudbiopsier 

Hudbiopsi för histopatologisk undersökning. Om stansteknik användes, bör biopsin helst 

vara >4 mm. Excisionsbiopsi underlättar för patologen. Upprepade biopsier får ofta tas i tidiga 

skeden. All behandling kan ändra morfologin. 

Immunofenotypning avseende CD4, CD8 respektive CD19, 20 och kappa, lambda för 

immunoglobulinernas lätta kedjor, bör alltid göras för att säkert skilja på T- eller B-celler. 

CD30 bör också ingå i panelen, när frågeställningen gäller T-cellslymfom. Vid ovanlig eller 

avvikande bild, såväl histopatologiskt som kliniskt, kan fler T-cells- och aktivitetsmarkörer 

användas och även CD 56 (NKceller) och CD25 (IL-2 rec). Ev. ALK-1 vid CD30+lymfom. 

Andra markörer för B-celler som CD10, 21, 22, 23, CD79a och CD43 samt BCL-2 och BCL-6 

ger mer information om typ av B-cellslymfom.. Färskt material kan krävas för vissa markörer. 

Genotypning med analys av rearrangering av gener för T cellsreceptor (TCR) och 

immunoglobulin (IgH) är på många håll nu rutinundersökning vid lymfom (se tidigare). 

Vanligast är PCR, ett flertal metoder finns beskrivna. (30,31,32,33). Färskt material önskvärt. 

Rearrangering påvisar monoklonalitet och stärker/bekräftar misstanken på lymfom. 

Tolkningen av resultaten måste sammanvägas med den kliniska bilden. En del helt benigna 

tillstånd kan uppvisa monoklonalitet. Det har dock visat sig att tidig klonalitet i 

lymfomuveckling talar för sämre prognos (63,64,65,66), och med PCR kan man vanligen 

skilja t.ex. benigna erytrodermier från CTCL. DNA-typning med microcard (cDNA 

microarray), används ffa i forskningssyfte.(67) Flertal kommersiellt tillgängliga metoder finns 

för ”gene-mapping”; FISH (fluorescent in situ hybridization), CGH (comparative genomic 

hybridization); utveckling av dessa har medfört att ett stort antal specifika geners funktion 

samtidigt kan analyseras. 

13

Blod 

Blodanalyser är framförallt av intresse vid Sézarys syndrom och avancerat lymfom. Screening 

av de vanliga hämatologiska parametrarna, leverstatus och kreatinin. Totalantalet lymfocyter 

kan ge en uppfattning om tumörbördan. Andelen Sézaryceller av totala antalet lymfocyter – 

ett (numera ifrågasatt) kriterium för Sézarys syndrom - är andel >10%. Totalantalet atypiska 

celler - >1000/mm3 - är ett bättre kriterium då definitionen på Sézaryceller kan variera mellan 

olika bedömare. 

Flödescytometri visar hög CD4/CD8 kvot och ytterligare fenotypning med andra markörer 

som CD7, CD26 kan göras för diagnos och även efter behandling för att påvisa 

”minimal residual disease”.CD158K anses vara mest specifikt för SS och har nyligen också 

påvisats i vävnad. (68) Genotypning av blod visar klonalitet. 

Analys av plasmaproteiner vid B-cellslymfom. 

Benmärgsundersökning, vanligen cristabiopsi, görs vid CTCL av erytrodermisk eller 

svårklassificerad form och där systemisk sjukdom misstänks. Det är ej indicerat vid mycosis 

fungoides i tidigt skede.Vid kutant B-cellslymfom kan benmärgsbiopsi krävas för att 

säkerställa att lymfomet är primärt kutant, i alla händelser om blodbilden är avvikande. 

LD är en av de viktigaste indikatorerna för total tumörbörda och lymfomaktivitet 

Löslig IL-2 receptor (sIL-2r) avspeglar progress respektive behandlingseffekt vid 

erytrodermisk CTCL och andra avancerade former. (69,70) 

Övrig utredning 

Vid alla B-cellslymfom och vid T-cellslymfom av erytrodermisk, tumorös eller atypisk form 

samt vid CD30+ anaplastiskt lymfom görs CT hals, thorax, buk och bäcken. 

Vid kliniskt palpabla lymfkörtlar eller körtlar >1,5 cm vid CT görs finnålspunktion. På detta 

material kan vanligen såväl sedvanlig cytologisk undersökning som fenotypning och 

genotypning göras. För säkrare diagnostik och konfirmation av fynd vid finnålsbiopsi är 

lymfkörtelexcision det optimala, om praktiskt möjligt. 

