Identification de facteurs pronostiques délétères dans la cirrhose ...

Université Libre de Bruxelles 

Faculté de Médecine 

Identification de facteurs pronostiques délétères dans la cirrhose 

En collaboration avec : 

compliquée d’ascite réfractaire 

Thomas Sersté 

Service d’Hépato-Gastroentérologie 

CHU Saint Pierre Bruxelles 

Thèse présentée en vue de l’obtention du titre académique de 

Docteur en Sciences médicales 

Service d’Hépatologie Hôpital Beaujon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris 

INSERM U773 Unité de Recherche Bichat/Beaujon Equipe R. Moreau 

Service de Gastroentérologie et Hépato-Pancréatologie, Hôpital Erasme, Bruxelles 

Année 2011-2012 

__________________________________________________________________________

Université Libre de Bruxelles 

Faculté de Médecine 

Identification de facteurs pronostiques délétères dans la 

cirrhose compliquée d’ascite réfractaire 

Thomas Sersté 

Service d’Hépato-Gastroentérologie 

CHU Saint Pierre Bruxelles 

Année 2011-2012 

Promoteur : Professeur Olivier Le Moine, Hôpital Erasme, Bruxelles 

Co-Promoteur : Docteur Richard Moreau, INSERM U773, Clichy, France

Je souhaite d’abord exprimer mes remerciements au Professeur Olivier Le Moine, Promoteur 

de ce travail. Il est le premier à m’avoir encouragé à entreprendre la rédaction d’une thèse 

basée sur mes activités de recherches cliniques au sein du Service d’Hépatologie de 

l’Hôpital Beaujon et dans l’Unité INSERM 773. C’est par son sourire que j’ai persévéré. Il sait 

qu’il reçoit ma plus profonde reconnaissance. 

Le Docteur Richard Moreau m'a permis de poursuivre ces études dans l’esprit scientifique 

rigoureux de son Unité de Recherche. Ses conseils avisés, ainsi que ses vastes 

connaissances physiologiques m’ont été d’une aide précieuse. Ce fut un privilège. Je lui 

adresse mes plus sincères remerciements. 

Je ne pourrai jamais assez témoigner mon respect envers le Docteur Didier Lebrec. Il a 

changé ma vie en me guidant et me tenant la main dans l’univers passionnant de la 

publication scientifique. Il m’a offert par là un véritable cadeau. 

Je tiens à témoigner ma reconnaissance et ma gratitude à mon maître, le Professeur 

Dominique Valla, pour son écoute et tout le temps qu'il m’a consacré. J’ai eu cette chance 

inouïe. Merci pour ces instants privilégiés. 

Toute ma reconnaissance va également au Professeur Michel Buset, pour la compréhension 

qu’il a manifesté envers moi. 

Je remercie le Professeur Jacques Devière qui a su garder un œil attentif sur moi aux bons 

moments, et qui a compris qui j’étais. 

Mon amitié sincère et ma gratitude est adressée à l’ensemble des membres du Service 

d’Hépato-gastroentérologie de l’Hôpital Saint-Pierre, médecins, infirmières, secrétaires, pour 

la sympathie et le soutien dont ils ont fait preuve, et qui demeure toujours. 

Je tiens à remercier plus particulièrement le Professeur C. Mélot et Monsieur H. Njimi qui 

m’ont apporté leur aide compétente et efficace dans le choix des techniques statistiques et 

dans l’analyse des résultats obtenus. 

Je dois beaucoup aux compétences informatiques de Pierre Baudewyns (PhD, UCL), il reçoit 

toute mon amitié. 

Mes remerciements sont également adressés au Professeur N. Clumeck, Directeur Général 

Médical du CHU Saint-Pierre et au Professeur P. Hermans, Médecin-Chef, pour leur 

compréhension. 

Enfin, au terme de ces remerciements, je souhaiterais rendre hommage à mes parents, aux 

membres de ma famille, et à mes amis. Beaucoup d’entre eux ont connu ou connaissent des 

cheminements de pensée proches des miens. Tous m’ont épaulé. 

Un sourire particulier ira aux trois petites flammes qui m’entourent et sont les lumières de 

mon foyer.

Si tu peux voir détruit l'ouvrage de ta vie 

Et sans dire un seul mot te mettre à rebâtir, 

Ou perdre en un seul coup le gain de cent parties 

Sans un geste et sans un soupir ; 

Si tu peux être amant sans être fou d'amour, 

Si tu peux être fort sans cesser d'être tendre, 

Et, te sentant haï, sans haïr à ton tour, 

Pourtant lutter et te défendre ; 

Si tu peux supporter d'entendre tes paroles 

Travesties par des gueux pour exciter des sots, 

Et d'entendre mentir sur toi leurs bouches folles 

Sans mentir toi-même d'un mot ; 

Si tu peux rester digne en étant populaire, 

Si tu peux rester peuple en conseillant les rois, 

Et si tu peux aimer tous tes amis en frères, 

Sans qu'aucun d'eux soit tout pour toi ; 

Si tu sais méditer, observer et connaître, 

Sans jamais devenir sceptique ou destructeur ; 

Rêver, mais sans laisser ton rêve être ton maître, 

Penser sans n'être que penseur ; 

Si tu sais être dur, sans jamais être en rage, 

Si tu sais être brave et jamais imprudent, 

Si tu sais être bon, si tu sais être sage, 

Sans être moral et pédant ; 

Si tu peux rencontrer Triomphe après Défaite 

Et recevoir ces deux menteurs d'un même front, 

Si tu peux conserver ton courage et ta tête 

Quand tous les autres les perdront, 

Alors les Rois les Dieux la Chance et la Victoire 

Seront à tout jamais tes esclaves soumis, 

Et, ce qui vaut bien mieux que les Rois et la Gloire, 

Tu seras un homme mon fils 

Rudyard Kipling

RESUME ET TABLE DES MATIERES

Identification de facteurs pronostiques délétères dans la cirrhose compliquée 

Résumé 

d’ascite réfractaire 

La cirrhose est caractérisée par le développement progressif d’une hypertension portale. Cette 

hypertension portale, associée à une rétention hydrosodée, entraîne la formation d’ascite. L’ascite 

peut être difficile à traiter et, par là-même, devenir « réfractaire ». A ce jour, la mortalité des patients 

souffrant d’ascite réfractaire reste élevée. Afin de proposer aux patients un traitement adéquat, il est 

important d’identifier les complications qu’ils peuvent développer et les facteurs de bons et de mauvais 

pronostics affectant leur survie. 

On peut retenir 5 complications spécifiques à 

la cirrhose avec ascite : le syndrome 

hépatorénal, la péritonite bactérienne 

spontanée, la dysfonction circulatoire induite 

par la paracentèse, l’hydrothorax hépatique et 

l’hyponatrémie de dilution. 

Le présent travail de thèse fait état d'une mise à jour de la pathogenèse, des complications et du 

traitement de l'ascite réfractaire. Notre recherche clinique originale s’est, quant à elle, concentrée sur 

l’identification de différents facteurs pronostiques dans l’ascite réfractaire en relation directe avec ces 

cinq complications. 

Nous nous sommes concentrés sur l’effet de l’administration de bêtabloquants chez les patients 

présentant une ascite réfractaire : ce traitement est largement prescrit en prévention de l’hémorragie 

digestive. Il est associé chez ces patients à une surmortalité et à une incidence élevée de dysfonction 

circulatoire induite par la paracentèse. Nous avons précisé que l’hyponatrémie sévère, menant à la 

suspension du traitement diurétique, est un meilleur facteur pronostique que le score MELDNa dans 

l’ascite réfractaire. En ce qui concerne le syndrome hépatorénal d’installation lente (type 2), nous 

avons souligné la haute fréquence de ce syndrome dans l’ascite réfractaire. Nous avons montré qu’il 

existait une association entre le niveau d’hypertension portale et l’incidence de la péritonite 

bactérienne spontanée. Par ailleurs, nous avons mis en évidence que la présence de l’ADN bactérien 

dans l’ascite des patients ambulants souffrant d’ascite réfractaire était particulièrement faible. La 

détection de cet ADN n’est pas un élément précurseur à l’infection d’ascite. 

En conclusion, par une analyse systématique de différents facteurs pronostiques en relation avec les 

complications de l’ascite chez les patients cirrhotiques, ce travail permet une meilleure appréciation de 

leurs chances de survie. Ceci permettra une stratification plus adéquate dans les arbres décisionnels 

d’un traitement définitif de la maladie hépatique tel que la transplantation hépatique. 

6

Identification of deleterious prognostic factors in cirrhosis 

complicated by refractory ascites 

Summary 

Cirrhosis is characterized by the progressive development of portal hypertension. Portal 

hypertension, associated with sodium retention, leads to the formation of ascites. Ascites 

may be difficult to treat and, thereby, become "refractory". To date, the mortality of patients 

with refractory ascites remains high. In order to offer patients adequate treatment, it is 

important to identify complications that may develop and the factors of good and poor 

prognosis affecting their survival. One can retain five specific complications of cirrhosis with 

ascites: hepatorenal syndrome, spontaneous bacterial peritonitis, paracentesis induced 

circulatory dysfunction, hepatic hydrothorax and dilutional hyponatremia. This thesis reported 

an update of pathogenesis, complications and treatment of refractory ascites. Our original 

clinical research has, meanwhile, focused on the identification of different prognostic factors 

in refractory ascites in direct relation to these five complications. We have focused on the 

effect of the administration of beta blockers in patients with refractory ascites: this treatment 

is widely prescribed for prevention of gastrointestinal bleeding. It is associated in these 

patients with higher mortality and a high incidence of paracentesis induced circulatory 

dysfunction. We specified that the severe hyponatremia, leading to withhold diuretic therapy, 

is a more accurate prognostic factor than the MELDNa score in refractory ascites. With 

regard to the hepatorenal syndrome of slow onset (type 2), we emphasized the high 

frequency of this syndrome in refractory ascites. We showed that there was an association 

between the level of portal hypertension and the incidence of spontaneous bacterial 

peritonitis. Furthermore, we demonstrated that the presence of bacterial DNA in ascites of 

outpatients suffering from refractory ascites was particularly low. The detection of this DNA is 

not a precursor to infection of ascites. In conclusion, with a systematic analysis of various 

prognostic factors related to complications of ascites in cirrhotic patients, this work gives a 

better understanding of their chances of survival. This will allow a more adequate 

stratification in the decision trees for a cure of the disease such as liver transplantation. 

