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HEPATOZELLULÄRES KARZINOM Tabelle 3 PST 0 Normale Aktivität, asymptomatisch 1 Leichte Einschränkung der Aktivität, symptomatisch 2 Unterstützung durch Fremdhilfe, selbständige Lebensführung, weniger als 50% der Tageszeit ruhebedürftig, symptomatisch 3 Keine selbständige Lebensführung möglich, Pflege und Versorgung durch fremde Hilfe, mehr als 50% der Tageszeit ruhebedürftig 4 Krankheitsbedingte Bettlägerigkeit zu allen Tageszeiten 5 Tod teil in der Verumgruppe mit 10,7 Monaten (400 mg Sorafenib 2x täglich) vs. 7,9 Monaten in der Placebogruppe. Der sekundäre Endpunkt der Studie, die Zeit zur Tumorprogression (TTP), betrug 5,5 versus 2,8 Monate (Llovet et al., 2008). In Anbetracht der unterschiedlichen Ätiologie der HCC’s in den westlichen und asiatischen Ländern wurde eine Parallelstudie im asiatischen Raum gestartet. In der sogenannten Asia-Pacific-Studie hatten die meisten Patienten ein HBV-induziertes HCC in einer nicht zirrhotischen Leber. Dabei zeigte sich in der Sorafenibgruppe ein mittleres Überleben von 6,2 Monaten versus 4,1 Monaten unter Placebo (Cheng et al., 2008). Basierend auf den Ergebnissen dieser beiden Studien wurde Sorafenib als erste Substanz zur systemischen Therapie des fortgeschrittenen HCC zugelassen. Die Standarddosis von Sorafenib beträgt 2x täglich 400 mg p.o. Die Nebenwirkungen können in den meisten Fällen insgesamt gut beherrscht werden. Durchfälle (59%) werden mit Loperamid therapiert, Hand- Fuß-Haut-Reaktionen (30%), welche durch eine toxische Epidermolyse entstehen, sind durch lokale und systemische Rehydrierung sowie weiches Schuhwerk beherrschbar. Müdigkeit (41%) kann manchmal durch eine Hypophosphatämie bedingt sein, ist aber auch ein führendes Symptom der Grundkrankheit. Regelmäßige Kontrollen der Schilddrüsenparameter und RR-Kontrollen sind ebenfalls empfehlenswert. Um die Nebenwirkungen zu verringern, kann eine einschleichende Dosierung sinnvoll sein. Eine Behandlung mit Sorafenib wurde auch in Kombinationstherapien erprobt (Abou-Alfa et al., ASCO 2008): Sorafenib (2x 400 mg) plus Doxorubicin 60 mg/m2 bewirkte einen Überlebensvorteil von 13,7 Monaten vs. 6,5 Monaten mit Placebo plus Doxorubicin. Allerdings wurde in der Kombinationstherapiegruppe gehäuft linksventrikuläre 26 3/2009 Dysfunktion infolge Kardiotoxizität von Doxorubicin beobachtet. Die derzeit laufende STORM-Studie soll die Frage nach der Bedeutung von Sorafenib in früheren Krankheitsstadien zur adjuvanten Behandlung des HCC klären. Die Patienten erhalten nach Resektion oder lokal ablativen Maßnahmen Sorafenib vs. Placebo über Jahre mit dem Ziel die postinterventionelle Rezidivrate zu senken. Ein anderer Tyrosinkinaseinhibitor, Sunitib, der bereits zur Behandlung von Nierenzellkarzinomen und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) verwendet wird, wurde in Phase-II-Studien zur Behandlung des HCC erprobt. Die Behandlung wurde in einer Dosierung von 37,5 mg/d p.o.am besten toleriert und das mittlere Überleben betrug elf Monate (Zhu et al., 2007). Beim HCC findet sich häufig eine Expression des EGF-Rezeptors, wo der Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib seinen Angriffspunkt hat. Eine Phase-II-Studie (150 mg/d p.o.) zeigte ein mittleres Überleben von 13 Monaten beim fortgeschrittenen HCC (Philip et al., 2005), in wenigen Fällen musste eine Dosisreduktion auf Grund der Nebenwirkungen wie Hauttoxizität und Diarrhoe erfolgen. Dieses Medikament könnte sich für die Kombination mit anderen Substanzen gut eignen. Brivanib entfaltet seine Wirksamkeit durch die Inhibierung der FGF (Fibroblast Growth Factor)- und VEGF-Rezeptoren. In einer Phase-II-Studie (Park et al., 2008) bewirkte diese Substanz eine Reduktion des AFP um mehr als 50% bei der Hälfte der Patienten. Als therapieassozierte Nebenwirkung wurde ein RR-Anstieg bei 24% der Behandelten beobachtet. Bevacizumab, ein monoklonaler Antikörper zur