14

Behandling 

Kutant T-cells lymfom - här avses framförallt mycosis fungoides och erytrodermiskt 

CTCL - Sézarys syndrom. 

I tidiga stadier är diagnosen ofta svår och behandling brådskar vanligen ej. De 

differentialdiagnoser som övervägs behandlas som regel på likartat sätt som tidig mycosis 

fungoides. 

Det är i princip inte möjligt att läka ut denna typ av lymfom, mer än möjligen enstaka fall av 

tidig sjukdom som behandlas med helkroppsbestrålning (TSEB) eller stamcellstransplantation. 

Många rapporter visar entydigt att aggressiv behandling tidigt i förloppet inte förbättrar 

prognosen, risken är snarare att patienten överbehandlas och det egna immunförsvaret 

försvagas. All behandling bör istället öka stegvis och följa sjukdomsutvecklingen i intensitet. 

Kombination av olika behandlingsprinciper bör övervägas i alla stadier. (71,72) 

Kort resumé för behandling av mycosis fungoides och Sézarys syndrom. 

Utförlig beskrivning, kommentarer och alternativa förslag följer nedan. 

I A, B Lokalbehandling (skin-directed therapy - SDT), som bas: lokala steroider. 

Ljusbehandling, PUVA eller UV B TL-01 

Tillägg av retinoid. 

II A PUVA + retinoid (RePUVA) ev. tillägg av interferon 

TSEB (Total Skin Electron Beam) 

Bexaroten. 

II B Kombination av PUVA, interferon, och /eller bexaroten, 

Strålbehandling. Kemoterapi. Om möjlighet finns: experimentella preparat. 

III Fotoferes, interferon, ev. tillägg av retinoid eller bexaroten 

Methotrexate. Chlorambucil 0,1-0,2 mg/kg/dag kombinerat 

med prednisolon. Experimentella preparat. 

Monoklonala antikroppar. 

IV A,B Fotoferes, interferon, bexaroten - kombinerad behandling . 

Experimentella preparat, monoklonala antikroppar som ovan. 

Kemoterapi. Methotrexate. 

Strålbehandling. 

Lokalbehandling och PUVA kan alltid läggas till i alla stadier 

15

Grundbehandling i stadium IA är lokala potenta steroider -grupp III eller IV. De ger god 

symtomlindring och over-all response (OR) är i detta stadium lika högt som vid andra externa 

behandlingsformer. 

I stadium IB ges vanligen också lokala steroider, men behandlingen bör kompletteras med 

ljusbehandling: PUVA (långvågigt UVA ljus kombinerat med psoralen peroralt). OR är 95% 

och mycket långvarig remission kan ses. (73). Lymfompatienter är ofta ljuskänsliga och 

tolererar endast relativt låga ljusdoser vid varje behandlingstillfälle, varför total 

behandlingstid ofta blir lång, 3-4 månader. Erytem, illamående och lätt leverpåverkan kan ses 

vid PUVA behandling. 

Bad-PUVA kan vara ett alternativ om problem med peroral PUVA. (74) Till tunna 

förändringar (patches) har UVB TL-01 visats ha lika god effekt som PUVA (75), men med 

kortare remissionstider. UVA1 (långvågigt ljus 320-340 nm) har också prövats. 

Sammanställning av publikationer avseende ljusbehandling har nyligen publicerats. (76) 

Ljusbehandling kombineras ofta med olika ”biologiska läkemedel” - biologic response 

modifiers(BRM ) - såsom retinoid (RePUVA, ReUVB), - acitretin eller isotretinoin, 

bexaroten och/eller interferon. 

Retinoider har en viss egen differentierande effekt men potentierar också ljusbehandlingen, så 

att färre behandlingar krävs. Numera rekommenderas ej underhållsbehandling med ljus, då 

man uppnår onödigt stora ljusdoser. Man har även i tidig MF kombinerat PUVA med 

interferon och fått långvarig remission. (77) 

Andra immunomodulerande läkemedel - imiquimod och takrolimus lokalt på enstaka lesioner 

har också prövats. Bexaroten - en selektiv retinoid - se nedan- i gelform är godkänt i USA för 

behandling av tidig MF. Preparatet kan fås på licens i Sverige. Lämpar sig enbart för tunna 

lokaliserade förändringar, då det har starkt irritativ effekt. Fallrapporter beskriver också goda 

resultat med fotodynamisk behandling (PDT) på lokaliserade förändringar. 

