evi<strong>de</strong>ncia III). Según revisiones posteriores como <strong>la</strong> realizada por el Colegio Americano<strong>de</strong> Gastroenterología en 2009 32 o <strong>la</strong> <strong>de</strong> Gotzsche 35 , los <strong>inhibidores</strong> COX-2 se asociancon una inci<strong>de</strong>ncia significativamente menor <strong>de</strong> úlceras gástricas y duo<strong>de</strong>nales encomparación con los AINE tradicionales, si bien el riesgo es mayor en comparación conel p<strong>la</strong>cebo 33 , y a<strong>de</strong>más, este efecto beneficioso <strong>de</strong>saparece si el paciente está tomando<strong>de</strong> forma concomitante AAS, incl<strong>uso</strong> a dosis bajas 37 . A<strong>de</strong>más su <strong>uso</strong> se ha limitado porsu asociación con infarto <strong>de</strong> miocardio y otros eventos cardiovascu<strong>la</strong>restrombóticos 34,35 . Por ello, se recomienda pautar <strong>la</strong> dosis más baja posible <strong>de</strong> celecoxibcon el fin <strong>de</strong> minimizar el riesgo <strong>de</strong> eventos cardiovascu<strong>la</strong>res.Respecto a los riesgos cardiovascu<strong>la</strong>res, según consta en ficha técnica, el <strong>uso</strong> <strong>de</strong><strong>inhibidores</strong> COX-2 está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiacacongestiva (NYHA II-IV), cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/oenfermedad cerebrovascu<strong>la</strong>r establecidas. A<strong>de</strong>más, etoricoxib, está contraindicado enpacientes con hipertensión cuya presión arterial esté constantemente elevada por encima<strong>de</strong> 140/90 mm <strong>de</strong> Hg y no haya sido contro<strong>la</strong>da a<strong>de</strong>cuadamente 36 .En el ensayo <strong>de</strong> Silverstein 37 , <strong>de</strong> los 8.059 pacientes <strong>de</strong> 18 ó más años <strong>de</strong> edad conosteoartritis o artritis reumatoi<strong>de</strong> que participaron en el estudio, 7.968 recibieron almenos una dosis <strong>de</strong>l fármaco <strong>de</strong>l estudio y a un total <strong>de</strong> 4.573 pacientes (57%) se lessiguió con tratamiento pautado durante 6 meses. Los pacientes fueron asignadosaleatoriamente para recibir celecoxib 400 mg/12h, ibuprofeno 800 mg/8h, o diclofenaco75 mg/12h. Se permitió a<strong>de</strong>más el <strong>uso</strong> <strong>de</strong> AAS para <strong>la</strong> profi<strong>la</strong>xis cardiovascu<strong>la</strong>r en dosisiguales o menores <strong>de</strong> 325 mg/24h. En todos los pacientes, <strong>la</strong>s tasas <strong>de</strong> inci<strong>de</strong>ncia anual<strong>de</strong> complicaciones ulcerosas <strong>de</strong>l tracto digestivo superior, sólo para úlcera complicadarespecto a <strong>la</strong> combinación <strong>de</strong> úlcera complicada y sintomática, <strong>de</strong> celecoxib frente aAINE fueron <strong>de</strong> 0,76% frente al 1,45% (p =0,09) y 2,08% frente al 3,54% (p=0,02),respectivamente. En los pacientes que no tomaban AAS, <strong>la</strong>s tasas <strong>de</strong> inci<strong>de</strong>ncia anual <strong>de</strong>complicaciones ulcerosas <strong>de</strong>l tracto digestivo superior, solos y combinados, <strong>de</strong>celecoxib frente a los AINE fueron 0,44% vs 1,27% (p=0,04) y 1,40% vs 2,91%(p=0,02). En los pacientes que tomaban AAS, <strong>la</strong>s tasas <strong>de</strong> inci<strong>de</strong>ncia anual <strong>de</strong>complicaciones ulcerosas <strong>de</strong>l tracto digestivo superior, solos y combinados, <strong>de</strong>celecoxib frente a los AINE fueron <strong>de</strong>l 