Hemmung der Tumorangiogenese durch Bindung an VEGF, wird in der Onkologie zur Behandlung von kolorektalen Karzinomen, Mammakarzinomen und kleinzelligen Lungenkarzinomen verwendet und erzielte beim HCC als Monotherapie ein mittleres Überleben von 12,4 Monaten (Siegel et al., 2008). In einer Phase-II-Studie (Thomas MB et al., 2009) bewirkte die Kombinationstherapie von Bevacizumab (10 mg/kg KG alle 14 Tage) und Erlotinib (150 mg/d), ein durchschnittliches Überleben von 68 Wochen bei Patienten mit HCC und Child´s-Aoder -B-Zirrhose. Die Behandlung wurde in 28-tägigen Zyklen durchgeführt,als Nebenwirkungen wurden Müdigkeit,Hypertension,Durchfälle,Wundheilungsstörungen, gastrointestinale Blutungen und Thrombozytopenien angegeben. Die Resultate von randomisierten kontrollierten Studien sind vorerst jedoch noch ausständig. Auch Thalidomid hemmt durch Bindung an VEGF die Tumorangiogenese. Eine Phase-II-Studie (Patt et al., Cancer 2005) an 32 Patienten zeigte bei langsamer Dosissteigerung von 400 auf 1.000 mg täglich, innerhalb von fünf Wochen je nach Verträglichkeit,in 31% der Fälle ein stabiles Krankheitsstadium mit einem mittleren Überleben von 6,8 Monaten. Nebenwirkungen wie Somnolenz, Hautreaktionen, Neuropathien und Mundtrockenheit waren jedoch vielfach dosislimitierend. Sogenannte mTOR-Inhibitoren wie Everolimus und Sirolimus wurden bisher nur in kleinen Studien bei Patienten mit HCC untersucht. Auch diese Substanzen wären für den kombinierten Einsatz mit Thyrosinkinaseinhibitoren gut geeignet. Zukünftige Studien sollen den Benefit neuer Substanzen alleine oder in Kombination hinsichtlich Überlebensverlängerung vs. Nebenwirkungsprofil in der Behandlung des fortgeschrittenen HCC klären. Die nach wie vor limitierte Therapie im fortgeschrittenen Stadium unterstreicht die Bedeutung des Screenings von Risikopatienten mit dem Ziel, das HCC in früheren Stadien zu diagnostizieren. Dr. Csilla Putz-Bankuti Ao. Univ.-Prof. Dr. Rudolf Stauber Medizinische Universität Graz, Univ.-Klinik für Innere Medizin, Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie csilla.putz-bankuti@medunigraz.at
kaum mehr neue Substanzen mit Wirkspektrum im Gram-negativen Bereich auf den Markt kommen, während für Gram-positive Problemkeime eine Reihe von Antibiotika mit neuem Wirkmechanismus entwickelt wurde. Eine Ausnahme stellt hier das Breitbandantibiotikum Tigecyclin (Tygacil ® ) dar, da es sowohl im Gram-negativen als auch im Gram-positiven Bereich eine gute Wirksamkeit aufweist und auch resistente Keime wie Methicillin-resistente Staphylokken (MRSA) und ESBL-Bildner mit einschließt. Durch seine einzigartige chemische Struktur ist es in der Lage, die üblichen bakteriellen Resistenzmechanismen zu überwinden,einzig Pseudomonas aeruginosa weist eine natürliche Resistenz gegen die Substanz auf (Abb. 1). Einseitiger Antibiotika-Einsatz als Wegbereiter der Resistenzentwicklung Der Anstieg von Resistenzen gegen verschiedene Antibiotika ist aktuellen Untersuchungen zu Folge in hohem Maße auf den erhöhten Selektionsdruck zurückzuführen, der durch den breiten Einsatz einiger weniger Antibiotika-Klassen entsteht5 . So steht zum Beispiel die häufige Verwendung von Cephalosporinen der dritten Generation in engem Zusammenhang mit dem vermehrten Auftreten von Infektionen mit Vancomycin resistenten Enterokokken (VRE), ESBL bildenden Enterobakterien, Beta-laktam-resistenten Acinetobacter species und Clostridium difficile1 . Nach breitem Einsatz von Fluorchinolonen wiederum wurden vermehrt MRSA und Quinolon-resistente Pseudomonas aeruginosa-Isolatebeschrieben1 Abbildung 1 . Darüber hinaus dürfte auch ein Zusammenhangzwischen der übermäßigen Verwendung von Carbapenemen und einer Häufung von resistentenPseudomonasaeruginosa-Keimen sowie VRE und FORUM MEDICUM Resistenzen im Griff: Neue Strategien zur Minimierung von Kollateralschäden in der Antibiotikatherapie Der intensive und oft inadäquate Einsatz von Antibiotika