7

Table des matières 

1. INTRODUCTION CADRE THEORIQUE 18 

1. 1. Définitions et critères diagnostiques de l’ascite réfractaire 19 

1.1.1. Définition de l’ascite en général 19 

1.1.2. Principales causes d’ascite 20 

1.1.3. Orientation diagnostique : analyse du liquide d’ascite 21 

1.1.4. Définitions consensuelles de l’ascite réfractaire 21 

1.1.5. Le test au furosemide 23 

1.1.6. Limites aux critères diagnostics 23 

1.1.6.1. L’ascite difficile à traiter de façon transitoire 24 

1.1.6.2. Le contrôle de la cause de la cirrhose sous jacente 25 

1.2. Physiopathologie : hypertension portale, formation de l’ascite et autres anomalies 

hémodynamiques dans la cirrhose 26 

1.2.1 Hypertension portale 26 

1.2.1.1. Introduction et définition 26 

1.2.1.2. Physiopathologie de l’hypertension portale 26 

1.2.1.2.1. Modifications vasculaires hépatiques 

1.2.1.2.2. Modifications vasculaires splanchniques 

1.2.1.2.3. Modifications vasculaires systémiques 

1.2.1.2.4. Le syndrome hyperkinétique 

1.2.1.3. Les varices œsophagiennes et/ou gastriques 31 

1.2.1.4. Prévention de l’hypertension portale 31 

1.2.1.5. Traitements de l’hypertension portale 32 

1.2.1.5.1 Buts du traitement et argumentations rationnelles 

1.2.1.5.2. Modalités du traitement 

1.2.1.5.3. Les traitements pharmacologiques 

8

1.2.1.5.3.1. Les bêtabloquants non cardio sélectifs 

1.2.1.5.3.2. Les dérivés nitrés 

1.2.1.5.3.4. Les drogues vasoactives 

1.2.1.5.3.4. Autres stratégies médicamenteuses 

1.2.1.5.4. Le shunt intra-hépatique et les anastomoses 

chirurgicales 

1.2.1.5.5. Les traitements locaux n’induisant pas de réduction 

de la pression portale 

1.2.2. Physiopathologie de l’ascite 38 

1.2.2.1. Formation de l’ascite 38 

1.2.2.1.1. L’hypertension portale (cf. supra) 

1.2.2.1.2. La rétention rénale de sodium 

1.2.2.2. Les mécanismes potentiels de progression de l'ascite 40 

1.2.2.2.1 La rétention d’eau libre : rôle de la vasopressine 

1.2.2.2.2. Rôle de l’insuffisance rénale fonctionnelle 

1.2.2.3. Le maintien de l’ascite 41 

1.2.2.4. L’ascite réfractaire : une natriurèse insuffisante 42 

1.2.3. la cardiomyopathie du patient cirrhotique 42 

1.2.3.1. Définition et physiopathologie 42 

1.2.3.2. Dysfonction systolique 43 

1.2.3.3. Dysfonction diastolique 44 

1.2.3.4. Anomalies électrocardiographiques 45 

1.2.3.5. Perspectives thérapeutiques 45 

1.3. Histoire naturelle et complications de la cirrhose 46 

1.3.1. Histoire naturelle de la cirrhose 46 

1.3.2. Facteurs associés à l’altération de survie 

et complications de la cirrhose 48 

1.3.2.1. Valeur pronostique des varices œsophagiennes 48 

9

1.3.2.2. Valeur pronostique de l’encéphalopathie 50 

1.3.2.3. Valeur pronostique de l’ictère 50 

1.3.2.4. Valeur pronostique de l’ascite en particulier 50 

1.3.2.5. Valeur pronostique des infections 52 

1.3.2.6. Les modèles prédictifs et pronostiques dans la cirrhose 52 

1.3.2.6.1. Le score de Child-Pugh-Turcotte 

1.3.2.6.2 Le Model for End-stage Liver Disease (score MELD) 

1.3.2.6.3 Les modifications apportées au score de MELD 

1.3.3. Facteurs pronostiques dans l’ascite réfractaire en particulier 55 

1.4. Complications propres à l’ascite réfractaire et leur impact clinique 56 

1.4.1. Insuffisance rénale fonctionnelle ou Syndrome Hépatorénal 56 

1.4.1.1 Définition du Syndrome Hépatorénal 56 

1.4.1.2. Physiopathologie du Syndrome Hépatorénal 57 

1.4.1.3. Critères diagnostiques du Syndrome Hépatorénal 59 

1.3.1.4. Présentation clinique 59 

1.4.1.5. Pronostic du Syndrome Hépatorénal 60 

1.4.1.6. Traitement du Syndrome Hépatorénal 61 

1.4.1.6.1. Les drogues vasoconstrictrices 

1.4.1.6.2. Le Shunt Intra Hépatique Porto-Systémique (TIPS) 

1.4.1.6.3. Les méthodes de remplacement rénales et de dialyse 

1.4.1.6.4. La greffe hépatique 

1.4.2. Les complications propres à la paracentèse et la dysfonction circulatoire 

induite par la paracentèse 63 

1.4.2.1 Généralités 63 

1.4.2.2. Physiopathologie de la Dysfonction Circulatoire Induite par la 

Paracentèse (DCIP) 65 

1.4.2.3. Diagnostic et incidence de la DCIP 67 

1.4.2.4. Pronostic de la DCIP 67 

10

1.4.2.5. Prévention de la DCIP 68 

1.4.2.4.1. Les expanseurs plasmatiques 

1.4.2.4.2. Les agents vasoconstricteurs 

1.4.3. La Péritonite Bactérienne Spontanée : 70 

1.4.3.1. Définition et diagnostic 70 

1.4.3.2. Physiopathologie et importance du problème 70 

1.4.3.2.1. La cirrhose : un risque élevé d’infection 

1.4.3.2.2. La Translocation Bactérienne 

1.4.3.2.3. Facteurs prédictifs de l’infection 

1.4.3.3. Manifestations cliniques de la Péritonite Bactérienne 

Spontanée 74 

1.4.3.4. Pronostic de la Péritonite Bactérienne Spontanée 75 

1.4.3.5. Le traitement de la Péritonite Bactérienne Spontanée 75 

1.4.3.5.1. Les céphalosporines 

1.4.3.5.2. L’amoxiciline-clavulanate 

1.4.3.5.3. Les quinolones 

1.4.3.5.4. Cas de suspicion de résistances aux antibiotiques 

1.4.3.5.5. Traitement prophylactique 

1.4.4. L’Hyponatrémie 80 

1.4.4.1. Définition et prévalence 80 

1.4.4.2. Physiopathologie 81 

1.4.4.3. Expression Clinique et pronostic 83 

1.4.4.3.1. Associations fréquentes 

1.4.4.3.2 : Clinique propre à l’hyponatrémie: 

1.4.4.3.3. Effet sur la mortalité 

1.4.4.3.4. Hyponatrémie dans les index pronostiques de la 

cirrhose 

1.4.4.3.5. Effets d’une correction trop rapide de l’hyponatrémie 

11

1.4.4.4. Traitement de l’hyponatrémie du cirrhotique 

1.4.4.4.1. Les vaptans 

1.4.4.4.2. Autres mesures thérapeutiques 

1.4.5. L’hydrothorax hépatique 88 

1.4.5.1. Définition de l’hydrothorax hépatique 88 

1.4.5.2. Physiopathologie de l’hydrothorax hépatique 88 

1.4.5.3. Clinique de l’hydrothorax hépatique 89 

1.4.5.4. Le diagnostic de l’hydrothorax hépatique 89 

1.4.5.5. Complications propres et pronostic 90 

1.4.5.6. Traitement de l’hydrothorax hépatique 91 

1.5. Traitement de l’ascite réfractaire 93 

1.5.1. Généralités 93 

1.5.2. La restriction sodée 94 

1.5.3. Restriction hydrique 94 

1.5.4 .Les diurétiques 94 

1.5.5.1 Efficacité des mesures de traitement diurétique 95 

1.5.5. Les paracentèses répétées 95 

1.5.5.1. Généralités 

1.5.5.2. Cas particulier de l’ascite réfractaire 

1.5.6. Le Shunt Intra-hépatique Porto-Systémique (TIPS) comme traitement 

de l'ascite réfractaire 96 

1.5.6.1. Définition 96 

1.5.6.2. Efficacité du TIPS 97 

1.5.6.2.1. Action sur le contrôle de l’ascite 

1.5.6.2.2. Action sur le sodium urinaire 

1.5.6.2.3. Action sur la circulation systémique 

1.5.6.2.4. Action sur la circulation hépatique 

1.5.6.3. Inefficacité et Dysfonctionnement du TIPS 98 

12

1.5.6.4. Comparaison entre le TIPS et les paracentèses répétées dans 

le traitement de l’ascite réfractaire. 99 

1.5.6.4.1. Action sur le Contrôle de l’ascite 

1.5.6.4.2. Action sur la Survie 

1.5.6.5. Les principales complications du TIPS 101 

1.5.6.6. Indications et Contre-indications à l'implantation de TIPS 103 

1.5.6.6.1. Indications 

1.5.6.6.2. Contre-indications 

1.5.7. Autres traitements médicaux de l’ascite réfractaire 104 

1.5.7.1. Les agonistes alfa-adrénergiques 104 

1.5.7.2. Les vaptans 104 

1.5.7.3 Les shunts péritonéaux-veineux 105 

1.5.8. La transplantation hépatique comme traitement de l’ascite réfractaire 

1.5.8.1. Indications de transplantation hépatique dans la cirrhose en 

général : 106 

1.5.8.2. Critères d’attribution des greffons en général 106 

1.5.8.3. La transplantation hépatique en cas d’ascite réfractaire 106 

1.5.8.4. Recommandations consensuelles 107 

2. NOTRE CONTRIBUTION A L’IDENTIFICATION DE FACTEURS PRONOSTIQUES 

DANS L’ASCITE REFRACTAIRE 109 

2.1. Résumés et buts du présent travail 110 

2.1.1. Préciser la valeur pronostique de l’utilisation des bêtabloquants dans la 

survie des malades avec cirrhose et ascite réfractaire 110 

2.1.2. Déterminer l’effet des bêtabloquants sur l’incidence de la dysfonction 

circulatoire induite par la paracentèse 110 

2.1.3. Déterminer la valeur pronostique du Sodium et du MELDNa dans la 

cirrhose avec ascite réfractaire 111 

13

2.1.4. Préciser l’incidence et les caractéristiques du Syndrome Hépatorénal de 

type 2 dans la cirrhose avec ascite réfractaire 111 

2.1.5. Préciser le rôle de l’hypertension portale dans la physiopathologie de la 

Péritonite Bactérienne Spontanée 111 

2.1.6 Connaître l’incidence et la valeur prédictive de la mise en évidence de 

l’ADN bactérien dans l’ascite et le sérum de patients ambulants avec cirrhose 

compliquée d’ascite non infectée 112 

2.2. Résultats 113 

2.2.1. Effets délétères des bétabloquants sur la survie de patients atteints de 

cirrhose et d'ascite réfractaire. 113 

2.2.1.1. Introduction 

2.2.1.2. Matériel et méthodes 

2.2.1.3. Résultats 

2.2.2. Les bétabloquants provoquent un Dysfonctionnement Circulatoire Induit 

par la Paracentèse chez les patients avec une cirrhose et une ascite 

réfractaire: résultats d’une étude pairée 124 


2.2.2.2. Patients et méthodes 


2.2.3. L’hyponatrémie sévère et le score de Child sont de meilleurs facteurs 

prédictifs de mortalité que le MELDNa chez les malades atteints de cirrhose et 

d'ascite réfractaire 134 




2.2.4. Prévalence, incidence, caractéristiques et valeur pronostique du 

syndrome hepatorenal de type 2 dans l’ascite réfractaire 148 

14




2.2.5. Relation entre le degré d’hypertension portale et la survenue de PBS 

chez les patients présentant une cirrhose 154 




2.2.6. Détection de l’ADN bactérien dans le liquide d’ascite et le sérum des 

patients ambulants asymptomatiques avec une cirrhose et ascite non- 

neutrocytique 162 




3. DISCUSSION ET PERSPECTIVES 169 

3.1. Discussion 169 

3.2. Conclusion 185 

3.3. Perspectives 186 

4. REFERENCES 190 

15

Abréviations 

AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases (terme en anglais) 

ADN: Acide Désoxyribo Nucléique 

AINS: Anti Inflammatoire Non Stéroïdien 

ARN: Acide Ribo Nucléique 

ARNr: ARN Ribosomial 

BactADN: ADN Bactérien 

BBNS: Bêtabloquant Non Sélectif* 

COX : Cyclo-oxygénase 

CRP: Concentration Plasmatique de Rénine 

DCIP: Dysfonction Circulatoire Induite par la Paracentèse 

EASL: European Association for the Study of Liver (terme en anglais) 

EBL: Endoscopic Band Ligation (terme en anglais) 

eNOS : endothelial NO synthase (terme en anglais) 

IL: Interleukine 

INR: International Normalized Ratio (terme en anglais) 

K: Potassium 

LBP : Lipopolysaccaride Binding Protein (terme en anglais) 

MELD: Model for End Stage Liver Disease (terme en anglais) 

MELDNa: Model for End Stage Liver Disease incorporating Sodium 

Na: Sodium 

NO : Nitric Oxide (terme en anglais) 

PAMPs: Pathogen Associated Molecular Patterns (terme en anglais) 

PBS: Péritonite Bactérienne Spontanée 

16

PDC: Produit De Contraste 

PMN: Polymorphonucléaire 

RAA : Rénine-Angiotensine-Aldostérone 

SHR: Syndrome Hépatorénal 

SNS : Système Nerveux Sympathique 

TIPS: Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (terme en anglais) 

TLR: Toll Like Receptor (terme en anglais) 

TNF: Tumor Necrosis Factor (terme en anglais) 

VHB: Virus de l’Hépatite B 

VHC: Virus de l’Hépatite C 

*Remarque: dans le présent manuscrit, le terme « bêtabloquant », s’il est utilisé sans autres 

précisions, sous-entend « bêtabloquant non cardiosélectif » 

17

1. INTRODUCTION 

CADRE THEORIQUE 

18

1. 1. Définitions et critères diagnostiques de l’ascite réfractaire 

1.1.1. DEFINITION DE L’ASCITE EN GENERAL 

L’ascite est définie, quelle qu’en soit son origine, comme un épanchement séro- 

fibrineux au sein de la cavité péritonéale. Sa composition en protéines est variable, allant du 

liquide pauvre en protéines (généralement inférieures à 30 grammes par litre) à des 

compositions plus riches en protéines (supérieures à 30 grammes par litre) 1, 2 . 

L’ascite est la complication la plus fréquente parmi les complications majeures de la 

cirrhose. Les autres complications sont représentées dans le Tableau 1 et comprennent le 

risque infectieux, l’encéphalopathie hépatique, le saignement de varices gastro- 

œsophagiennes et les complications cardio-pulmonaires de la cirrhose 3 . 

Tableau 1 : Les complications de la cirrhose 

1. Saignement digestifs 

2. Infections (du liquide d’ascite, urinaire, pneumonie) 

3. Encéphalopathie Hépatique 

4. Ictère 

5. Ascite (et ses complications propres : syndrome post-paracentèse, hyponatrémie de dilution, 

péritonite bactérienne spontanée, syndrome hépatorénal et hydrothorax hépatique) 

6.a. Syndrome hépato-pulmonaire 

6.b. Hypertension porto-pulmonaire 

6.c. Cardiomyopathie du patient cirrhotique 

L’ascite est également le motif principal d’hospitalisation des patients cirrhotiques. 