På många håll, men f.n. ej i Sverige, används sedan länge pensling av förändringar vid tidig 

MF med kvävesenapsgas (mechloretamin Caryolysine) alternativt carmustine, som ger god 

utläkning och långvarig remission. (72,78) Dessa preparat är omständliga att hantera, men kan 

lämpa sig för egenvård, där man har svårt att erbjuda ljusbehandling t.ex. enl. uppgift från 

tillverkaren, Genopharm, finns möjlighet att erhålla mechloretamin på licens. 

I stadium IIA kan behandling med något av ovanstående fortfarande ge långvarig remission 

såsom PUVA i kombination med interferon och eventuellt tillägg av retinoid (acitretin, 

isotretinoin, bexaroten). 

Vid follikulär, adnexotrop MF kompletteras annan behandling med isotretinoin som har 

selektiv effekt på follikelstrukturen. 

16

Helkroppsbestrålning (TSEB Total Skin Electron Beam) kan i tidiga stadier vara mycket 

effektiv (CR - komplett remission - i 95%) med långvarig sjukdomsfrihet , men är 

resurskrävande och ges i princip endast vid vissa centra (Uppsala och Malmö i Sverige). 

Det kan ges 2 ev. 3 gånger vid refraktär sjukdom, total dos 36 till 40 Gy (Gray), lägre dos vid 

upprepad behandling. Enligt Jones har flertalet patienter med CTCL nytta av att få TSEB 

någon gång under sjukdomsförloppet. (79). I sena stadier, speciellt om multipla mindre 

tumörer, ger TSEB palliation. Behandling vid erytrodermi kan dock vara vansklig. Akuta 

biverkningar ses som vid all strålterapi, såsom övergående alopeci och nagelförlust; som 

kvarstående problem ses hudtorrhet, hypohidros, generell hyperpigmentering och 

teleangiektasier samt på lång sikt en ökad risk för skivepitelcancer. (79,80) 

Cytostatika har liten plats i tidig MF, men kan i speciella fall användas, såsom lågdos 

methotrexate (15 - max 50 mg/vecka). OR anges till 33% (81).Methotrexate som är en 

folsyreantagonist påverkar flera steg i nukleinsyresyntesen och hämmar framförallt 

prolifererande lymfoida celler. I jämförelse med annan kemoterapi är biverkningarna sällan 

problematiska men benmärgspåverkan, levertoxicitet och pneumonit kan ses.Trots att 

preparatet använts i många år finns mycket få studier och behandlingen kan inte anses 

evidens-baserad. 

Behandling av avancerade stadier - IIB - IV, vid progredierande sjukdom och vid 

transformation till storcelligt lymfom - blir genast mer problematisk och erfordrar 

multidisciplinärt samarbete. Som bas rekommenderas lokalbehandling med något av 

ovanstående alternativ. Som tillägg ges systemisk behandling i olika kombinationer. 

Grundtanken är att kombinera olika preparat med skilda verkningsmekanismer och att söka 

stimulera eller i alla fall så långt möjligt bibehålla patientens eget immunsvar. 

I stadium IIB ses tumörer. Enstaka tumörer lämpar sig för lokal strålbehandling.Vid 

utbredda men inte alltför nodulära -utan ”flata” - tumörer kan om möjligt TSEB övervägas 

och sedan som underhållsbehandling åtföljas av interferon eller bexaroten. Strålbehandling 

kombinerad med eller åtföljd av PUVA kan förlänga remissionen, men ger också ökad risk för 

sekundär hudcancer. 

Rekombinant alfa-interferon (72,82,83) 

Interferon påverkar den ändrade balansen mellan Th1 och Th 2 lymfocyter så att Th1 andelen 

främjas och Th2 undertrycks. Th1 cytokiner potentierar det cellmedierade immunsvaret mot 

maligna celler. 

Ges subkutant i långsamt (flera veckor) eskalerande dos. Vanligen börjar man med 1-2 

miljoner enheter 3 gånger i veckan upp till 3-6 miljoner enheter 3-4 gånger /vecka. Man har 

tidigare använt betydligt högre doser, men tendensen på senare år är att ge allt lägre doser, 

speciellt om interferon kombineras med annan behandling, som PUVA, bexaroten eller 

fotoferes. Den optimala dosen är ännu ej definierad. Det kan krävas mellan 2-5 månaders 

kontinuerlig behandling för att inducera kliniskt svar, och maximal effekt kan dröja upp till 6- 

12 månader. Alla patienter som svarar på interferon bör få fortsatt underhållsbehandling, 

speciellt de med tumörer eller erytrodermi och då i kombination med annat. PUVA och 

interferon har synergistisk effekt, varvid PUVA dosen kan hållas lägre. Risken för 

antikroppsbildning har angivits minska. 