2,01% frente al 2,12% (p =0,92) y 4,70% vs6,00% (p =0,49); (nivel <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia Ib). Si bien se trata <strong>de</strong> un ensayo clínico consesgos que podrían afectar a los resultados como el cambio <strong>de</strong> <strong>la</strong> variable principal.En el estudio <strong>de</strong> Laine 38 , se encontró una reducción significativa en los eventos clínicosgastrointestinales pero no <strong>de</strong> eventos gastrointestinales complicados (hemorragiadigestiva por sangrado <strong>de</strong> úlcera, perforación) con etoricoxib (60-90 mg/24h), respectoa diclofenaco (150 mg/24h). Cuando el diclofenaco se asocia a IBP o se utilizan bajasdosis <strong>de</strong> AAS no hay diferencias (nivel <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia Ia). En el metanálisis publicado porWang 39 , se comparaba un grupo <strong>de</strong> pacientes con osteoartritis o artritis reumatoi<strong>de</strong> entratamiento con <strong>inhibidores</strong> COX-2 con otro grupo en tratamiento concomitante conAINE más IBP. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en loseventos GI adversos, RR 0,61 (IC <strong>de</strong>l 95%: 0,34 a 1,0), ni en los síntomasgastrointestinales, RR 1,10 (IC <strong>de</strong>l 95%: 0,88 a 1,39) ni en los eventos cardiovascu<strong>la</strong>resadversos, RR 1,67 (IC <strong>de</strong>l 95%: 0,78 a 3,59). Los autores <strong>de</strong> esta revisión concluyenque los <strong>inhibidores</strong> COX-2 no son mejores que los AINE no selectivos asociados a IBPen re<strong>la</strong>ción a los acontecimientos GI adversos, síntomas gastrointestinales ni eventoscardiovascu<strong>la</strong>res adversos en pacientes con osteoartritis o artritis reumatoi<strong>de</strong> 39 . A<strong>de</strong>más,34
concluyen, que con <strong>la</strong> evi<strong>de</strong>ncia disponible en <strong>la</strong> actualidad a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> <strong>la</strong>s preferencias<strong>de</strong>l paciente, los sanitarios <strong>de</strong>ben consi<strong>de</strong>rar cuidadosamente y sopesar los riesgosgastrointestinales y cardiovascu<strong>la</strong>res antes <strong>de</strong> seleccionar los AINE no selectivos masIBP o <strong>inhibidores</strong> COX-2 39 (nivel <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia Ia).Respecto a <strong>la</strong> combinación <strong>de</strong> los <strong>inhibidores</strong> COX-2 con anticoagu<strong>la</strong>ntes, en un estudio<strong>de</strong> casos-control 40 , los pacientes que tomaban warfarina <strong>de</strong> forma concomitante con uninhibidor COX-2 selectivo tenían un riesgo <strong>de</strong> hospitalización por hemorragiagastrointestinal superior simi<strong>la</strong>r al riesgo en los pacientes anticoagu<strong>la</strong>dos en tratamientocon AINE no selectivos, lo que sugiere que los <strong>inhibidores</strong> COX-2 no pue<strong>de</strong>nconsi<strong>de</strong>rarse protectores. Durante el período <strong>de</strong> estudio, se i<strong>de</strong>ntificaron 98.821pacientes <strong>de</strong> edad avanzada que recibieron warfarina <strong>de</strong> forma crónica. De ellos, 361(0,3%) fueron ingresados en el hospital con hemorragia digestiva alta. Después <strong>de</strong>ajustar para otros factores <strong>de</strong> confusión potenciales, el efecto en los pacientes quehabían tomado concomitantemente AINE no selectivos fue <strong>de</strong> OR 1,9 (IC <strong>de</strong>l 95%: 1,04a 3,07), celecoxib OR 1,7 (IC <strong>de</strong>l 95%: 1,2-3,6), o rofecoxib OR 2,4 (IC <strong>de</strong>l 95%: 1,7-3,6) en