vsao Journal Nr. 2 - April 2022

Fokus
Alle kennen das Reh, in vielen
Kreuzworträtseln wird nach
ihm gefragt, man trifft es auf
der Joggingrunde oder bei einem
Spaziergang im Wald an – ein filigranes
Tier, mit seinen grossen schwarzen
Augen geradezu elegant.
So gewöhnlich das Reh in unseren
Wäldern erscheinen mag: Es weist eine Besonderheit
auf, die unter Geweihträgern
einmalig ist. Nach der Paarung und der
Befruchtung des Eis im Hochsommer nistet
sich der stecknadelkopfgrosse Embryo
nicht in der Gebärmutter ein, sondern legt
eine Keimruhe, embryonale Diapause genannt,
ein. Diese hält über vier Monate bis
Dezember an. Erst danach setzt der Embryo
seine Entwicklung in normaler Geschwindigkeit
fort und nistet sich im Uterus
ein. Im Mai bringt die Ricke nach
viereinhalb Monaten «echter» Tragzeit ein
bis drei Kitze zur Welt.
Bekannt ist das Phänomen seit mehr
als 150 Jahren. Doch der Forschung gibt
dieser ungewöhnliche Vorgang nach wie
vor Rätsel auf. Über 130 Säugetierarten
mit unterschiedlich ausgeprägter Diapause
sind bekannt. Selten dauern sie indes so
lange wie beim Reh. Bei fast keiner anderen
Art tritt statt dem vollständigen Anhalten
eine so ausgeprägte, anhaltende
Verlangsamung ein. Bei Mäusen können
Wissenschaftler die Diapause künstlich
auslösen. Nach wie vor ist aber unklar,
welche natürlichen Faktoren beim Reh die
Keimruhe steuern und den Embryo dabei
am Leben erhalten.
Mit dem Rätsel der Rehdiapause befasst
sich auch die Forschungsgruppe von
Susanne Ulbrich, Professorin für Tierphysiologie
der ETH Zürich, seit längerem. In
einer neuen Studie zeigen die Forschenden
auf, welche molekularen Vorgänge im
Embryo während seiner Keimruhe ablaufen:
Die embryonalen Zellen teilen sich
während der Diapause weiterhin, wenn
auch sehr langsam. Die Zahl der Zellen,
auch der embryonalen Stammzellen, verdoppelt
sich dabei nur alle zwei bis drei
Wochen. Die Studie erschien in der Fachzeitschrift
PNAS. Daran beteiligt sind
nebst der ETH-Gruppe auch Forschende
der Universitäten Zürich und Bern sowie
deutscher und französischer Forschungseinrichtungen.
Gentranskripte und Signalmoleküle
untersucht
Um die Frage zu klären, was die Zellen des
Embryos an der normalen Teilungsgeschwindigkeit
hindert, untersuchten die
Forschenden zum einen die molekulare
Zusammensetzung der Uterusflüssigkeit.
Zum anderen nahmen sie das Transkriptom,
also die Gesamtheit aller Boten-RNA-Moleküle,
der Embryonen und
der Schleimhautzellen aus dem Uterus
genauer unter die Lupe.
In der Uterusflüssigkeit fanden die
Forschenden tatsächlich Signalstoffe, welche
die Teilungsgeschwindigkeit regulieren
könnten. Besonders auffällig war die
Aminosäure Serin. Die ETH-Forschenden
zeigten auf, dass sich gegen Ende der Diapause
die Konzentration bestimmter Aminosäuren
in der Uterusflüssigkeit ändert.
Daraufhin setzt die Rate der Zellteilung
mit normaler Geschwindigkeit ein.
Mit im Spiel ist dabei der Molekülkomplex
mTOR, der auf die Aminosäuren reagiert.
Dieser Proteinkomplex spielt bei
vielen anderen Signalwegen in Säugetierzellen
bei der Regulation des zellulären
Stoffwechsels eine entscheidende Rolle,
unter anderem auch im Zusammenhang
mit Krebserkrankungen. mTORC1 reguliert
zum Beispiel die Proteinsynthese
und somit das Zellwachstum und die Zellteilung.