17

Retinoider - speciellt bexaroten- potentierar också effekten av interferon. Interferon är troligen 

den mest effektiva behandlingen vid avancerad sjukdom även om det i monoterapi ger relativt 

kortvarig remission (84). 

Interferon har en rad biverkningar. I stort sett alla patienter upplever influensaliknande 

symtom. Dessa kan lindras med premedicinering med salicylsyra eller paracetamol. 

Gastrointestinala besvär och aptitlöshet är också vanligt. Långsam dosökning ger mindre 

besvär generellt. Observans avseende benmärgspåverkan. Utveckling av antikroppar kan vara 

ett problem. Såväl hyper- som hypothyreos kan ses. 

Preparatet kan ge depression med suicidrisk. 

Patienter med autoimmun sjukdom, transplanterade eller multipelsjuka bör ej ges interferon. 

”Pegylerat” (konjugat med polyetylenglykol) interferon finns tillgängligt, det ges en gång/ 

vecka. 

Försök med gamma-interferon finns publicerade, med varierande utfall (83) och kan möjligen 

prövas om alfa- interferon ej fungerar. 

Bexaroten (85,86) är en retinoid (rexinoid) som selektivt binder till och aktiverar retinoid x 

receptorer (RXR). Dessa receptorer tillhör en ”familj” av kärnreceptorer som binds till DNA 

och påverkar genetisk transkription. Rexinoider hämmar proliferation, påverkar terminal 

differentiering och apoptos av avvikande T-celler. Bexaroten inducerar uttryck av bl.a IL-2 

receptor (CD25), som kan utnyttjas vid kombinationsbehandling med t.ex. denileukin-diftitox. 

Bexaroten är registrerat i Sverige – Targretin (kapsel à 75 mg). Det finns också som en gel, se 

tidigare. Preparatet är kostsamt. 

Bexaroten gel kan ges vid tidig men behandlingsrefraktär mycosis fungoides med overall 

response på 54% (87). En uttalad irritativ dermatit ses hos flertalet, men inga systemeffekter. 

Alltför stora hudytor kan ej behandlas Vid monoterapi är remissionen kortvarig och preparatet 

förefaller inte användas i större utsträckning i Europa. 

Indikationen för peroral bexaroten är kutant T cellslymfom (framförallt sena stadier av 

mycosis fungoides, men även Sézarys syndrom och anaplastiskt storcelligt lymfom C-ALCL) 

refraktärt mot minst en systemisk behandling. Den optimala dosen vid monoterapi är 

300mg/m2 och dag, men dosen kan hållas avsevärt lägre vid kombinationsbehandling med 

interferon, PUVA eller fotoferes - olika varianter finns rapporterade (88,89,90) Overall 

response vid monoterapi anges till c:a 50 %. 

Systemisk behandling med bexaroten medför ett flertal potentiellt allvarliga biverkningar. 

Uttalad hyperlipidämi ses i 90% och utvecklas snabbt. Mekanismen är hämning av VLDL- 

upptaget i cellerna, vilket leder till förhöjda plasmanivåer av framförallt triglycerider, med 

risk för pankreatit. Därför rekommenderas att lipidsänkande medel sätts in redan 1-2 veckor 

innan bexarotenbehandlingen inleds, även till normolipämiska patienter. 

Central hypothyreos med såväl sänkt TSH som T:4 ses i upp till 80 % och erfordrar 

substitution. 

Benmärgsdepression är ovanligt, men leukopeni kan ses, speciellt om patienten tidigare 

erhållit kemoterapi. 

Leverpåverkan, huvudvärk, depression kan ses. Behandlingen kan vara svårstyrd vid diabetes 

- risk för hypoglykämi vid välreglerad, pankreatit vid dåligt inställd diabetes. Alkohol är en 

riskfaktor. 

18

Tät monitorering av laboratorieprover - framförallt lipidstatus och thyroideaprover - måste 

göras, speciellt de första månaderna. 

Fotoferes fungerar ej vid hyperlipidämi, vilket måste beaktas vid kombinationsbehandling. 

Bexaroten metaboliseras via cytokrom p450, varför man får vara observant på interaktion med 

andra läkemedel. Det har stark bindning till plasmaproteiner och elimineras via levergallvägar. 