vor allem im Spitalsbereich führte in den letzten Jahren weltweit zu einem Anstieg der Antibiotika- Resistenzen und zur Verbreitung von multiresistenten Keimen. Man spricht in diesem Zusammenhang auch von sogenannten Kollateralschäden, also den ökologischen Nebenwirkungen einer Antibiotika-Therapie, welche einerseits die Selektion von resistenten Keimen und andererseits die Besiedelung oder Infektion mit multiresistenten Organismen umfassen 1 . ESBL – ein zunehmendes Problem in Österreich Vor allem Extended Spectrum Betalactamase (ESBL)-bildende Enterobakterien werden zunehmend zu einem Problem, auch in Österreich ist die Rate in den letzten Jahren im Steigen begriffen. Noch im Jahr 2001 waren ESBL-bildende E.coli hier zu Lande praktisch nicht existent, 2008 betrug die Rate bereits 7,3%. Der Prozentsatz ESBL-bildender Klebsiella pneumoniae wurde mit 7,9% beziffert, Tendenz steigend. Als Risikofaktoren für die Entstehung einer Infektion mit ESBL-Bildnern wurden die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus, Schweregrad der Erkrankung, Aufenthalt auf der Intensivstation, Intubation und Beatmung, Katheterisierung, Vorbehandlung mit Antibiotika sowie frühere Hospitalisierung identifiziert 2,3,4 . Dazu kommt, dass Adaptiert nach Wilcox MH Surgical Infections 2006;7:69-79 multiresistenten Acinetobacter-baumanii-Stämmen bestehen 6,7,8 . Es gilt mittlerweile als erwiesen, dass resistente Keime die Entwicklung von weiteren Resistenzen nach sich ziehen.So zeigten Patienten mit positivem MRSA-Abstrich eine erhöhtes Risiko für die Besiedelung mit ESBL-Bildenden E.coli (1,3 fach), Quinolon-resistenten E.coli (2,1 fach), ESBL bildenden Klebsiellen (4,1 fach) und Quinolon-resistenten Klebsiellen (5,2 fach) 9 . Verminderter Resistenzdruck durch adäquaten Antibiotikaeinsatz Eine zunehmend diskutierte Strategie zur Verhinderung der Bildung und Verbreitung von Antibiotikaresistenzen ist die parallele Anwendung von verschiedenen Antibiotikaklassen.Damit ist eine größere Heterogenität gewährleistet und der Selektionsdruck auf einzelne Keime wird reduziert. Tigecyclin bietet sich hier als zusätzliche Option an. Es ist für die Behandlung komplizierter Hautund Weichteilinfektionen sowie komplizierter intraabdomineller Infektionen indiziert und zeigte in zwei großen, randomisierten Zulassungsstudien eine vergleichbare Wirkung mit den Standardtherapeutika 10,11 .Aufgrund seines breiten Wirkspektrums stellt Tygacil ® in den erwähnten Indikationen eine adäquate zusätzliche Alternative zu den herkömmlichen Breitbandantibiotika dar und kann somit helfen, den Selektionsdruck auf multiresistente Keime im Spitalsbereich zu senken 6 . FB AUT-TYG02-0809 Literatur 1. Paterson DL. Clin Infect Dis. 2004; 38(suppl): S341-S345 2. http://www.rivm.nl/earss/database/accsessed on 9/7/09 3. Bradford PA. Clin Microbiol Rev. 2001;14:933-951 4. Graffunder EM, et al. Antimicrob Chemother. 2005;56:139-145 5. Peña C, et al. J Hosp Infect. 1997;35:9-16 6. Wilcox MH Surgical Infections 2006;7:69-79 7. Trautmann M et al. CTJ 2001;10:99-104 8. Padiglione AA et al. AAC 2003;47:2492-2498 9. Falagas J Hosp Inf 2006;64:7-15 10. Robicsek A J Clin Microb 2008;46:588-592 11. Ellis-Grosse EJ, et al. Clin Infect Dis. 2005;41 (Suppl 5):S341-S353 12. Babinchak T, et al. Clin Infect DisAUT-TYG07-0709 3/2009 27
Seite 1 und 2: P.b.b. • 04Z035829 M • Verlagsp
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Seite 8 und 9: FORUM MEDICUM Innovation in der Hyp
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Seite 12 und 13: HERZRHYTHMUSSTÖRUNGEN eine begleit
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Seite 22 und 23: CHOLESTERINBEHANDLUNGSRICHTLINIEN 2
Seite 24 und 25: HEPATOZELLULÄRES KARZINOM Meilenst
Seite 28 und 29: COPD Mit COPD auf Skywalk? Univ.-Pr
Seite 30 und 31: FORUM MEDICUM A NFORDERUNGSFAX 30 A
Seite 32: Fachkurzinformation siehe Seite 31

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