Approximativement 50% des patients porteurs de cirrhose compensée vont développer une 

ascite en 10 ans de suivi 3 . L’apparition d’ascite est un élément de mauvais pronostic dans 

19

l’histoire naturelle de la cirrhose : la mortalité à un an des patients qui ont développé ce 

premier épisode est de 15%, et approximativement de 50% à 5 ans 4 . 

1.1.2. PRINCIPALES CAUSES D’ASCITE 

La cirrhose est, en elle-même, la cause de l’ascite chez plus de 80% des patients qui 

sont admis à l'hôpital suite à l’apparition de cet épanchement, les 20% restants étant 

secondaires aux causes plus rares telles que tumeurs malignes (12%), insuffisance 

cardiaque (5%), tuberculose (1%), pancréatite, syndrome néphrotique et hépatite aigüe 

sévère avec œdème sinusoïdal (1%) 5 . Les causes exceptionnelles représentent 1% des 

cas, dans lesquelles les maladies vasculaires thrombotiques du foie sont majoritaires 6 . 

L’ascite étant définie comme un épanchement séro-fibrineux, l’épanchement de sang 

(hémopéritoine) ou de bile (cholépéritoine) ne seront pas abordés ici (de causes et 

circonstances diagnostiques tout à fait différentes). L’ascite chyleuse, qui relève d’une fuite 

lymphatique, ne sera pas non plus discutée. 

Tableau 2 : Les différentes causes d’ascite 

Les différentes causes d’ascite 

Avec Hypertension Portale Sans Hypertension Portale 

Cirrhose Carcinomatoses péritonéales 

Hépatite aigüe Tuberculose abdominale 

Décompensation cardiaque, Péricardite constrictive, 

syndrome cave inférieur 

Pancréatite 

Infiltration néoplasique du foie Anasarque et Syndrome néphrotique 

Thrombose porte Maladies systémiques et granulomateuses avec 

atteintes péritonéales (Lupus, panartérite noueuse, 

arthrites, sarcoïdose) 

Syndrome de Budd Chiari, Veinopathie portale, 

Le myxœdème péritonéal 

Syndrome d’obstruction sinusoïdale 

Hyperplasie Nodulaire Régénérative et granulomatoses 

hépatiques 

Les péritonites infectieuses, y compris maladie de 

Whipple 

Maladie périodique 

20

1.1.3. ORIENTATION DIAGNOSTIQUE : ANALYSE DU LIQUIDE D’ASCITE 

L’analyse du liquide d’ascite en routine clinique permet dans la majorité des cas 

d’orienter le diagnostic 5 : le dosage des protéines totales, de l’albumine et la numération 

cellulaire avec leur formule devraient être réalisé en routine clinique. Un gradient d’albumine 

élevé (>11 gr/L) entre le sérum et le liquide oriente préférentiellement vers une ascite liée à 

l’hypertension portale 7 . Le calcul de ce gradient impose de doser le même jour le taux 

d’albumine sérique et ascitique : si la différence dépasse 11 gr/L, le patient présente une 

hypertension portale avec 97% de spécificité 8 . En routine clinique, la sensibilité de la 

cytologie dans le but de diagnostiquer une carcinomatose péritonéale est élevée et atteint 

plus de 90% 9 . Il faut mentionner que ces patients ont toutefois généralement un contexte 

clinique évident de néoplasie du sein, du colon, de l’ovaire, du pancréas ou de l’estomac. 

1.1.4. DEFINITIONS CONSENSUELLES DE L’ASCITE REFRACTAIRE ET CRITERES 

DIAGNOSTIQUES 

Il existait jusque la fin des années 1990 plusieurs définitions de l’ascite réfractaire, et 

les travaux s’y intéressant traduisaient une certaine confusion dans la sélection des patients. 

L’International Ascites Club a défini en 1996 cette entité avec plus de précision (Tableau 3) 

10 . 

De façon générale, une ascite réfractaire est définie comme une ascite qui ne peut être 

mobilisée par des moyens médicaux ou dont les premières récidives après paracentèse ne 

peuvent pas être empêchées par un traitement médical 10 . 

L’ascite réfractaire ne correspond donc pas à une situation clinique unique. Il n’existe pas 

non plus de définition unique de cette entité. Chaque sous-type s’est vu attribué un nom 

précis dont les définitions sont résumées au Tableau 3. 

21

Tableau 3. Définition de l'ascite réfractaire d’après l’International Ascites Club 1996 10 : 

L’ascite réfractaire correspond à : 

1. Une ascite qui ne peut pas être mobilisée (l’ascite persiste malgré les diurétiques) 

2. Une ascite dont la récidive précoce (c'est à dire après mobilisation initiale) 

ne peut pas être empêchée par les moyens médicaux. 

L’ascite réfractaire peut être « résistante » ou « intraitable » : 

1. Ascite résistante aux diurétiques: ascite qui ne peut pas être mobilisée ou dont la récidive précoce 

ne peut être empêchée en raison d'un manque de réponse à la restriction du sodium alimentaire et un traitement 

diurétique intensif. 

2. Ascite intraitable: ascite qui ne peut pas être mobilisée ou dont la récidive précoce ne peut être 

évitée en raison du développement de complications qui empêchent l'utilisation d'une dose efficace de diurétique. 

Cette définition de l’ascite réfractaire selon les critères de l’International Ascites Club 

de 1996 a été revue 11 . Plusieurs termes utilisés dans le premier consensus nécessitaient 

effectivement des précisions (Tableau 4). 

Tableau 4. Actualisation et précision des critères diagnostiques de l’ascite réfractaire 11 : 

Définition de la récurrence précoce : réapparition d’ascite dans les 4 semaines de mobilisation initiale 

Régime alimentaire restreint en sel : apports inférieurs à 88 mmol /jour. 

Absence de réponse: perte de poids moyenne inférieure à 0.8 kg sur 4 jours et pertes urinaires de sodium 

inférieure à la consommation alimentaire de sodium. 

EN CE QUI CONCERNE L’ASCITE INTRAITABLE par les diurétiques : 

Définition des complications métaboliques induites par les diurétiques: 

a. Encéphalopathie hépatique induite 

b. Insuffisance rénale: l’augmentation de la créatinine sérique de 100% ou à une valeur ≥ 2 mg / dl impose l’arrêt 

du traitement, tandis qu’une créatinine au-delà de 1.5 mg/dl empêche d’augmenter les doses. 

c. Hyponatrémie sévère : diminution de la concentration sérique de sodium en deçà de 125 mmol/L. 

d. Hypo ou hyperkaliémie: inférieur à 3 mmol/L ou supérieur à 6 mmol/L. 

EN CE QUI CONCERNE L’ASCITE RESISTANTE aux diurétiques : 

Quelle intensité du traitement maximal ? Spironolactone 400 mg/jour et furosémide à 160 mg/jour 

Il a été rapporté que 5 à 10% des ascites tendues et difficiles à traiter remplissaient 

les critères d’ascites réfractaires. Toutefois, ces valeurs sont tirées d'études d'observation 

22

éalisées chez des patients hospitalisés 4 ou sur base d’études cliniques contrôlées dans des 

populations hautement sélectionnées 12, 13 . De la sorte, l'incidence réelle de l'ascite 

réfractaire dans la pratique clinique quotidienne reste à définir. Il est probable qu'elle varie 

considérablement en fonction du stade de cirrhose, qu’elle soit plus grande chez les patients 

atteints d'insuffisance rénale. 

1.1.5. LE TEST AU FUROSEMIDE 

Dans le but d’identifier clairement les patients avec ascite répondant aux diurétiques 

et ceux qui n’y répondent pas, un test intraveineux au furosémide a été développé. Il 

consiste en une injection intraveineuse de 80 mg de furosémide, chez des patients en 

restriction sodée (80 mmol/J), suivi d’une récolte urinaire de 8 heures (=la règle des 80/80/8). 

Bien que la dose intraveineuse de 80 mg de furosémide puisse entraîner une réduction 

aiguë de la perfusion rénale et une azotémie ultérieure chez les patients atteints de cirrhose 

et ascite, ce test a été utilisé afin de discriminer les ascites résistantes aux diurétiques (50 mmol/8 

heures) 14 . Ce test est cependant peu utilisé en pratique clinique courante. 

1.1.6. LIMITES AUX CRITERES DIAGNOSTIQUES : 

Sur base de la définition et des critères diagnostiques rapportés ci-dessus, il s'ensuit 

que l'ascite massive ou tendue ne peut en aucun cas être considérée comme réfractaire. De 

même, l’ascite réfractaire doit être distinguée de l’ascite « récidivante » qui est une ascite 

apparaissant au moins à trois occasions pendant 12 mois en dépit de la restriction des 

apports sodés et d’un traitement diurétique approprié 10, 11 . 

Force est de constater qu’il demeure, malgré de tels critères, des « zones d’ombres » 

dans la définition de l’ascite réfractaire : nous retiendrons le caractère transitoire de 

l’impossibilité d’administrer un traitement diurétique et le contrôle de la cause de la maladie 

du foie. 

23

1.1.6.1. L’ascite difficile à traiter de façon transitoire : 

Une ascite réfractaire transitoire peut apparaître lorsque la fonction rénale est altérée 

par des causes iatrogènes ou réversibles. De tels facteurs iatrogènes comprennent 

l'administration de médicaments anti-inflammatoires qui altèrent la fonction rénale en 

inhibant la synthèse des prostaglandines vasodilatatrices 15 , l'administration d’inhibiteurs de 

l'enzyme de conversion de l'angiotensine, qui peuvent nuire à la perfusion sanguine rénale et 

réduire le taux de filtration glomérulaire chez les patients atteints de cirrhose et ascite 16 ou 

l'administration de médicaments néphrotoxiques tels que les aminoglycosides ou les produits 

de contraste iodés 17 . D’autres complications sont susceptibles de précipiter une insuffisance 

rénale et comprennent la perte de liquides par vomissements, diarrhée, saignements ou les 

infections bactériennes. Celles-ci peuvent intensifier une vasodilatation artérielle, et par 

conséquent, aggraver l’hypovolémie effective 18 . Dans ces cas, le retrait du médicament 

incriminé ou la résolution de la complication associée à une expansion du volume 

plasmatique appropriée peut restaurer la réactivité au traitement standard (diminution de 

l'apport en sodium et diurétiques). 

Avant de qualifier une ascite de « réfractaire » en raison d’une insuffisance rénale, il 

faut se méfier de l’utilisation excessive de diurétiques menant à une diurèse majeure. Dans 

cette situation, une insuffisance rénale prérénale s'ensuit, et, dans ces cas, l’ascite 

paradoxalement réfractaire est en fait induite par le traitement lui-même 19 . Cette condition 

nécessite alors l’arrêt des diurétiques, l'expansion du volume plasmatique et une restauration 

prudente d'un traitement diurétique en augmentant progressivement les doses, inférieures à 

celles qui ont causé l’urémie prérénale. 

24

1.1.6.2. Le contrôle de la cause de la cirrhose sous jacente 

Un autre domaine au sein duquel il persiste un certain « flou » dans la définition de 

l’ascite réfractaire est le contrôle de la maladie sous-jacente à la cirrhose. Dans une étude 

se concentrant sur les facteurs pronostiques de l’ascite réfractaire compliquant la cirrhose, il 

est apparu que les patients présentant un alcoolisme actif avaient un risque de mortalité plus 

élevé 20 . D’aucun pourront discuter que, tant que l’imprégnation alcoolique est en cours, un 

patient ne peut être considéré comme porteur d’une ascite réfractaire et que l’arrêt de la 

consommation entraînera un tarissement rapide de l’ascite 1, 21, 22 . Les lésions du foie 

induites par l’alcool sont une des principales causes réversibles qui induisent une ascite 

avec gradient élevé d’albumine. Une des étapes les plus importantes lorsque l’on envisage 

de traiter l’ascite dans un tel contexte est de prendre en considération la maladie sous- 

jacente en arrêtant la consommation d’alcool. En quelques mois, l’abstinence peut nettement 

améliorer les lésions hépatiques induites par l’alcool. Les patients qui souffrent d’une 

cirrhose liée à l’alcool de classe C selon Child-Pugh et qui débutent une abstinence 

complète ont une survie à 3 ans de 75% alors que approximativement tous les patients qui 

continuent à consommer meurent à trois ans 23 . 

La cirrhose décompensée liée à l’hépatite B peut également avoir une réponse drastique au 

traitement antiviral, il en va de même pour la cirrhose auto-immune dans les suites du 

traitement immunosuppresseur 24 . Les maladies du foie qui ne sont pas liées à l’alcool, 

l’hépatite B ou une auto-immunité sont moins réversibles et les chances d’amélioration par le 

contrôle de la maladie initiale sont moindres. 

25

1.2. Physiopathologie : hypertension portale, formation de l’ascite 

et autres anomalies hémodynamiques dans la cirrhose. 