Översikt och handfasta råd i Br J Dermatol 2006. (91) 

Denileukin diftitox (Ontak;Onzar) är ett fusionsprotein som består av hela sekvensen av 

rekombinant IL-2 kombinerad med den enzymatiskt aktiva delen av difteritoxin. Preparatet är 

ej registrerat i EU, men godkänt av FDA i USA. Då det inte används i Sverige och föga i 

Europa diskuteras det inte närmare här. Utförlig beskrivning i Future Oncology med 

referenser. (92) 

Fotoferes (ECP extracorporeal photopheresis) är en leukaferes baserad terapi där man 

använder sig av 8-methoxypsoralen (8-MOP) och UVA ljus. Metoden har utvecklats av 

Edelson (93) 8-MOP tillsättes patientens buffy coat och de mononukleära cellerna passerar 

genom en steril kassett med samtidig bestrålning med UVA. Man räknar med att 5-10% av Tcellerna 

behandlas.(94) Cellerna infunderas sedan åter till patienten. Metoden kan modifieras 

genom att cellerna inkuberas över natten och under tiden sker en aktivering av dendritiska 

celler, s.k. transimmunisering Vanligast är att behandlingen ges 2 konsekutiva dagar i 

månaden, men tätare behandling ges oftast initialt och vid remission glesas behandlingarna ut. 

Effekten kan dröja i flera månader. Mycket långvariga behandlingsperioder har rapporterats. 

Verkningsmekanismen är inte helt klarlagd, men förutom att tumörcellerna går i apoptos fås 

också en reaktion som har liknats vid ”vaccination”: de maligna klonala cellernas antigen 

ändras av ECP och leder till aktivering av dendritiska celler och en immunologisk reaktion . 

Mononukleära cellers apoptosförmåga stimuleras.(95) 

Den främsta indikationen för fotoferes är Sézarys syndrom och erytrodermiskt CTCL, där 

fotoferes är förstahandsbehandling. Upp mot 70% av patienterna anges svara på behandlingen, 

c:a 20% går i komplett remission. Det har givits vid andra former av CTCL med varierande 

effekt och kombineras med fördel med såväl interferon som med retinoider och PUVA. 

(72,96) 

Fotoferes tolereras väl och har få biverkningar. Låggradig feber kan ses första 12 timmarna 

efter reinfusion, speciellt i början av behandlingen, och tolkas som tecken på 

cytokinfrisättning och är associerad med klinisk effekt. Fotoferes ger ingen 

immunosuppression. 

För att svara på fotoferesbehandling bör tumörbördan inte vara alltför stor, bäst effekt 

förväntas om Sézaryceller ej >10-20%. Klonal population är en förutsättning för effekt. 

Sjukdomsdurationen bör helst vara < 2 år. Normalt eller nästan normalt antal cytotoxiska Tceller 

(CD8+) krävs. Helst bör patienten inte ha fått intensiv kemoterapi, och fotoferes bör 

alltså prövas innan sådan övervägs vid progredierande sjukdom. Vid >20.000 atypiska 

lymfocyter, uttalat lymfkörtelengagemang, multipla tumörer eller visceral sjukdom har 

fotoferes som monoterapi ej effekt. 

19

Övriga behandlingsalternativ-- i samarbete med onkolog/hämatolog. 

Kemoterapi av konventionell typ ges i palliativt syfte vid avancerat CTCL, såsom CHOP 

(cyclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison), m.fl kombinationer. 

Methotrexate kan även i sena stadier prövas, mest vid erytrodermi, speciellt till äldre 

vulnerabla patienter. (81) Klorambucil (Leukeran) har länge använts framförallt vid 

erytrodermiskt lymfom och kombineras vanligen med prednisolon, den klassiska 

s.k.Winkelmann regimen, andra varianter finns beskrivna. (97) 

Man kan alternativt överväga behandling med t.ex. gemcitabin - Gemzar- som rapporterats ha 

god effekt,- c:a 70% OR med duration c.a 1 år - med relativt mild toxicitet. (98,99) 

Liposomalt doxorubicin – Caelyx - tolereras också tämligen väl, flertalet patienter även i 

avancerade stadier går i remission, med varierande duration från c:a 5 mån till > 1år.(100,101) 

Även pat i stadium IVB svarar, om än kortvarigt.(102) 

Deoxycoformycin (Pentostatin; ej registrerat i Sverige) kan möjligen ha en plats i 

behandlingsarsenalen, men ger en långvarig reduktion av CD4+ celler med stor risk för 

opportunistiska infektioner och även sekundära maligniteter. (103) 

Experimentellt inriktas behandlingen av avancerade lymfom framförallt på immunoterapi 

snarare än kemoterapi, varför man om möjligt hellre ska erbjuda patienten att delta i någon typ 

av t.ex multicenterstudie än att gå in med något av ovannämnda cytotoxiska mer 

konventionella medel. Deltagande i studier är ofta också enda möjligheten att få tillgång till de 

nya vanligtvis mycket kostsamma preparaten. Alltfler monoklonala antikroppar utvecklas. 