re<strong>la</strong>ción con los controles (nivel <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia III).En un estudio <strong>de</strong> casos control anidados <strong>de</strong> García 41 , diseñado para conocer <strong>la</strong> diferenciaentre <strong>inhibidores</strong> COX-2 y AINE, midiendo el efecto en <strong>la</strong> aparición <strong>de</strong> complicaciones<strong>de</strong> úlcera gastrointestinal, se i<strong>de</strong>ntificaron 1.561 casos <strong>de</strong> úlcera gastrointestinalcomplicada y se seleccionaron 10.000 controles. El riesgo re<strong>la</strong>tivo ajustado fue <strong>de</strong> 3,7(IC <strong>de</strong>l 95%: 3,1 a 4,3) para AINE y 2,6 (IC <strong>de</strong>l 95%: 1,9 a 3,6) para los <strong>inhibidores</strong>COX-2. Se encontró también que <strong>la</strong> dosis diaria fue un factor <strong>de</strong> mayor riesgo tanto paraAINE como para <strong>inhibidores</strong> COX-2 y que los usuarios <strong>de</strong> AINE con una vida mediap<strong>la</strong>smática prolongada o formu<strong>la</strong>ciones <strong>de</strong> liberación lenta tenían un mayor riesgo <strong>de</strong>úlcera gastrointestinal complicada. En general, <strong>la</strong> estimación <strong>de</strong>l RR asociado a<strong>inhibidores</strong> COX-2 fue <strong>de</strong> 0,8 (IC <strong>de</strong>l 95%: 0,6 a 1,1) en comparación con el <strong>uso</strong> <strong>de</strong>AINE, y, entre los no usuarios <strong>de</strong> AAS, <strong>la</strong> estimación correspondiente <strong>de</strong>l RR asociadoa <strong>inhibidores</strong> COX-2 fue <strong>de</strong> 0,6 (IC <strong>de</strong>l 95%: 0,4 a 0,9). Así pues, se encontró que los<strong>inhibidores</strong> COX-2 presentan una mejor seguridad gastrointestinal que los AINEaunque el riesgo <strong>de</strong> un medicamento está <strong>de</strong>terminado por su dosis diaria y <strong>la</strong>exposición al fármaco en p<strong>la</strong>sma, a<strong>de</strong>más <strong>de</strong> su selectividad por <strong>la</strong> ciclooxigenasa-2.A<strong>de</strong>más, el <strong>uso</strong> concomitante <strong>de</strong> AAS presenta un fuerte efecto modificador <strong>de</strong>l efecto<strong>de</strong> <strong>inhibidores</strong> COX-2, ya que minimiza <strong>la</strong> seguridad gastrointestinal superior quepresentan los pacientes que sólo toman <strong>inhibidores</strong> COX-2 (nivel <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia III).Analgésicos no AINESon analgésicos y antipiréticos 14 . Dentro <strong>de</strong> este grupo <strong>la</strong>s pirazolonas tienen efectoanalgésico por ser <strong>inhibidores</strong> re<strong>la</strong>tivamente débiles <strong>de</strong> <strong>la</strong> síntesis <strong>de</strong> prostag<strong>la</strong>ndinas,efecto que sólo se pone <strong>de</strong> manifiesto a altas dosis. Su acción sobre <strong>la</strong> ciclooxigenasa esdosis-<strong>de</strong>pendiente, competitiva por el sustrato y reversible, lo que le hace menos lesivopara <strong>la</strong> mucosa gástrica que el AAS. Las anilidas también inhiben <strong>de</strong> forma reversible <strong>la</strong>ciclooxigenasa. El clonixinato <strong>de</strong> lisina inhibe <strong>la</strong> síntesis <strong>de</strong> prostag<strong>la</strong>ndinas.Los riesgos <strong>de</strong> los analgésicos no AINE son menores que los <strong>de</strong> los AINE 22 , comopo<strong>de</strong>mos ver en <strong>la</strong> tab<strong>la</strong> siguiente (nivel <strong>de</strong> evi<strong>de</strong>ncia III).35
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