1.2.1 HYPERTENSION PORTALE 

1.2.1.1. Introduction et définition 

Le gradient porto-systémique est la différence de pression mesurée entre la veine 

porte et l’abouchement des veines hépatiques. Il est normalement compris entre 1 et 5 mm 

Hg. L’hypertension portale est définie par une augmentation du gradient porto-systémique 

au-delà de 10 mm Hg. Lorsque le gradient de pression est compris entre 6 et 9 mm Hg, on 

parle généralement d’hypertension portale préclinique. 

On parlera également d’hypertension portale en dehors de la mesure du gradient lui-même, 

lorsque la pression dans la veine porte dépasse 15 mm Hg 25 . 

Le diagnostic de l’hypertension portale sévère est relativement facile en clinique devant une 

splénomégalie, une ascite et une circulation collatérale. Lorsque l’hypertension portale est 

modérée, le diagnostic clinique n’est pas aisé, et seule la mesure des pressions portales par 

le cathétérisme des veines hépatiques permet de l’identifier presque formellement. 

1.2.1.2. Physiopathologie 

Beaucoup d’études ont été faites sur la physiopathologie de l’hypertension portale au 

cours de ces 20 dernières années 26 . La physiopathologie exacte de ce syndrome reste 

toutefois mal connue. Il est encore aujourd’hui impossible de prévoir quel patient 

développera des complications spécifiques à l’hypertension portale (hémorragie digestive, 

ascite, encéphalopathie). 

De façon générale, on peut expliquer le développement de l’hypertension portale suite à 

deux phénomènes distincts : 

1. Une augmentation de résistances vasculaires intra-hépatiques 

26

2. Une augmentation du débit sanguin splanchnique 

On peut avancer que l’hypertension portale dans la cirrhose est une maladie essentiellement 

vasculaire, impliquant plusieurs systèmes et organes 27 . Ces modifications sont reprises 

dans la figure 1. 

Figure 1 : Physiopathologie de l’hypertension portale. L’hypertension portale est due à la conjonction d’une 

résistance intra-hépatique augmentée et d’un débit sanguin splanchnique augmenté. 

1.2.1.2.1. Modifications vasculaires hépatiques dans la cirrhose 

1.2.1.2.1. a. Modification strictement architecturale et microscopique du foie 

Dans un contexte de fibrose avancée, l’espace vasculaire est réduit par la fibrose 

elle-même, ceci ayant été démontré sur des modèles animaux 28 . Cet état de fait participe en 

majeure partie à l’augmentation des résistances dans la cirrhose. 

1.2.1.2.1. b. Dysfonction endothéliale hépatique (Tableau 5) 

Il a été montré que des cellules de la paroi des vaisseaux du foie pouvaient se 

comporter comme des cellules contractiles, sensibles aux vasoconstricteurs, et participer à 

l’augmentation du tonus vasculaire du foie 29, 30 . Cette composante dynamique et réversible 

de la résistance intra-hépatique peut représenter 30-40% du total de la résistance vasculaire 

dans la cirrhose. Elle est communément appelée la dysfonction endothéliale du foie 31 . 

27

Les éléments contractiles qui influencent le lit vasculaire hépatique peuvent être situés au 

niveau du sinusoïde hépatique, ainsi qu’au niveau des cellules musculaires lisses des 

vaisseaux intra-hépatiques (veinules portales, dans les espaces portes). Enfin, l’activité 

contractile peut également se situer au niveau des cellules étoilées du foie (cellules situées 

dans l'espace de Disse, péri-sinusoïdales, qui engainent les sinusoïdes et peuvent ainsi 

réduire son calibre après contraction, voir figure 2). 

Figure 2 : Les cellules étoilées hépatiques (HSC) entourent les cellules sinusoïdes endothéliales hépatiques 

(SEC). Leur nombre augmente dans la cirrhose, ainsi que leurs projections péri-sinusoïdales. Elles présentent 

une activité contractile en réponse à plusieurs facteurs dont des dérivés vasoconstricteurs COX-1, l’endothéline 

et une baisse de production du NO. D’après Thabut et al. 32 

De plus, et surtout, il a été montré que dans les cellules sinusoïdes endothéliales du foie, il 

existe une diminution de l’activité de la eNOS (endothelial Nitric Oxide Synthase) 33 . Ce 

phénomène explique en partie l’augmentation du tonus vasculaire sinusoïdal et donc la 

résistance vasculaire hépatique. La dysfonction endothéliale dans la cirrhose a été attribuée 

en partie à une moindre production de l'oxyde nitrique local (NO), mais également à une 

sensibilité accrue aux différents vasoconstricteurs COX-1 (dérivés prostanoïdes produits par 

28

la cyclo-oxygénase 1) et une augmentation de la densité des récepteurs à l’endothéline, un 

vasoconstricteur puissant (voir Tableau 5) 31, 34 . 

Tableau 5 : Eléments expliquant la dysfonction endothéliale hépatique au cours de la cirrhose en faveur d’une 

augmentation des résistances. 

Activité contractile augmentée des cellules étoilées, myofibroblastes et cellules contractiles du sinusoïde 

Moindre production du NO local vasodilatateur 

Sensibilité et production accrue de vasoconstricteurs COX-1 

Augmentation des récepteurs à l’endothéline 

1.2.1.2..2. Modifications vasculaires splanchniques de la cirrhose 

Comme nous l’avons mentionné, une augmentation du débit sanguin dans le territoire 

veineux porte est observée dans la cirrhose et participe à l’hypertension portale 34 . Dans la 

cirrhose, il existe une importante vasodilatation artérielle splanchnique qui induit une 

augmentation du débit sanguin veineux portal 35, 36 . Il existe également un important 

développement de réseaux veineux collatéraux porto-systémique suite à l’augmentation de 

pression dans le territoire veineux splanchnique, et donc une augmentation de débit sanguin 

dans ces collatérales. L’ouverture de tels shunts porto-systémique induit une augmentation 

du débit cardiaque et du débit sanguin dans le territoire splanchnique. 

1.2.1.2.3. Modifications vasculaires systémiques de la cirrhose 

La présence de cirrhose et d’hypertension portale est associée à des effets 

hémodynamiques marqués dans la circulation systémique. Ces changements consistent en 

une résistance vasculaire systémique diminuée, une chute de la pression artérielle 

systémique et, enfin, une augmentation de l’index cardiaque 37, 38 . L’activation des NO- 

synthases systémiques et des cyclo-oxygénases participe à cette vasodilatation. Plusieurs 

études ont montré qu’il existait une hyperproduction de NO dans la circulation systémique au 

cours de la cirrhose 39 . Dans la cirrhose en effet, il existe une augmentation systémique de la 

NO synthase inductible iNOS (entre-autre suite à une hyperproduction de TNF-α) et de la 

NO synthase constitutive cNOS 40 . Toutes deux participent à l’augmentation du NO dans la 

29

circulation systémique, ceci entraine une vasodilatation et une augmentation du débit 

sanguin systémique et splanchnique, lui-même responsable d’une augmentation de 

l’hypertension portale. Les mécanismes exacts responsables d’une hyperproduction de NO 

dans la circulation systémique et l’hypoproduction de NO dans le foie n’ont toutefois pas 

encore été clairement élucidés à ce jour. 

1.2.1.2.4. L’hypercinésie circulatoire 

Ainsi, l'hypertension portale est habituellement associée à une augmentation de 

l’index cardiaque, une hypotension et une diminution de la résistance vasculaire systémique. 

Sous l’effet du NO systémique, l’ouverture de shunt artério-veineux dans la circulation 

systémique et le développement de collatérales porto-systémiques induisent un état 

d’hypercinésie circulatoire. Cette chute des résistances vasculaires conduit à une situation 

d'hypotension et une hypovolémie effective, les récepteurs volémiques vont ainsi être 

stimulés. L’existence de cette vasodilatation entraîne une redistribution anormale des 

volumes sanguins, une réduction du volume sanguin central avec une suractivation des 

systèmes Rénine-Angiotensine-Aldostérone et du Système Nerveux Sympathique (RAA et 

SNS). Ceci joue un rôle prépondérant dans la physiopathologie de l'ascite et du 

dysfonctionnement rénal dans les maladies chroniques du foie. Ces modifications 

s’aggraveront avec la sévérité de la cirrhose évaluée par le score de Child-Pugh 41 . 

Les modifications hémodynamiques hépatiques, splanchniques et systémiques chez les 

patients souffrant de cirrhose avancées sont résumées dans le Tableau 6. 

30

Tableau 6 : Modifications hémodynamiques hépatiques, splanchniques et systémiques chez le patient cirrhotique 

Circulation hépatique 

Resistance architecturale accrue 

Dysfonction endothéliale 

Circulation splanchnique 

Pression augmentée dans le territoire veineux porte 

Vasodilatation artérielle splanchnique 

Débit veineux porte augmenté 

Formation de collatérales veineuses porto-systémiques 

Circulation systémique 

Réduction du volume effectif artériel 

Augmentation du débit cardiaque, ouverture de shunt artério-veineux 

Réduction des résistances systémiques et pression artérielle réduite 

Hyperactivité des systèmes RAA et SNS 

1.2.1.3. Les varices œsophagiennes et/ou gastriques 

Le développement de collatérales porto-systémiques entraine la formation de varices 

oeso-gastriques et ectopiques. 

L’identification de varices œsophagiennes ou gastriques en cas d’hypertension portale 

indique la présence d’une hypertension portale au-delà de 10 mm Hg. 42 . Au-delà de 10 mm 

Hg, il n’existe aucune corrélation entre la taille des varices et la sévérité de l’hypertension 

portale. En revanche, il existe une corrélation entre la sévérité de la cirrhose d’une part, le 

degré de l’hypertension portale et la présence de varices d’autre part. L’endoscopie 

œsogastrique est l’examen diagnostic de référence. Il doit être effectué chez tous les 

patients atteints de cirrhose. La moitié des patients n’auront pas de varices à cet examen, 

quelque soit la gravité de la cirrhose. Chez les patients qui n’ont pas de varices 

œsophagiennes, leur incidence annuelle est de l’ordre de 5 à 10% 42 . 

1.2.1.4. Prévention de l’hypertension portale 

La prévention du développement de l’hypertension portale par des médicaments a 

été peu étudiée. Des études cliniques ou expérimentales ont montré qu’il était possible de 

limiter la progression de l’hypertension portale par le biais d’une limitation de la progression 

de la fibrose : un traitement adéquat des hépatites virales B et C a montré une efficacité 

31

dans la limitation de la progression de la fibrose 43, 44 . Il en est de même pour le traitement de 

l’hépatite auto-immune, de la cirrhose biliaire primitive ou de traitement causal d’obstacle 

biliaire 45, 46 . L’abstention de la consommation de l’alcool a également montré un effet 

bénéfique dans le contrôle de la fibrose. 

1.2.1.5. Traitements de l’hypertension portale établie 

1.2.1.5.1. Buts du traitement et argumentations rationnelles 

Le traitement de l’hypertension portale a pour but de prévenir ou de traiter les 

complications de ce syndrome. Le traitement de l’hypertension portale comprend et signifie 

deux cas de figures différents : 

1. la prévention du premier épisode de complication (généralement la rupture de 

varices oeso-gastriques) et la prévention secondaire de la récidive ; 

2. Le traitement de la complication aigüe installée (généralement l’hémorragie). 

Chacune de ces situations correspond à un risque particulier affectant la survie. Les choix 

thérapeutiques sont guidés par la balance entre les risques et les bénéfices du traitement 

qui, parfois, implique des gestes invasifs. 

Le choix du traitement dépend en fait du degré de l’atteinte hépatique : le seul traitement 

définitif de l’hypertension portale lié à la cirrhose reste à l’heure actuelle la transplantation 

hépatique. 

En ce qui concerne les attitudes de prévention des complications, des études longitudinales 

ont démontré que si le gradient porto-systémique diminue en dessous de 12 mm Hg au 

moyen d'un traitement 47 , le sevrage d'alcool, ou en raison d'une amélioration de la maladie 

sous jacente, le risque de saignement des varices est presque totalement aboli. En outre, 

même si cet objectif n'est pas atteint, une diminution de 20% de la pression portale à partir 

du niveau initial offre également une protection marquée à l’encontre du saignement des 

varices 48, 49 . Par ailleurs, ces objectifs de réduction du gradient peuvent être associés à une 

baisse du risque d’apparition d'ascite, de péritonite bactérienne spontanée, de syndrome 

hépatorénal et de décès 49 . 

32

1.2.1.5.2. Modalités du traitement 

En matière de prévention tant primaire que secondaire, les traitements 

pharmacologiques utilisant les bêtabloquants (associés ou non aux dérivés nitrés), les 

traitements locaux endoscopiques et le shunt transjugulaire intra-hépatique (TIPS) sont les 

trois piliers de prévention du saignement de varices. Un résumé des guidelines 

internationaux (Conférence de Consensus de Baveno V) 25 en matière de prévention du 

risque de saignement est présenté au Tableau 7. 

