Prof. Dr. med. habil. AC Feller Etablierung neuer immunhis

In vitro ist das HSP-90 in der Lage, die Aggregation denaturierter Proteine zu
hemmen, ein Befund, dessen in vivo-Relevanz gleichwohl nicht bewiesen ist.
HSP-90 ist jedoch in der Lage, in Kooperation mit anderen Chaperonen wie dem
HSP-70-System, denaturiertes Protein erneut zu falten {51}. In vivo assoziiert
HSP-90 mit Proteinen, welche bereits in hohem Grade eine Tertiärstruktur
aufweisen, und seine Rolle scheint es eher zu sein, zur Reifung und Aktivierung
spezifischer Klienten-Proteine beizutragen, als an deren de novo-Faltung beteiligt
zu sein.
Die hochkonservierte 25 kD N-terminale Domäne ist Trägerin der essentiellen
ATPase-Aktivität des Proteins (eine weitere ATP-Bindungsstelle befindet sich in
der strukturell flexiblen Mittel-Domäne des Moleküls (35 kD), welche über ein
geladenes Verbindungsstück mit der N-terminalen Domäne verbunden ist). Die Cterminale
Domäne (12 kD) vermittelt die konstitutive (Homo-) Dimerisation zweier
HSP90-Moleküle. Zu einer zusätzlichen Assoziation im Bereich der N-terminalen
Domänen kommt es über die dortige Bindung von ATP. HSP90 arbeitet folglich
wie eine molekulare Klammer: Die Bindung von ATP bewirkt eine Dimerisation der
N-terminalen Domänen (geschlossener Zustand), dies erlaubt die Bindung eines
Klienten-Proteins. Das in der anschließenden Hydrolyse gebildete ADP erlaubt
das Wieder-Auseinanderweichen der N-terminalen Domänen (offener Zustand).
Eine Vielzahl von Co-Chaperonen ist an der Regulation der ATP-Hydrolyse
beteiligt und somit an der Oszillation des HSP-90 zwischen seiner offenen und
geschlossenen Konformation: Diese gesamte „Superchaperon“-Maschinerie
bestimmt in einem dynamischen Prozess die zyklische Rekrutierung und
Wiederentfernung bestimmter Co-Chaperone und Klienten-Proteine. Die
Funktionen von HSP-90 umfassen dabei nicht nur die Faltung und
konformationelle Stabilisierung von Proteinen sondern auch deren
Aktivierung/Deaktivierung, z.B. durch Vermittlung der Liganden-Bindung (wie im
Falle des Steroid-Hormon Rezeptors) oder Kofaktor-Bindung (wie beispielsweise
die Bindung des Häms an eNOS), die Phosphorylierung/Dephosphorylierung (z.B.
einiger HSP-90-abhängiger Kinasen wie Raf1, c-Src oder PKB/Akt1) oder die
Bildung von Protein/Protein-Komplexen (Raf1/Ras, Cdk4/ZyklinD) {64,86}.
HSP-90 ist an der Aktivierung von Schlüssel-Proteinen verschiedener Signal-
Transduktionswege und -netzwerke beteiligt. Die ständig wachsende Anzahl der
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