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HEPATOZELLULÄRES KARZINOM Meilensteine in der systemischen Therapie des hepatozellulären Karzinoms Dr. Csilla Putz-Bankuti (Foto), Ao. Univ.-Prof. Dr. Rudolf Stauber Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist das häufigste primäre Malignom der Leber, es werden weltweit mehr als 600.000 Todesfälle pro Jahr verzeichnet und man erwartet eine zunehmende Inzidenz in den nächsten Jahren. In der kaukasischen Population entsteht diese Erkrankung meistens bei vorbestehender Leberzirrhose. Die wichtigsten ätiologischen Faktoren sind in Europa der schädliche Gebrauch von Alkohol,chronische virale Hepatitiden (HCV,HBV),aber auch angeborene und erworbene metabo- 24 3/2009 lische Erkrankungen (v.a. Hämochromatose, nichtalkoholische Fettlebererkrankung). Diese Noxen induzieren einen stetigen Zyklus an Zellschädigung, Zellnekrosen und Regenerationsprozessen, was sich histologisch als Inflammation und Fibrose bemerkbar macht. Dadurch kommt es zu genetischen und epigenetischen Veränderungen, die schließlich zu abnormalen Zellklonen mit hoher Proliferationsrate und gesteigerter Angiogenese im Sinne der Tumorentstehung führen. Die Karzinogenese kann durch die Koexistenz mehrer Noxen beschleunigt werden. Modifizierte Darstellung der Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging Klassifikation des hepatozellulären Karzinoms Stadiengerechte Therapie des hepatozelluären Karzinoms BCLC Krankheitstadium Tumorstadium Klinische Therapieoption Klasse Parameter 0 Sehr frühes Stadium Solitärer Herd keine portale PST 0** < 2 cm Hypertension, Bilirubin normal, Child's A* Resektion A Frühes Stadium Solitärer Herd Resektion PST 0** < 5 cm oder A1: keine portale Hypertension, Bilirubin normal, Child's A* A2:: portale Hypertension, Bilirubin normal, Child's A* Tabelle 1 max. 3 Herde < 3 cm A3: portale Hypertension, Bilirubin Lebertransplantation Radio- erhöht, Child's A* frequenzablation A4: Child's A-B* B Intermediäres Multiple Herde Child´s A–B* Transarterielle Stadium PST 0** (n > 3) Chemoembolisation C Fortgeschrittenes Gefäßinvasion/ Stadium extra-hepatische Child´s A–B* Sorafenib PST 1–2** Metastasierung D Endstadium Gefäßinvasion/ PST 3–4** extra-hepatische Metastasierung Child´s C* Best supportive care * Child-Pugh-Klassifikation der Leberzirrhose ** ECOG Performance-Status (PST) zur Beurteilung des klinisch-biologischen Allgemeinzustandes Quelle: Llovet JM, Fuster J, Bruix J., The Barcelona approach: diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma; Liver Transpl 2004; 10: S115-20. Bei bekannter Leberzirrhose sollten zur Überwachung auf HCC halbjährliche Kontrolluntersuchungen mit Oberbauchsonografie und α-Fetoprotein-Bestimmung erfolgen. Chirurgische Therapien wie Leberresektion oder orthotope Lebertransplantation (LTX) stellen mit einer 5-Jahres- Überlebensrate von 70–80% die einzige potenziell kurative Therapieoption dar, sind aber einer Minderheit der Patienten vorbehalten. Im intermediären Stadium werden lokoregionale Therapieoptionen, wie die transarterielle Chemoembolisation (TACE), perkutane Alkoholinstillation (PEI), Radiofrequenzablation (RFA) oder Kryotherapie bevorzugt. Diese Interventionen werden von den Patienten meist gut toleriert und können bei konsequenter repetitiver Anwendung eine deutliche Lebensverlängerung bewirken. Die systemischen Chemotherapien mit