Tableau 7 : Recommandations pour la prévention du saignement de varices œsophagiennes selon la Conférence de Baveno V 

Traitement Pré-primaire Primaire Secondaire 

BBNS Pas d’indication Obligatoire si larges varices 

Recommandé si petites varices et cirrhose 

avancée 

Autres cas : option thérapeutique 

Obligatoire 

BBNS+Nitrés Pas d’indication Pas d’indication Oui si tension artérielle le 

permet 

BBNS±Nitrés+EBL Pas d’indication Pas de données suffisantes Association recommandée 

EBL seules Pas d’indication Est une option alternative aux BBNS si Non recommandées si 

varices larges ou CI aux BBNS, mais pas seules car pas d’effet sur la 

d’effet sur la pression porte 

pression porte 

TIPS Pas d’indication Pas d’indication A discuter si pas de contreindications 

BBNS : Bêtabloquants non sélectifs (propranolol ou nadolol), EBL : Endoscopic Band Ligation, TIPS : transjugular Intrahepatic 

Portosystemic shunt, CI : Contre-indication ; pré-primaire : prévention de l’apparition. Remarque : l’administration de BBNS doit 

tenir compte des effets secondaires éventuels ou des contre-indications qui sont envisagées plus loin. 

1.2.1.5.3. Les traitements pharmacologiques de l’hypertension portale 

La plupart des drogues utilisées pour le traitement de l’hypertension portale sont 

données dans le but de diminuer le débit sanguin splanchnique. Ces agents induisent une 

vasoconstriction, et comprennent : 

des drogues à usage strictement parentérale (réservées à la prise en charge 

des saignements aigus de varices tels que la somatostatine, la terlipressine et 

les dérivés de la somatostatine) 

33

des drogues à administrer per os (les bêtabloquants, les dérivés nitrés, et 

certaines médications à l’essai) 50 . Cette stratégie s’applique à la prise en 

charge continue et préventive. 

1.2.1.5.3.1. Les bêtabloquants non cardio sélectifs (BBNS) 

Les bêtabloquants non cardio sélectifs induisent une diminution du débit sanguin 

splanchnique en causant une vasoconstriction de la circulation splanchnique due à un 

blocage des récepteurs beta-2 adrénergiques 51 . Ils induisent également une diminution du 

débit cardiaque via un blocage des récepteurs beta-1 (effet inotrope et rythmotrope négatif) 

52 . L’effet bénéfique du propranolol dans le traitement de l’hypertension portale a été rapporté 

dans le cadre d’études cliniques dès 1980 42, 53 . Son intérêt dans la prévention de 

l’hémorragie digestive récidivante liée à l’hypertension portale a été démontrée il y a plus de 

30 ans 54, 55 . Depuis les publications initiales, de nombreux travaux ont confirmé les effets 

bénéfiques du propranolol ou du nadolol (deux BBNS) dans la cirrhose, à la fois pour la 

prophylaxie primaire et également pour la prophylaxie secondaire de l’hémorragie digestive 

liée à l’hypertension portale. De telle sorte que les bêtabloquants non sélectifs sont devenus 

l'une des thérapies préventives les plus efficaces chez les patients atteints de cirrhose contre 

les saignements de varices 25 . 

Pourtant, les bêtabloquants non cardio sélectifs ne sont pas sans contre-indications : on ne 

les administrera pas chez les asthmatiques réfractaires, en cas d’insuffisance respiratoire, de 

bloc auriculo-ventriculaire et d’hypotension artérielle. Afin d'améliorer le rapport 

bénéfice/risque des bêtabloquants non sélectifs dans cette indication, l'administration de 

bêtabloquants est recommandée uniquement chez les patients avec un risque important de 

saignement tels que les patients atteints de varices œsophagiennes moyennes ou larges ou 

chez les patients avec de petites varices œsophagiennes, mais qui ont toutefois une cirrhose 

Child-Pugh de classe C (Tableau 7) 25 . 

Afin d’authentifier leur efficacité, le gradient de pression veineuse porto-systémique devrait, 

si possible, être mesuré avant et 1-2 mois après leur administration pour identifier les 

34

patients répondeurs au traitement (ceux avec un gradient porto-systémique final

La terlipressine : 

C’est un analogue synthétique de la vasopressine. Elle s’utilise généralement en 

bolus toutes les 4 heures, mais peut également être administrée en perfusion continue. Son 

efficacité dans le contrôle de l’hémorragie a été prouvée supérieure au placebo 58 . Elle est 

aussi efficace que la vasopressine et bien mieux tolérée avec beaucoup moins d’effets 

secondaires. 

La somatostatine : 

Cette hormone est présente dans le système nerveux central, elle doit être 

administrée en perfusion continue. Ce n’est pas un vasoconstricteur « vrai » et son 

mécanisme d’action est mal connu. Les études qui comparent la somatostatine à la 

terlipressine ne mettent pas en évidence de différences significatives sur le contrôle de 

l’hémorragie ou sur la mortalité 59 . 

L’octréotide : 

C’est un dérivé synthétique de la somatostatine. Son efficacité clinique dans ce 

contexte n’a jamais été démontrée de manière convaincante. 

1.2.1.5.3.4. Autres stratégies médicamenteuses 

Dans les 30 années qui ont suivi la description originale de l'efficacité du propranolol 

dans la prévention des hémorragies digestives liées à l’hypertension portale, de nombreux 

autres médicaments tels que les antagonistes de récepteur d'angiotensine, les 

bêtabloquants sélectifs, les antagonistes des récepteurs alpha, et les antagonistes des 

récepteurs de l'endothéline (neuropeptide vasoconstricteur), pour n'en nommer que 

quelques-uns, ont été étudiés pour leur capacité à réduire la pression portale 60 . Aucun de 

ces agents n’a montré un profil plus favorable que les bêtabloquants non sélectifs dans la 

prophylaxie contre les saignements de varices 48, 61 . 

36

Les antioxydants : 

Les progrès récents dans la compréhension de la dysfonction endothéliale du patient 

cirrhotique permettent toutefois d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques 62-64 . Il 

apparait que le stress oxydatif est un élément majeur expliquant la moindre biodisponibilité 

du NO intra-hépatique dans la cirrhose 62 . Ainsi, il en découle que les stratégies visant à 

réduire ce stress oxydatif ont un potentiel thérapeutique dans cette indication. Entre autre, la 

réduction de la dégradation du NO intra-hépatique par la supplémentation en statines aux 

effets antioxydants est un élément prometteur 65-67 . 

Les stratégies anti-angiogéniques : 

Le développement des varices et autres circulations porto-systémiques collatérales a, 

jusqu’il y a peu, été expliqués par une conséquence mécanique à l’augmentation de la 

pression portale. Des données récentes ont montré que l’angiogénèse (néoformation de 

vaisseaux) joue un rôle crucial dans le développement et le maintien de la circulation 

collatérale 68, 69 . Lors de l’administration d’agents qui bloquent l’angiogénèse aux rats 

cirrhotiques, on a pu constater une limitation dans le développement de la circulation 

collatérale porto-systémique et de l’hypercinésie splanchnique. L’administration d’agents 

anti-angiogéniques atténue l’hypercinésie, diminue les circulations collatérales du rat 

cirrhotique, elle induit également une réduction de l’inflammation intra-hépatique et de la 

fibrose 32, 70 . De tels agents auraient des effets bénéfiques sur la dysfonction endothéliale 32 . 

1.2.1.5.4. Le shunt intra-hépatique et les anastomoses chirurgicales dans le traitement de 

l’hypertension portale 

Les anastomoses chirurgicales et le shunt intra-hépatique porto-systémique (TIPS) 

sont les traitements les plus efficaces de l’hypertension portale (en dehors de la 

transplantation hépatique) puisque la pression porte est réduite sous les seuils de risque. Le 

TIPS et la chirurgie sont des procédures invasives. Elles ont un risque d’aggravation de 

37

l’encéphalopathie hépatique et/ou de la fonction hépatique. Les shunts chirurgicaux ne 

devraient plus être effectués car il a été montré qu’ils ne modifiaient pas la survie et qu’il 

existait un risque d’encéphalopathie majeur. Par contre, le TIPS est efficace pour prévenir et 

traiter les situations telles que l’ascite réfractaire et les saignements digestifs répétés et/ou 

non gérables endoscopiquement. Ce traitement ne doit toutefois être utilisé que pour des 

malades sélectionnés. 

Il a été montré qu’un gradient porto-systémique supérieur à 20 mm Hg prédit 

indépendamment la mortalité à court terme chez les patients présentant un saignement actif 

de varices 71 . Fort de cette constatation, deux essais randomisés ont montré que le 

placement précoce d’un TIPS («early TIPS ») améliore la survie des patients à risque et 

sélectionnés (Child-Pugh de classe C, et/ou de classe B avec saignement actif et/ou 

Gradient supérieur à 20 mm Hg), en cas d’hémorragie digestive après instauration des 

drogues vasoactives et du traitement endoscopique 72, 73 . 

1.2.1.5.5. Les traitements locaux n’induisant pas de réduction de la pression portale 

Les procédures endoscopiques (sclérose, colles, ligatures) ont un rôle bien défini 

dans la prise en charge des patients souffrant d’hypertension portale, et particulièrement 

ceux qui ne tolèrent pas les bêtabloquants non sélectifs en prophylaxie primaire et/ou 

secondaire. Elles ont également un rôle majeur dans la prise en charge des épisodes aigus 

de saignement 25 . 

1.2.2. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’ASCITE 

1.2.2.1. Formation de l’ascite 

La formation d’ascite chez les patients cirrhotiques est liée à plusieurs mécanismes 

physiopathologiques 74 : 

1. l'hypertension portale 

2. la rétention rénale de sodium 

38

3. la vasodilatation systémique caractéristique de la cirrhose 

1.2.2.1.1. L’hypertension portale (cf. supra) 

Une résistance accrue à l'écoulement du sang portal au niveau du sinusoïde hépatique 

conduit au développement de l'hypertension portale sinusoïdale. L’augmentation des 

pressions dans le territoire veineux portal est, par ailleurs, dû au moins en partie, à une 

augmentation du débit sanguin splanchnique. C’est essentiellement l’augmentation de 

pression au niveau sinusoïdal qui entraîne la formation d’un épanchement liquidien séro- 

fibrineux. Celui-ci se localise préférentiellement dans la cavité péritonéale : l’ascite 75, 76 . 

1.2.2.1.2. La rétention rénale de sodium 

Le deuxième mécanisme qui sous-tend la formation d’ascite est la rétention rénale de 

sodium, qui est également liée à l'hypertension portale et précède la formation d'ascite elle 

même 77, 78 . Les mécanismes exacts qui déclenchent la rétention rénale de sodium sont 

encore débattus mais font état d’une activation du système RAA et du SNS. La formation de 

l’épanchement péritonéal à tendance à entraîner un sous-remplissage vasculaire. Les 

conséquences du sous-remplissage vasculaire systémique sont une diminution du volume 

artériel effectif et de la pression artérielle 79 . Le sous-remplissage central entraîne une 

stimulation réflexe des systèmes RAA et SNS. Suite à cette activation, une rétention rénale 

hydrosodée active se produit (dans les tubules rénaux proximaux) participant ainsi à la 

formation d’ascite 79-81 . 

1.2.2.1.3. La vasodilatation systémique caractéristique de la cirrhose 

La formation continue de l’ascite sous-entend que des mécanismes viennent 

s’opposer à la réponse que constituent les systèmes RAA et SNS. La production de NO, en 

tant que vasodilatateur local, joue un rôle important dans la pathogénèse de la vasodilatation 

périphérique et donc du sous-remplissage vasculaire 82 . 

La physiopathologie de l’ascite incluant les théories de sa formation est résumée dans la 

figure 3. 

39

Figure 3 : La formation d’ascite nécessite : 1. une augmentation de pression dans le territoire splanchnique, 2. 

une rétention hydrosodée, et 3. une diminution de résistance artériolaire splanchnique et systémique entretenue 

par l’excès de NO. D’après Moreau et al 74 . 

1.2.2.2. Les mécanismes potentiels de progression de l'ascite 

1.2.2.2.1 La rétention d’eau libre : rôle de la vasopressine (hormone antidiurétique) 

Dans les stades plus avancés de la cirrhose, les patients présentent une diminution 

cliniquement détectable de la pression artérielle systémique en raison d'une réduction 

supplémentaire des résistances vasculaires périphériques 83, 84 . Dans ce contexte de 

vasodilatation systémique, une augmentation du débit cardiaque est généralement constatée 

85-87 . A ce stade, l'hypotension artérielle ne peut plus être empêchée que par une activation 

supplémentaire du système RAA, et du SNS et d'hormone antidiurétique-vasopressine. La 

vasopressine active les récepteurs V2 des tubules rénaux, ce qui entraîne une rétention 

d’eau libre 88, 89 . Le maintien de la pression artérielle systémique dépend donc de l’action 

vasoconstrictrice de l’angiotensine, la noradrénaline (SNS) et la vasopressine 90 . 

40

1.2.2.2.2. Rôle de l’insuffisance rénale fonctionnelle 

Dans cette situation avancée, la circulation artérielle splanchnique est hypo-réactive à 

l’effet vasoconstricteur de ces vasopresseurs (surproduction locale de NO) 82, 91, 92 . Le 

maintien de la pression artérielle est médié par une vasoconstriction dans les territoires 

vasculaires extra-splanchniques incluant les reins. Cette situation d’insuffisance rénale 

fonctionnelle correspond au Syndrome Hépatorénal (SHR). 