Alemtuzumab (antiCD52) MabCampath, som funnits tillgängligt i flera år, är en humaniserad 

antikropp mot en ytmarkör som finns på nästan alla lymfocytära celler, men som uttryckes i 

starkt ökad grad på maligna T-celler. Det ger svår immunosuppression och är potentiellt 

kardiotoxiskt. Indikation kan vara refaktärt Sèzary´s syndrom med svår klåda. (104) 

Preparatet har åter börjat användas mer, med lägre doser, och i en studie har subkutan 

administration prövats med lika god effekt som vid standardregim.(105). Svar och duration 

varierar starkt. 

Zanolimumab - HuMaxCD4 -, humaniserad monoklonal antikropp mot CD4 - rapporteras ge 

overall response på 56% med god duration. (106) 

Monoklonala antikroppar kopplade till toxiner, samt försök med kombinationer av olika 

cytokiner prövas vid större centra. 

Histon deacetylashämmare, som vorinostat (Zolinza), godkändes 2006 av FDA för 

behandling av kutana lymfom. (107,108) En fördel med preparatet är att det kan ges peroralt. 

OR anges till c:a 30%, med speciellt god effekt på klåda. Nackdelar är hög kostnad och kort- 

varig remission, vilket gäller flertalet av de nyare preparaten. 

20

Hos unga patienter med avancerad lymfomsjukdom kan stamcellstransplantation vara ett 

behandlingsalternativ.Vid autolog stamcellstransplantation fås mindre immunologiska 

problem än vid allogen -Graft Versus Host Disease – men också snabbt recidiv. Allogen 

stamcellstransplantation med begränsad ablativ förbehandling (reduced-intensity conditioning 

RIC-HSCT) har medfört remission i mer än 3 år hos 2/3 av behandlade pat. Man eftersträvar 

Graft Versus Lymphoma effekt. (109,110) 

Primärt kutant storcelligt anaplastiskt CD30+lymfom (45,47) med enstaka förändringar 

har vanligen god prognos. Eftersom spontan regress kan ses, så kan man avvakta med 

behandling under 1-2 månaders tid. Annars kan lokal excision göras eller strålbehandling ges. 

Vid multipla förändringar samt vid misstanke på generaliserad sjukdom ges cytostatika av 

CHOP-typ i första hand. Monoklonal antikropp mot CD30 har prövats med framgång men 

ytterligare utvärdering krävs. (111) 

Lymfomatoid papulos brukar framgångsrikt kunna behandlas med ljusterapi, PUVA eller 

UVB. Methotrexate är ett annat behandlingsalternativ till de CD30+ lymfoproliferativa 

sjukdomarna.Vid mindre uttalade symtom räcker oftast expektans. (45,112) 

Vid övriga lymfom av T cellstyp kan strålbehandling ges till isolerade förändringar, medan 

cytostatika som regel blir aktuellt vid generaliserad sjukdom. Flera av ovannämnda 

immunomodulerande preparat kan också ifrågakomma. Patienterna handlägges av onkologer. 

Kutana B-cellslymfom. (113) 

Diagnostiken av dessa görs ofta av dermatologer, medan behandlingen sköts i samråd med 

onkologer. Strålbehandling är förstahandsalternativ vid indolenta former med begränsat antal 

förändringar.(60) Excision av solitär förändring görs emellanåt. Med immunofenotypning och 

genotypning kan man nästan alltid särskilja pseudolymfomen. Borreliaserologi bör tas. 

Antibiotikabehandling kan prövas om osäkerhet ändå föreligger. 

De speciella storcelliga benlymfomen recidiverar i hög grad efter strålbehandling och tillägg 

av cytostatika rekommenderas oftast redan initialt. Rituximab (MabThera) - monoklonal 

antikropp mot CD20 - kan ges separat eller kombineras med CHOP vid multilokulära eller 

recidiverande förändringar. (114,115) Långtidsuppföljning saknas dock fortfarande. 

Aggressiva B-cellslymfom, som blir generaliserade, handhas helt av onkologer. 