zytostatischen Substanzen haben wegen geringer therapeutischer Effizienz beim HCC bzw. erhöhter Toxizität bei Leberzirrhose keinen wesentlichen Stellenwert in der Therapie des HCC erlangt. Ein wichtiger Mechanismus der Resistenz ist die Up-Regulation von Transportern aus der „Multi-Drug Resistance (MDR) Family“. Im Rahmen von klinischen Studien wurden Zytostatika sowohl als Monotherapie, als auch in Kombination bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC verwendet. Doxorubicin als Monotherapie zeigte eine 15%-ige Response-Rate ohne Über- Anzeige Plus 30
lebensvorteil und verursachte bei vielen Patienten schwere Neutropenien. Auch andere Chemotherapeutika wie Epirubicin, 5-Floururacil oder Etoposid, wurden erprobt, doch leider ebenfalls mit niedrigen Response-Raten und fehlendem Überlebensvorteil (Zhu AX et al., 2006). Auch Studien mit Chemotherapeutika der neueren Generation wie Irinotecan, Gemcitabine oder liposomales Doxorubicin zeigten keinen wesentlichen Benefit. Selbst eine Phase-III-Studie mit der Kombination von Cisplatin, Interferon-α 2b, Doxorubicin und Fluorouracil (PIAF- Schema) im asiatischen Raum zeigte bei hoher Toxizität enttäuschende Ergebnisse hinsichtlich der Überlebensraten. Basierend auf dem Nachweis von Östrogenrezeptoren an den Tumorzellen wurden mehrere klinische Studien mit Östrogen-Antagonisten durchgeführt (meist Tamoxifen), doch auch hier zeigte sich in einer Metaanalyse kein Überlebensvorteil (Review Novak et al., Cancer 2005). In einigen Fällen exprimieren HCC Somatostatinrezeptoren, das positive Ergebnis initialer randomisierter klinischen Studien mit Somatostatinanaloga (Octreotid bzw. Octreotid LAR) wurde in Folgestudien nicht bestätigt. Zielgerichtete systemische Therapien (Targeted Therapies) Durch das Verständnis der molekularen Signaltransduktion in den Tumorzellen wurden in letzter Zeit mehrere spezifische Kinasehemmer, welche das Tumorwachstum behindern, entwickelt. Eine besondere Rolle spielen angiogenetische Faktoren wie „Vascular Endothelial Growth Factor“ (VEGF) und „Platelet-Derived Growth Factor“ (PDGF), welche Migration, Wachstum und Morphogenese der Endothelzellen steuern, sowie eine Dysregulation der sogenanntenRaf/MAPK/ERK-Transduktionswege, welche zu gesteigerter Prolifera- HEPATOZELLULÄRES KARZINOM Parameter 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte Bilirubin (mg/dl) < 2,0 2,0–3,0 > 3,0 Serum-Albumin (g/dl) > 3,5 2,8–3,5 < 2,8 PZ (%) > 70 40–70 < 40 Aszites (sonographisch) keiner gering massiv hepatische Enzephalopathie (Grad) 0 I–II III–IV A = 5–6 Punkte B = 7–9 Punkte C = 10–15 Punkte Tabelle 2 tion und Entdifferenzierung der betroffenen Zellen führt. Die Aktivierung dieser Signaltransduktionswege findet über sogenannte Wachstumsfaktor-Rezeptoren statt, z.B. „Epidermal Growth Factor“ (EGFR), „Fibroblast Growth Factor Receptor“ (FGFR) und VEGF. Der klinische Effekt einer zielgerichteten Blokkade dieser Transduktionswege durch kleine Moleküle wurde kürzlich in mehreren Phase-II- und Phase-III-Studien getestet. Vielversprechende Ergebnisse lieferte der Multikinaseinhibitor Sorafenib, der die Raf/MAPK/ERK-Signalkaskade hemmt und auch antiangiogene Effekte aufweist. In der SHARP-Studie (Phase III) zeigte sich an insgesamt 602 Patienten mit bioptisch gesichertem HCC und Child’s-A-Zirrhose ein Überlebensvor-
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