La vasoconstriction rénale (accompagnée par la chute de filtration glomérulaire consécutive) 

est un élément majeur dans la progression de l’ascite : la sévérité de l'insuffisance rénale, 

fréquente dans la cirrhose, augmente la rétention de sodium 93 . En effet, dans l’insuffisance 

rénale, la réabsorption du sodium au niveau du tubule contourné proximal augmente 

nettement et sa livraison aux segments distaux du néphron est réduite. Une quantité moindre 

de sel dans la partie distale du tubule (la portion « diluante » du néphron) entraîne 

invariablement une diminution franche de l’excrétion d’eau libre 94, 95 . La clairance d’eau libre 

est donc plus faible. 

Il faut remarquer que la rétention rénale de sodium se produit proximalement dans le 

néphron, et donc en amont du site d'action des diurétiques que ce soient les 

antiminéralocorticoïdes ou le furosémide. Suite aux altérations de perfusion rénale de ces 

patients, on constate donc un manque d’efficacité du traitement diurétique. 

1.2.2.3. Le maintien de l’ascite : déséquilibre entre formation et réabsorption 

A un stade d’avancement, la fuite de liquides dans la cavité péritonéale dépasse le 

retour lymphatique 96, 97 . Shear et al. 98 a montré que le taux de réabsorption de liquide de la 

cavité abdominale est lié à la pression intra-abdominale et que la capacité maximale de 

réabsorption à travers la membrane péritonéale chez les patients atteints de cirrhose 

alcoolique est inférieure à 900 ml/jour. 

41

1.2.2.4. L’ascite réfractaire : une natriurèse insuffisante 

Dans un certain nombre de cas, l’ascite peut persister au cours du temps, et devenir 

chronique. Cinq à 10% des patients qui présentent de l’ascite chronique deviennent malgré 

tout réfractaires au traitement médical standard, en raison d’une natriurèse insuffisante. 

Les raisons de cette natriurèse insuffisante peuvent être de deux ordres : 

soit par inefficacité des médicaments diurétiques administrés à dose maximale, 

soit, dans une plus grande proportion, par apparition d’effets secondaires graves suite au 

traitement diurétique, ce qui oblige le patient à interrompre le traitement 10, 11 . 

Nous retrouvons donc, dans cette explication physiopathologique, la définition-même de 

l’ascite réfractaire. 

1.2.3. AUTRE ALTERATION HEMODYNAMIQUE : LA CARDIOMYOPATHIE DU PATIENT 

CIRRHOTIQUE 

1.2.3.1. Définition et physiopathologie : 

La cardiomyopathie cirrhotique est une insuffisance cardiaque latente, révélée et 

rencontrée dans des circonstances de stress chez le patient cirrhotique. 

Sous l’effet du système RAA et de la réabsorption d’eau libre, le volume sanguin total est 

augmenté dans la cirrhose avancée. La diminution des résistances systémiques entraine 

également un hyperdébit et une hypercinésie, qui pourraient potentiellement surcharger le 

cœur 99 . En d’autres termes, dans d'autres circonstances cliniques, l'augmentation du débit 

cardiaque typique de la cirrhose provoquerait une insuffisance cardiaque. Or, dans la 

cirrhose, il existe une vasodilatation systémique et une diminution de la postcharge, comme 

en témoigne la réduction de la résistance vasculaire systémique 100 . Ces phénomènes 

retardent donc l’expression clinique de l’insuffisance cardiaque latente. L'insuffisance 

cardiaque peut toutefois se manifester sous contrainte (à l’effort) chez ces patients ou suite à 

l’administration d’un traitement vasoconstricteur. Ce type de dysfonctionnement cardiaque a 

42

été appelé «cardiomyopathie cirrhotique». Il a été, pendant des années, faussement attribué 

à la cardiomyopathie alcoolique. 

Les points essentiels dans la définition de la cardiomyopathie cirrhotique sont 100 : 

la réactivité contractile systolique altérée au stress et/ou 

les anomalies de la relaxation diastolique et/ou 

des anomalies électro-physiologiques en l'absence d'autre maladie cardiaque connue, 

essentiellement un allongement de l’intervalle Q-T 

Divers mécanismes électro-physiologiques expliquant les anomalies de conductance et 

l’altération de la contractilité cardiaque ont été suggérés et incluent des modifications au 

niveau de la membrane des cardiomyocytes (une augmentation du rapport 

cholestérol/phospholipides), une altération de la voie bêta-adrénergique, et les effets 

inotropes négatifs du NO sur les protéines cardiaques 101 . La densité en récepteurs beta- 

adrénergiques des cardiomyocytes de rats cirrhotiques est diminuée et la réponse à 

l’isoprotérenol est significativement altérée 102 . D’autres études expérimentales ont montré 

un effet inotrope négatif de l’anadamide (un cannabinoïde dont la biodisponibilité augmente 

dans la cirrhose) chez les rats cirrhotiques, suggérant que ce système est impliqué dans la 

cardiomyopathie du cirrhotique 103 . 

1.2.3.2. Dysfonction systolique 

Dans la cardiomyopathie cirrhotique, la pression télé-diastolique du ventricule gauche 

augmente, et ceci particulièrement dans des circonstances de stress telles que l’exercice. La 

compensation physiologique par une augmentation normalement attendue de la fraction 

d’éjection en systole est anormalement faible dans cette entité. Ceci traduit une inadéquation 

dans la réponse du ventricule gauche à une augmentation des pressions de remplissage 104 . 

Cette anomalie est également observée dans les suites de l’insertion d’un TIPS : dans la 

cardiomyopathie du cirrhotique, on remarque un manque d’adaptation de la fraction 

43

d’éjection suite à une augmentation des pressions de remplissage ventriculaire 105, 106 . 

Certains patients (12%) peuvent développer une décompensation cardiaque manifeste suite 

à l’insertion d’un TIPS vécue comme un stress 106, 107 . La dysfonction systolique est 

également caractérisée par un manque d’adaptation à l’effort : après l’exercice, la fraction 

d’éjection gauche augmente moins chez le patient cirrhotique que chez les sujets contrôles 

108 . 

1.2.3.3. Dysfonction diastolique : 

La plupart des patients cirrhotiques présentent des degrés variables de dysfonction 

diastolique qui affectent donc le remplissage ventriculaire. Ce remplissage ventriculaire est 

altéré, suite à l’hypertrophie du muscle cardiaque, à une fibrose partielle et à un œdème 

subendothélial 108 . A l’échographie cardiaque doppler, cette insuffisance se traduit par une 

augmentation de la phase tardive du remplissage ventriculaire, correspondant à la 

contraction atriale (phase A). La phase de remplissage passive (E) reste, elle, normale. Ceci 

confirme que le moyen diagnostic de cette entité requiert l’échocardiographie doppler. Chez 

la plupart des patients cirrhotiques avec ascite, le ratio E/A est diminué pendant le 

remplissage ventriculaire. La transplantation hépatique améliore partiellement de telles 

anomalies 108 . 

La signification clinique et l’importance de la cardiomyopathie du patient cirrhotique ont été 

remises en question, étant donné que la décompensation cardiaque établie n’est pas un 

tableau clinique classique dans la cirrhose. Quoiqu’il en soit, plusieurs études suggèrent qu’il 

existe des œdèmes pulmonaires et des décompensations cardiaques inexpliquées après 

une transplantation hépatique ou dans les suites de la mise en place de TIPS. Une 

augmentation rapide, post-procédurale, des remplissages ventriculaires (donc augmentation 

de la précharge) n’est pas suffisamment jugulée par un mécanisme d’adaptation chez les 

patients cirrhotiques. De telles décompensations cardiaques après transplantation ou TIPS 

sont un argument en faveur de la théorie de la cardiomyopathie cirrhotique. 

44

1.2.3.4. Anomalies électrocardiographiques 

Les découvertes électrophysiologiques dans la cirrhose montrent qu’il existe un 

temps prolongé de repolarisation 109 . Plusieurs études suggèrent qu’il existe une diminution 

des récepteurs beta-adrénergiques sur le myocarde en cas de cirrhose, ceci pouvant 

expliquer partiellement les anomalies du temps de repolarisation 110 . Les anomalies de 

l’intervalle Q-T (allongement du Q-T) sont par ailleurs réversibles après la transplantation 

hépatique 111 . 

1.2.3.5. Perspectives thérapeutiques 

L’amélioration de cette situation clinique par des médicaments doit encore être 

validée. L’utilisation de bêtabloquants a montré son intérêt dans la diminution de l’intervalle 

Q-T chez ces patients 112 . Mais l’intérêt de ces agents sur la morbidité et la mortalité n’a pas 

été étudié par des études longitudinales. 

45

1.3. Histoire naturelle et complications de la cirrhose en général 

1.3.1. HISTOIRE NATURELLE DE LA CIRRHOSE EN GENERAL 

L’histoire naturelle de la cirrhose est caractérisée par une phase asymptomatique 

appelée compensée suivie par une phase rapidement progressive marquée par l’apparition 

des complications de l’hypertension portale et de la dysfonction hépatique, appelée phase 

décompensée 47 . 

Lorsque la cirrhose est diagnostiquée pour la première fois, environ la moitié des patients 

sont dans la phase compensée. 

Les patients compensés et décompensés sont deux populations distinctes en terme de 

pronostic. Il est probablement inadéquat d’étudier la survie d’une cohorte hétérogène de 

patients cirrhotiques (à partir du diagnostic initial) : le profil de survie cumulée des patients 

compensés est significativement différente des patients décompensés (Figure 4). 

Figure 4 : Survie cumulée en fonction de la présence ou l’absence de décompensation au moment du diagnostic 

de la cirrhose. D’après D’Amico et al. 47 

46

La médiane de survie des patients dans cette phase compensée est de 10-12 ans. Ces 

patients vont garder leur bon pronostic aussi longtemps qu’ils restent dans cette phase. 

Dans cette situation, le décès survient la plupart du temps après une transition vers la phase 

décompensée. La probabilité de survie dans la phase compensée est de 95% et de 90% à 

un an et deux ans respectivement. 

La décompensation est un évènement clinique majeur, essentiellement dû à la progression 

de la fibrose, de l’hypertension portale et de l’insuffisance hépatique liée à la sévérité de la 

maladie sous-jacente. Elle est associée à une nette diminution de la probabilité de survie : 

approximativement de 60% à un an et de 45% à deux ans tout aspect de décompensation 

confondu 113 . 

Lorsque la maladie progresse, une transition de la forme compensée à la forme 

décompensée survient soit progressivement, soit de façon plus aigüe. Cette décompensation 

survient avec une incidence quasi constante au cours du temps de l’ordre de 10% par an 

113 (Figure 5). 

. 

Figure 5: transition de la forme compensée à la forme décompensée. Probabilité de développer une 

décompensation au cours du temps chez les cirrhotiques compensés au moment du diagnostic. D’après d’Amico 

47, 113 

et al. 

3, 47, 

47

1.3.2. COMPLICATIONS DE LA CIRRHOSE EN GENERAL ET LEURS VALEURS 

PRONOSTIQUES 

Comme nous l’avons vu précédemment (Tableau 1), la décompensation peut prendre 

plusieurs aspects dont nous allons à présent aborder en détail les valeurs pronostiques 

respectives: 

1. Varices œsophagiennes et Saignement digestifs 

2. Infections (du liquide d’ascite, urinaire, pneumonie) 

3. Encéphalopathie Hépatique 

4. Ictère 

5. Ascite (et ses complications propres) 

Notons que les complications cardio-pulmonaires propres à la cirrhose (hypertension 

portopulmonaire et syndrome hépatopulmonaire) ne sont pas reprises en tant que facteurs 

de décompensation 47 . Le carcinome hépatocellulaire peut survenir à tous les stades de la 

maladie. 

1.3.2.1. Valeur pronostique des varices œsophagiennes 

Les varices œsophagiennes apparaissent communément chez les patients 

présentant une cirrhose, et le saignement de varices est une cause importante de morbidité 

et de mortalité chez ces patients 42, 54, 114, 115 . 

Le risque de saignement est clairement lié à la taille des varices 116, 117 . La présence 

de varices œsophagiennes chez un patient cirrhotique compensé ou décompensé est un 

facteur prédictif indépendant de la mortalité 42, 113, 117 . La pression portale, la taille des 

varices, la présence de signe rouge, la sévérité de la maladie hépatique et la non-abstinence 

sont des facteurs pronostiques du saignement de varices œsophagiennes 118-120 . Le risque 

de saignement et la taille des varices sont liés à la pression portale jusqu’une valeur seuil de 

48

12 mm Hg : au delà de cette mesure, le risque de saignement n’est pas lié linéairement au 

gradient porto-systémique 118, 119, 121 . 