21

Referenser 

1. Willemze Rein et al Blood.2005;105:3768-3785 

2. Dummer Reinhard et al J Dermatol Sci. 2007;48(3) 157-167 

3. Prince Miles H. et al Austral J Dermatol (2003) 44, 227-242 

4. Criscione Vincent D,Weinstock Martin A Arch Dermatol. 2007;143:854-859 

5. Saunes Marit et al Br J Dermatol 2009;160:376-379 

6. Fink-Puches Regina et al Pediatr Dermatol 2004;21:525-533 

7. Liu Howard L et al J Am Acad Dermatol 2003;49:1049-1058 

8. Woetmann Anders et al Blood.2007;109:3325-3332 

9. Wood Gary S et al Am J Pathol 1997;150:667-673 

10.Shohat M. et al Br J Dermatol 2006;155:372-378 

11.Gupta Ravindra K et al Blood.2006;107;1241-1242 

12.Ponti R et al Br J Dermatol 2008;159:1131-1137 

13.Morales-Suaréz-Varela M M et al Cancer Causes Control. 2005:10:1253-1259 

14.Vogelstein Bert, Kinzler Kenneth W Nature Medicine 2004;10:789-799 

15.Hahtola Sonja et al Clin Cancer Res 2006;12:4812-4821 

16.Vermeer Maarten H et al Cancer Res 2008;68:2689-2698 

17.Kadin Marshall E J Cutan Pathol 2006;33 (Suppl.1):10-17 

18.Kamstrup Maria et al Experimental Dermatology 2007;16:297-301 

19.Solokowska-Wojdylo M et al Br J Dermatol 2005;152:258-264 

20.Chong Benjamin F et al Clin Cancer Res 2008;14:646-653 

21.Kasprzycka Monika et al J. Immunol. 2008;181:2506-2512 

22.Olsen Elise A et al Blood.2007;110:1713-1722 

23.Zackheim Herschel S. et al J Am Acad Dermatol 1999;40:418-425 

24.Duvic M et al J Am Acad Dermatol 2003;49:35-49 

25.Berger Carole L. et al Blood.2005;105:1640-1647 

26.Tiemessen Matcheld M et al J Invest Dermatol 2006;126:2217-2223 

27.Krejsgaard T et al Leukemia.2008;12:2230-2239 

28.Ploysangam Tanusin et al J Am Acad Dermatol 1998;38:877-905 

29.Glusac Earl J Am J Dermatopathol 2003;25:264-269 

30.Wood Gary S Arch Dermatol. 2001;137:1503-1506 

31.Ponti Renata et al Br J Dermatol 2005;153:565-573 

32.Ponti Renata et al J Invest Dermatol 2008;128:1030-1038 

33.Plaza José Antonio et al J Cutan Pathol 2008;35:358-365 

34.van Doorn Remco et al Arch Dermatol.2002;138:191-198 

35.Thein M et al Br J Dermatol 2004;151:216-226 

36.Lee Juliette et al J Am Acad Dermatol 2008;59:706-712 

37.Berti Emilio et al Am J Pathol 1999:155:483-492 

38.Akaraphanth Rutsanee et al J Am Acad Dermatol 2000;42:33-9 

39.Ben-Amitai Dan et al Acta Derm Venereol 2003;83:451-456 

40.Wain Mary E et al Cancer 2003;98:2282-2290 

41.Massone Cesare et al Am J Surg Pathol 2004;28:719-735 

42.Vonderheid Eric C et al J Am Acad Dermatol 2002;46:95-106 

43.Russell-Jones Robin, Whittaker Sean J Am Acad Dermatol 1999;41:254-259 

44.Klemke Claus-Detlev et al Br J Dermatol 2008;159:871-880 

22

45.Liu Howard L et al J Am Acad Dermatol 2003;49:1049-1058 

46.El Shabrawi-Caelen Laila et al Arch Dermatol.2004;140:441-447 

47.Bekkenk Marcel W et al Blood. 2000;95:3653-3661 

48.Kempf Werner J Cutan Pathol 2006;33(Suppl.1):58-70 

49.Stein Harald et al Blood.2000;96:3681-3695 

50.Vergier Béatrice et al Blood.2000;95:2212-2218 

51.Bekkenk Marcel W et al Blood.2003;102:2213-2219 

52.Willemze Rein et al Blood.2008;111:838-845 

53.Santucci Marco et al Cancer 2003;97:610-627 

54.Assaf Chalid et al J Clin Pathol 2007;60:981-989 

55.Youn Kim H et al Blood.2007;110:479-484 

56.Lee M.-W et al Clin Exp Dermatol 2003;28:639-646 

57.Grange F et al J Clin Oncol 2001;19:3602-3610 

58.Zinzani Pier Luigi et al J Clin Oncol 2006;24:1376-1382 