Laut den neuen Erkenntnissen ist
nur die Aktivität des Molekülkomplexes
mTORC1 (aber nicht mTORC2) in den Embryonen
des Rehs während der gesamten
Diapause unterdrückt. Dies im Unterschied
zur Diapause der Maus, bei der
die Zellteilung vollständig durch die
Hemmung beider mTORC-Komplexe angehalten
wird.
Wenn gegen ihr Ende hin der Aminosäurenpegel
in der Uterusflüssigkeit deutlich
ansteigt, aktiviert dies mTORC1. Dies
wiederum setzt Stoffwechsel- und Zellzyklusgene
in Gang. Die Embryonalentwicklung
wird angetrieben. Die Forschenden
vermuten zudem, dass im Gegenzug
mTORC2 während der Diapause von Rehembryonen
nicht gehemmt wird, wodurch
die langsame kontinuierliche Zellteilung
aufrechterhalten bleiben könnte.
Ob nebst den diversen Aminosäuren
weitere Signalmoleküle involviert sind,
haben die Forschenden in dieser Studie
nicht untersucht. Ebenfalls bleibt unklar,
ob die Aminosäuren tatsächlich für die
Fortsetzung der Embryoreifung verantwortlich
sind oder ob auch der Embryo
Moleküle absondert, die auf mütterliche
Zellen und Signalwege einwirken. Es
könnte sein, dass der Embryo seine Präsenz
mit speziellen Signalmolekülen dem
Mutterorganismus anzeigt. Diese Wissenslücke
möchte Ulbrich in künftigen
Studien schliessen.
Neues Licht auf Fortpflanzungsbiologie
Die neuen Erkenntnisse werfen ein Licht
auf die Reproduktions- und Entwicklungsbiologie
im Allgemeinen. Eine der
grundlegenden Fragen ist, wie es bei Säugetieren
zu einer Schwangerschaft respektive
Trächtigkeit kommt. So können sich
beispielsweise bei Mensch und Rind Embryonen
oft nicht in der Gebärmutter
einnisten und sterben. «Dies hat mit vielschichtigen
Wechselwirkungen zwischen
Embryo und Mutter zu tun», sagt Ulbrich.
Für eine erfolgreiche Schwangerschaft
bedürfe es einer engen zeitlichen
Abstimmung. Der Embryo müsse sich
zum rich tigen Zeitpunkt durch entsprechende
(molekulare) Signale bemerkbar
machen und den Zyklus der Mutter unterbrechen.
«Diese Interaktion zwischen
Embryo und Mutter wollen wir besser
verstehen», erklärt die ETH-Professorin.
Dafür sei das Reh als Modell ideal. Dessen
Embryonalentwicklung sei derjenigen des
Rindes sehr ähnlich, laufe aber in Zeitlupe
ab. «Dadurch können wir die einzelnen
Schritte besser zeitlich auflösen und ursächliche
Zusammenhänge finden.»
Die Erkenntnisse könnten auch dazu
beitragen, die In-vitro-Fertilisation beim
Menschen so zu verbessern, dass Embryonen
nicht mehr eingefroren werden müssten.
Zudem könnte mit natürlichen Faktoren
die Geschwindigkeit der Teilung
von Zellen, einschliesslich embryonaler
Stammzellen, gesteuert werden.
Literatur
van der Weijden V. A., Bick J. T.,
Bauersachs S., Rüegg A. B., Hildebrandt T.
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Daniel H., Derisoud E., Chavatte-Palmer P.,
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proliferation during diapause. PNAS,
publiziert 27.8.2021. DOI: 10.1073/
pnas.2100500118call_made
Rüegg A. B., Bernal S., Moser F. N.,
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and embryoblast proliferate at slow
pace in the course of embryonic diapause
in the roe deer (Capreolus capreolus)
(2020). Bioscientifica Proceedings 10
ISEDISED13 | DOI: 10.1530/biosciprocs.10.
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