La prévalence moyenne des varices œsophagiennes est de 44% dans la cirrhose 

compensée, alors que cette prévalence moyenne est de 73% dans la cirrhose 

décompensée. L’incidence des varices œsophagiennes chez les patients nouvellement 

diagnostiqué de cirrhotiques est de 5-8% par an. Le passage de petites varices à de larges 

varices est également de 5% par an. 

L’incidence du saignement (sans prophylaxie) est de 5% par an chez les patients qui 

ont de petites varices et 15% par an en cas de larges varices 122 . Ce saignement représente 

un haut taux de mortalité : le risque de décès à 6 semaines est de 10-15% et à un an de 30 

à 60% 113 . Le taux de mortalité, toute cause confondue, chez les patients présentant une 

cirrhose compensée et de larges varices est de 5% par an 122 . 

En fonction de ce haut taux de mortalité, la prévention du saignement est 

recommandée, basée sur des évidences 25, 123 . 

Dans le carde de la prophylaxie primaire, le blocage bêta-adrénergique par les 

bêta-bloquants a montré un effet bénéfiques sur le saignement de varices 

œsophagiennes. L’effet sur la mortalité est par contre plus controversé dans 

la prophylaxie primaire : la méta-analyse de Poynard et al. qui reprend 589 

patients issus de 4 essais randomisés montre que le propranolol et le nadolol 

sont efficaces dans la prévention primaire du premier épisode, la survie 

globale à deux ans n’était toutefois pas différente chez les patients traités par 

rapport aux patients contrôles 123-127 . 

En ce qui concerne la prophylaxie secondaire, une méta-analyse de Bernard 

et al. a sélectionné 12 essais randomisés dans le but d’étudier l’efficacité des 

bêta-bloquants dans la prévention du re-saignement : chez les patients avec 

varices œsophagiennes, ce traitement augmente significativement le 

pourcentage de patients exempts de re-saignement et la survie moyenne 128 . 

49

1.3.2.2. Valeur pronostique de l’encéphalopathie 

L’incidence annuelle de l’encéphalopathie est d’approximativement de 2-3% par an. En 

l’absence d’ascite et de saignement de varices, ces valeurs sont probablement plus faibles. 

En dehors de ces facteurs précipitant précités (ascite, infection, saignement), elle est plus 

souvent secondaire à l’ouverture de larges shunts porto-caves ou spléno-rénaux, qu’à une 

insuffisance hépatique majorée. La survie moyenne après un premier épisode 

d’encéphalopathie est de 1 à 2 ans 113 . 

1.3.2.3. Valeur pronostique de l’ictère 

L’ictère apparaît de la même manière que l’encéphalopathie. L’incidence annuelle est faible, 

et est le plus généralement liée à une complication concomitante (infection, ascite, 

saignement). C’est la complication en question qui dicte, dès lors, le pronostic. De façon 

générale, la mortalité est également de l’ordre de 2-3% par an. 

1.3.2.4. Valeur pronostique de l’ascite en particulier 

L’ascite est l’évènement le plus fréquent reflétant la décompensation 3, 47, 113 . Elle se 

développe lorsque le gradient porto-systémique est augmenté au-delà de 10-12 mm Hg et 

lorsque la vasodilatation associée à la cirrhose cause un sous-remplissage effectif vasculaire 

et une rétention sodique. 

Lors du diagnostic de la cirrhose, la prévalence de l’ascite est variable selon le centre de 

référence : de 20 à 60% des cas. L’incidence de l’ascite est de 5 à 10% par an chez un 

patient compensé. En ajustant les données selon la gravité de la maladie, la médiane de 

survie après survenue d’ascite est de 4 ans 4 et la probabilité de survie après le premier 

épisode avoisine 80% à un an (Figure 6) 4 . La moitié des patients avec ascite décèdent 

après deux ans. Lorsque l’ascite devient réfractaire, le pronostic est encore plus sombre : il 

est de l’ordre de 50% à un an. 

50

Figure 6: Survie des patients avec cirrhose non compliquée d’ascite (ligne continue) ou avec ascite (ligne 

pointillée) selon la gravité de la maladie au moment du diagnostic évaluée par le score MELD. D’après Heuman 

et al. 129 

Dans la cirrhose avec un premier épisode d’ascite, des paramètres associés à la 

vasodilatation systémique (pression artérielle moyenne, sodium urinaire, rénine plasmatique) 

ont été analysés en tant que facteurs pronostiques 130, 131 . Ils ont montré une association 

avec une survie plus faible 130 . Ainsi, les patients ayant une pression systémique moyenne 

en dessous de 80 mm Hg ont une survie de 11 mois versus 46 mois en cas de pression 

artérielle supérieure à 80 mm Hg. Lorsque la concentration urinaire en sodium est inférieure 

à 10 mmol/L, la survie est de 17 mois ; elle est de 46 mois si cette concentration dépasse 10. 

De même, des concentrations élevées en rénine plasmatique sont associées à une survie 

moindre. 

Dans une étude se concentrant sur l’histoire naturelle des patients avec une cirrhose, 

hospitalisés pour ascite, durant un suivi moyen de 41±3 mois, 21.8% des 263 patients ont 

développé une hyponatrémie de dilution, 11.4% ont développé une ascite réfractaire et 7.6% 

ont développé un SHR. La survie globale à un an était de 85%. La survenue de 

51

l’hyponatrémie, de l’ascite réfractaire et du SHR a réduit la survie à un an de ces patients à 

respectivement 25.6%, 31.6%, et 38.5% 4 . 

1.3.2.5. Valeur pronostique des infections 

Les infections bactériennes peuvent survenir tout au long de l’histoire naturelle de la 

cirrhose, mais sont plus fréquentes en la présence d’ascite. 

C’est essentiellement l’infection qui sous-tend une décompensation aigue de la maladie 

hépatique. De telles infections aigues sont responsables d’une nette altération de la survie. 

Cette surmortalité est probablement associée au développement d’une réponse 

inflammatoire systémique. Dans une analyse récente portant sur 178 études, Arvaniti et al. a 

montré que la mortalité moyenne des patients cirrhotiques infectés était de 30% à un mois et 

63% à un an 132 . L’infection augmente de 4 fois le risque de mortalité dans ce contexte. 

Le risque infectieux est le plus élevé en cas d’hémorragie digestive et/ou d’ascite. 

1.3.2.6 Les modèles prédictifs et pronostiques dans la cirrhose 

Une revue systématique de 118 études 47 a analysé un total de 174 variables en tant 

qu’indicateurs pronostiques dans la cirrhose. Les variables indépendamment liées à la survie 

étaient majoritairement le score de Child-Pugh et les composants de ce score. Le gradient 

porto-systémique, le score MELD et la présence du carcinome hépatocellulaire étaient 

également des variables pronostiques indépendantes. 

L’identification de facteurs pronostiques est indispensable dans la cirrhose, et ce d’autant 

plus que le seul traitement curatif reste la transplantation hépatique. L’attribution des 

greffons doit donc se faire suivant une politique rigoureuse en allouant les greffons aux 

patients les plus malades en priorité (la politique du « sickest first », voir plus loin) 

C’est dans cet état d’esprit que plusieurs modèles prédictifs de mortalité ont été développés 

dans le contexte de la cirrhose avancée. Un modèle idéal devrait évaluer mathématiquement 

la gravité de la maladie hépatique. Idéalement, les patients qui ont une survie à court terme 

52

faible devraient avoir un score élevé et une priorité la plus haute de bénéficier du traitement 

(en l’occurrence, la greffe hépatique). 

1.3.2.3.1. Le score de Child-Pugh-Turcotte 

Un des modèle les plus connus et les plus anciens de prédiction de survie des 

cirrhoses avancées est le score de Child- Pugh-Turcotte. Child et Turcotte ont proposé en 

1964 un système de score évaluant le risque de mortalité des patients cirrhotiques 

bénéficiant d’une chirurgie de dérivation porto-systémique 133 . Le modèle a été ensuite 

amélioré et a pu être appliqué en tant que modèle pronostique pour les patients cirrhotiques 

bénéficiant ou non de chirurgie 134 . Ce modèle tient compte de 5 éléments : 

l’encéphalopathie, l’ascite, le taux de bilirubine et d’albumine sanguine ainsi que le temps de 

prothrombine. Des points sont attribués en fonction de la sévérité de ces variables. En 

appliquant ce score, trois classes (A, B ou C) sont attribuées aux patients. Le taux de survie 

à 5 ans des patients relevant de la classe A est de 90%, il est de 80% pour la classe B. La 

survie des patients de classe C chute dramatiquement pour atteindre 33% à un an. 

On recommande encore actuellement d’évaluer à la transplantation les patients qui ont un 

score de Child-Pugh ≥ 7 points 135 . Ce score présente des imperfections : la limitation 

majeure à l’application de ce modèle est liée à la subjectivité de la gravité de 

l’encéphalopathie et de l’ascite 136 ainsi qu’ à des attributions de points de sévérités qui ne 

sont pas en relation avec la réelle gravité clinique du patient. 

1.3.2.3.2. Le Model for End-stage Liver Disease (score MELD) 

Le score MELD (Model for End Stage Liver Disease) a remplacé le score de Child- 

Pugh dans la plupart des centres de transplantation. Il est basé sur trois variables non 

subjectives : la créatinine sanguine, la bilirubine et l’International Normalized Ratio of 

Prothrombin Time (INR). Il a été développé initialement pour prédire la survie des patients 

qui bénéficient de mise en place de TIPS 137 . L’application de ce score a permis une 

meilleure politique d’attribution des greffons hépatiques, menant à une réduction de la 

53

mortalité sur liste d’attente et une réduction du temps médian d’attente du greffon 138 . Le 

score est calculé par une formule logarithmique et prend des valeurs de 6 à 40. En fonction 

de cette valeur, la mortalité à trois mois s’étend de 7% à 90% respectivement. A titre 

indicatif, un score supérieur à 24 représente une mortalité de 15% à trois mois tandis qu’un 

score supérieur à 33 correspond à un risque de décès précoce de 50% à trois mois. Ce 

score MELD présente également des limitations : il existe des variations inter-laboratoires du 

taux INR et des valeurs de créatinine sanguine 139-141 . Le score ne prend pas en question la 

qualité de vie, il n’est pas non plus adéquat pour des contextes de maladies hépatiques 

métaboliques, héréditaires, ou néoplasiques. Ceci a donc pour conséquences, le besoin de 

développer des critères d’exception au MELD 142, 143 . En particulier, le score MELD ne tient 

pas non plus compte de complications à expression clinique telle que l’encéphalopathie et 

l’ascite réfractaire. Il est donc nécessaire d’y apporter des modifications. 

1.3.2.3.3 Les modifications apportées au score de MELD 

Plusieurs arguments suggèrent que la natrémie est un facteur prédictif de mortalité 

dans la cirrhose 88, 144 et ce, indépendamment du score MELD. L’hyponatrémie est fréquente 

dans la cirrhose 144 . Kim et al. a montré pour des patients sur liste d’attente de 

transplantation, que les deux facteurs prédictifs du décès à court terme étaient la sévérité de 

la maladie estimée par le score MELD et le degré d’hyponatrémie 145 . L’hyponatrémie est, de 

plus, étroitement corrélée à la présence d’ascite 129, 144 . Kim et al. a donc intégré la natrémie 

dans un score de MELD retravaillé. Dans ce nouveau modèle, le score de MELDNa (qui tient 

compte du sodium dans son équation) est supérieur au score de MELD seul en terme de 

pronostic, et son application peut éviter 7% des décès sur liste en attente de transplantation 

hépatique. Nous discuterons plus largement de la valeur pronostique de la natrémie dans la 

cirrhose dans un paragraphe ultérieur. 

54

1.3.3. FACTEURS PRONOSTIQUES DANS L’ASCITE RÉFRACTAIRE EN PARTICULIER. 

La plupart des patients avec ascite réfractaire ont un score MELD élevé, un pronostic 

réservé et un accès prioritaire à la transplantation. Cependant, dans une minorité de cas, 

l'ascite réfractaire survient malgré un faible score MELD. Dans ce sous-groupe de patients, 

le score MELD ne semble pas être un indicateur pronostique précis. Le score de MELD 

sous-estime la gravité des patients avec une ascite réfractaire, et ce d’autant plus que de 

tels patients sont à risque de présenter des complications spécifiques telles que des 

péritonites bactériennes spontanées, une hyponatrémie de dilution, un hydrothorax 

hépatique, un SHR ou des accès répétés de dysfonction circulatoire post paracentèse. 

Etant donné qu’il existe une relation étroite entre la présence d’ascite et l’hyponatrémie, le 

score MELDNa pourrait être un meilleur reflet de la gravité de la cirrhose compliquée d’ascite 

réfractaire. En ce qui concerne le MELDNa 145 , il faut toutefois mentionner que sa valeur 

pronostique n’a pas été validée dans une population sélectionnée de malades avec ascite 

réfractaire. 

Il ressort donc des conclusions précédentes que pour ce qui est de l’ascite réfractaire, les 

scores pronostiques actuellement utilisés sont intéressants mais manquent de précision : ils 

ne prennent pas en compte des complications propres à cette situation clinique. 