59.Santucci Marco, Pimpinelli Nicola Haematologica 2004;89:1360-1371 

60.Willemze Rein Curr Opin Oncol 2006;18:425-431 

61.Grange Florent et al Blood.2004;103:3662-3668 

62.Grange Florent et al Arch Dermatol 2007;143:1144-1150 

63.Delfau-Larue Marie-Hélène et al Blood.1999;92:3376-3380 

64.Vega Francisco et al Blood.2002;100:3369-3373 

65.Fraser-Andrews Elisabeth A et al Cancer 2001;92:1745-1752 

66.Assaf Chalid et al Blood.2005;105:503-510 

67.Hinshaw Molly A. and Wood Gary S Int J Dermatol 2005;44:181-183 

68.Ortonne Nicolas et al J Invest Dermatol 2008;128:465-472 


70.Janik John E et al Blood.2004;104:3355-3357 

71.Whittaker Sean J et al Br J Dermatol 2003;149:1095-1107 

72.Trautinger Franz et al Eur J Cancer 2006;42:1014-1030 

73.Herrmann James J et al J Am Acad Dermatol 1995;33:234-242 

74.Weber Florian et al Acta Derm Veneorol 2005;85:329-332 

75.Ibbotson Sally H et al Br J Dermatol 2004;151:283-297 

76.Carter Joi, Zug Kathryn A J Am Acad Dermatol 2009;60:39-50 

77.Rupoli S et al Eur J Haematol 2005;75:136-145 

78.Kim Youn H et al Arch Dermatol. 2003;139:165-173 

79.Jones Glenn W et al J Am Acad Dermatol 2002;47:364-370 

80.Hoppe Richard T Dermatol Ther.2003;16:347-354 

81.Zackheim Herschel S et al J Am Acad Dermatol 2003;49:873-878 

82.Chiarion-Sileni Vanna et al Cancer 2002;95:569-575 

83.Olsen Elise A Dermatol Ther. 2003;16:311-321 

84.Querfeld Christiane et al Curr Opin Hematol 2005;12:273-278 

85.Foss Francine Semin Oncol 2006; 33(suppl3): S21-S23 

86.Gniadecki Robert et al Br J Dermatol 2007;157:433-440 

87.Heald Peter et al J Am Acad Dermatol 2003;49:801-815 

88.Duvic Madeleine et al Arch Dermatol. 2001;137:581-593 

89.Rakhshandra Talpur et al J Am Acad Dermatol 2002;47:672-684 

90.Abbott Rachel A et al Br J Dermatol 2009; Feb 12 .[E pub] 

23

91.Assaf Chalid et al Br J Dermatol 2006;155:261-266 

92.Duvic M, Talpur R Future Oncol.2008;4:457-469 

93.Edelson R L N Engl J Med 1987;316:297-303 

94.Knobler R, Jantschitsch C Transfus Apheresis Sci 2003; 28:81-89 

95.Zic John A Dermatol Ther 2003;16:337-346 

96.Scarisbrick Julia J at al Br J Dermatol 2008;158:659-678 

97.Coors E A, von den Driesch P Br J Dermatol 2000;143:127-131 

98.Zinzani Pier Luigi et al J Clin Oncol 2000;18:2603-2606 

99.Marchi Enrica et al Cancer 2005;104:2437-2441 

100.Wollina Uwe et al Cancer 2003;98:993-1001 

101.Quereux Gaelle et al Arch Dermatol.2008;144:727-733 

102.Lorenzo Di Guiseppe et al Br J Dermatol 2005:153:183-185 

103.Tsimberidou Apostolia-Maria et al Cancer 2004;100:342-349 

104.Lundin Jeanette et al Blood.2003;101:4267-4272 

105.Bernengo Maria G et al Haematologica 2007;92:784-794 

106.Kim Youn H et al Blood 2007;109:4655-4662 

107.Bhupinder Mann S et al The Oncologist 2007;12:1247-1252 

108.Olsen Elise A et al J Clin Oncol 2007;25:3109-3115 

109.Dearden Claire Oncology(Williston Park)2007;21(2 Suppl 1):24-28 

110.Duarte R F et al Bone Marrow Transplant 2008;41:597-604 

111.Shehan James M et al J Am Acad Dermatol 2004;51:103-110 


113.Senff Nancy J et al Blood.2008;112:1600-1609 

114.Gellrich S et al Br J Dermatol 2005;153:167-173 

115.Morales Anjali V et al J Am Acad Dermatol 2008;59:953-957 

24

VÅRDPROGRAM för primära kutana lymfom Giltighetstid 1/4 2009 ...

Create successful ePaper yourself

Delete template?

Save as template?