Peu d’études se sont concentrées sur les facteurs pronostiques et prédictifs de mortalité 

dans une population bien sélectionnée d’ascites réfractaires 47 . 

Dans le travail de Delègue et al. les facteurs associés à un mauvais pronostic à court terme 

sont un plus grand âge 20, 47, 146 , l’absence de traitement étiologique de la cirrhose 20 , la 

sévérité de la cirrhose (selon Child-Pugh), le degré d’hyponatrémie et l’existence d’un 

diabète 144 . 

55

1.4. Complications propres à l’ascite réfractaire et leur impact 

clinique 

L’ascite, et a fortiori lorsqu’elle devient réfractaire, peut être associée à plusieurs 

complications 10, 93 : chacune d’entre elles sera analysée successivement ici (Figure 7). 

Figure 7 : Les cinq complications propres à l’ascite réfractaire : syndrome hépatorénal, dysfonction circulatoire 

post-paracentèse, péritonite bactérienne spontanée, hyponatrémie, hydrothorax hépatique. 

1.4.1. INSUFFISANCE RENALE FONCTIONNELLE OU SYNDROME HEPATORENAL : 

1.4.1.1 Définition du Syndrome Hépatorénal 

Le Syndrome Hépatorénal (SHR) est une insuffisance rénale fonctionnelle 

potentiellement réversible qui survient dans un contexte de cirrhose avancée avec ascite et 

insuffisance hépatique. On peut le rencontrer en l’absence de cirrhose dans des cas 

56

d’insuffisance hépatique aigüe 147, 148 . C’est une complication sévère de la cirrhose survenant 

principalement chez les patients avec altérations circulatoires marquées 149 . 

La définition a été établie pour la première fois en 1994 10 ; elle reposait sur trois principes de 

base : 

le SHR est une insuffisance rénale fonctionnelle, 

associée à la dysfonction circulatoire systémique de la cirrhose 

associée à la non-réponse aux expanseurs plasmatiques. 

Plusieurs nouveaux concepts ont émergé depuis cette définition princeps 148 . 

Un de ces nouveaux concepts est que la dysfonction circulatoire qui prédomine dans le SHR 

est la vasodilatation splanchnique, qui entrainent une hypovolémie artérielle effective et une 

hyperactivité du système RAA et SNS. Ensuite, on doit souligner le rôle essentiel de la 

fonction cardiaque dans sa physiopathologie. Ce principe reprend la notion de 

cardiomyopathie cirrhotique. Dans le SHR, il existe une hypoperfusion rénale, entre autre 

d’origine cardiaque puisque le débit cardiaque demeure insuffisant pour les besoins du 

malade. 

Il faut également noter que bien que le SHR puisse être réversible (spontanément ou suite 

au traitement), on constate qu’il peut évoluer vers la nécrose tubulaire en l’absence de 

traitement 150 

Enfin, et surtout, au cours de la dernière décennie, il a été mis en évidence que la cause 

déclenchante du SHR était généralement les infections avec la PBS comme chef de file 151 . 

Dans sa définition la plus récente, le SHR peut être précipité par une infection bactérienne ; il 

faut toutefois exclure le contexte de choc septique pour définir de SHR 148, 152 . 

1.4.1.2. Physiopathologie du Syndrome Hépatorénal 

Les malades souffrant de cirrhose et d’ascite présentent une vasodilatation 

systémique et splanchnique, une hypovolémie centrale effective et une hyperactivité des 

systèmes RAA et SNS 153 . Dans ce climat neurohumoral stimulé, une vasoconstriction rénale 

survient et est associée à une diminution du débit sanguin rénal 154 . Lorsque la maladie 

57

progresse, les mécanismes de compensation de la filtration glomérulaire sont dépassés. Peu 

à peu, la filtration glomérulaire chute, sans pour autant qu’il n’y ait d’atteinte glomérulaire 

anatomique 155 . Une insuffisance rénale fonctionnelle (le SHR) se développe alors 10, 93 . La 

diminution du débit de filtration glomérulaire et donc de la charge filtrée de sodium et d’eau 

contribue à la rétention hydrosodée des malades atteints de SHR. Les études s’intéressant 

aux alternatives thérapeutiques viennent sous-tendre cette hypothèse physiopathologique : 

l’administration de vasoconstricteurs splanchniques améliore significativement la filtration 

glomérulaire chez ces patients 156, 157 . 

Un nouveau concept dans la physiopathologie du syndrome hépatorénal émerge depuis une 

dizaine d’année : une anomalie circulatoire due à un débit cardiaque insuffisant participerait 

à la physiopathologie du SHR 86, 158 . Le débit cardiaque du patient cirrhotique souffrant de 

SHR est en effet plus bas que celui des patients qui n’ont pas développé d’insuffisance 

rénale fonctionnelle 86, 158 . Une autre étude a montré que le débit cardiaque altéré et une 

suractivation du système RAA étaient des éléments prédictifs indépendants dans le 

développement du SHR 158 . De telles études supportent l’hypothèse que la circulation 

hyperdynamique et l’hypercinésie de la cirrhose avancée seraient un mécanisme 

d’adaptation pour assurer une perfusion rénale suffisante. De la sorte, lorsque le débit 

cardiaque est altéré, une hypoperfusion rénale survient. Les mécanismes qui expliqueraient 

cette altération du débit cardiaque dans le SHR ne sont pas clairs. Nous avons vu plus haut 

qu’une entité spécifique (la cardiomyopathie cirrhotique) a été de nombreuses fois décrite 

dans la cirrhose avancée. Elle se caractérise par une réponse diastolique et systolique 

atténuée aux stress. Cette cardiomyopathie cirrhotique pourrait expliquer le manque 

d’adaptation au stress, et jouer un rôle dans l’hypoperfusion rénale de la cirrhose 148 . 

58

1.4.1.3. Critères diagnostiques du Syndrome Hépatorénal (Tableau 9) 

Dans ce contexte physiopathologique complexe, la définition précise du SHR reste 

difficile. Il convient donc de se référer à des critères dont la version la plus récente est 

mentionnée au Tableau 9. 

L’insuffisance rénale en question doit persister suite aux épreuves de remplissage 

intravasculaire, qui incluent la perfusion d’albumine intraveineuse et l’arrêt des diurétiques. 

L’insuffisance rénale constatée ne peut pas être diagnostiquée au décours d’un sepsis, de 

l’administration de substance néphrotoxique ou d’une hypovolémie. Il est également requis 

d’éliminer toute maladie glomérulaire ou du parenchyme rénal avant de poser ce diagnostic 

10, 11, 148 . 

Tableau 9 : Critères diagnostiques actualisés du SHR 10, 11, 148 . 

Cirrhose avec ascite 

Créatinine sérique supérieure à 1.5 mg/dl 

Aucune amélioration après remplissage de 2 jours (avec Albumine 1 gr/kg) 

Absence de choc 

Absence de drogues néphrotoxiques 

Absence de maladie rénale parenchymateuse 

1.3.1.4. Présentations cliniques 

Cliniquement, il y a deux types de SHR. Le type 1 est d’installation rapide de telle 

sorte que la créatininémie double en moins de deux semaines à un niveau supérieur à 2.5 

mg/dl. Cette forme est la forme classique et représente le stade ultime des changements de 

perfusion rénale dans la cirrhose. Le type 2 est d’installation plus lente, plus stable 10, 93 . La 

créatinine sérique atteint 1.5 à 2.5 mg/dl. Les patients sont dans de meilleures conditions 

cliniques et typiquement atteints d’ascite réfractaire. 

59

Un travail récent a étudié 263 patients avec ascite qui ont été suivis pendant 3.5 ans : 7% de 

ces patients ont développé un SHR pendant le suivi 159 . Dans une autre étude incluant 88 

patients consécutifs admis à l’hôpital pour cirrhose compliquée d’ascite et insuffisance 

rénale, la fréquence du SHR était de 40% 160 . 

1.4.1.5. Pronostic du Syndrome Hépatorénal 

Les deux types de SHR sont associés à des pronostics réservés 161 . En termes 

d’espérance de vie, il existe toutefois des différences marquées selon les deux aspects 

cliniques précités 159, 162 . Dans une étude s’intéressant au suivi de 105 patients présentant un 

SHR, la médiane de survie était de moins d’un mois pour les patients avec un SHR de type 1 

et de 6 mois pour le SHR de type 2 163 . La probabilité de survie à six mois était de 80% pour 

les patients avec une ascite sans SHR, de 50% pour les patients avec un SHR de type 2 et 

de moins de 15% pour les patients avec un SHR de type 1 163 (Figure 8). Il faut remarquer 

que dans cette étude, les critères d’ascite réfractaire ne sont pas systématiquement remplis. 

Figure 8 : Probabilité de survie des patients avec cirrhose, ascite et syndrome hépatorénal. D’après Alessandria 

et al. 163 . 

60

1.4.1.6. Traitement du Syndrome Hépatorénal 

L’objectif principal du traitement et de la prise en charge du SHR est l’amélioration de 

l’insuffisance rénale et, par cet angle, améliorer la survie 152 . 

1.4.1.6.1. L’expansion plasmatique et les vasoconstricteurs 

L’administration de vasoconstricteurs est une option de traitement médical dans la 

prise en charge du SHR. Le principe est d’améliorer la fonction circulatoire en causant une 

vasoconstriction du lit artériel splanchnique dilaté en excès, et par là, assurer une 

amélioration de la perfusion rénale et glomérulaire. Les drogues utilisées sont la terlipressine 

et des agonistes alpha-adrénergiques (noradrénaline et midodrine) qui agissent, 

respectivement, sur les récepteurs V1 de la vasopressine et les récepteurs alpha 1 

adrénergiques 164, 165 . Dans la plupart des études cliniques, les vasoconstricteurs sont 

donnés en combinaison avec de l’albumine qui améliore également le remplissage 

vasculaire 166, 167 . 

De plus, la grande majorité des études s’est concentrée sur l’effet bénéfique de la 

terlipressine sur le SHR de type 1 168 . Les résultats d’essais contrôlés randomisés indiquent 

que l’association de terlipressine et d’albumine conduit à une amélioration de la fonction 

rénale chez approximativement 50% à 65% des patients 157, 169-172 . Cette administration 

concomitante de l’albumine et de la terlipressine mène à une inhibition du système RAA et 

SNS 170, 171 . Il existe des données discordantes en ce qui concerne l’effet de la terlipressine 

et de l’albumine sur la survie des patients: bien que certaines études randomisées n’aient 

pas montré une amélioration de la survie, une revue systématique des différents travaux 

publiés plaide en faveur de cette amélioration 173-175 . 

En ce qui concerne les agonistes alpha-adrénergiques, noradrénaline et midodrine, ils 

représentent une alternative intéressante à la terlipressine en raison de leurs moindre coût 

176-178 . Plusieurs essais ont utilisés la midodrine chez les patients souffrant de SHR de type 1. 

Deux études pilotes peuvent être relevées 176, 179 qui montrent une amélioration significative 

61

de la fonction rénale sous midodrine dans le SHR. Il convient de mentionner que la société 

américaine AASLD a publié des recommandations en 2009 et propose l’usage de la 

midodrine avec albumine dans le SHR 1 2 . La terlipressine n’est actuellement pas disponible 

sur le marché des médicaments aux Etats Unis. 

Dans le contexte de SHR de type 2, les données sur l’intérêt des vasoconstricteurs sont 

limitées. Dans une étude contrôlée, approximativement 2/3 des patients souffrant de SHR 

de type 2 recevant de la terlipressine et de l’albumine avaient une réponse significativement 

favorable au niveau de leur fonction rénale 180 . La réunion de consensus de la société 

européenne EASL publiée en 2010 ne recommande pas l’usage de ces drogues dans le 

SHR de type 2 181 . 

1.4.1.6.2. Le Shunt Intra Hépatique Porto Systémique (TIPS) 

L’usage du TIPS dans la prise en charge du SHR a été suggéré au cours des deux 

dernières décennies. Les données sont toutefois limitées 182 . La plupart des études sont 

prospectives mais non contrôlées 182-184 . Ces études indiquent que le TIPS peut améliorer la 

filtration glomérulaire et réduire l’activité du système RAA chez approximativement 60% des 

patients. Ces études ont inclus des malades hautement sélectionnés. En effet, les patients 

souffrant de SHR ont souvent une fonction hépatocellulaire dégradée, ce qui constitue une 

contre-indication au TIPS. Dans les études de l’effet bénéfique du TIPS sur le SHR, les 

patients sont peu sévères. Ces études comptabilisent une soixantaine de patients 176, 182-184 . 

Brensing et al. 183 a traité 36 patients non transplantables et a montré que la fonction rénale 

s’améliorait. La survie à un an était de 60 pourcent pour le type 1 et 70% pour le type 2. 

Dans le travail de Testino et al. 184 , tous les patients traités par TIPS pour SHR sur liste de 

transplantation ont vu leur fonction rénale s’améliorer. L’usage du TIPS dans le SHR de type 

2 compliquant l’ascite réfractaire pourrait améliorer tout à la fois la filtration glomérulaire et 

l’aspect récidivant de l’ascite réfractaire 184 mais de telles données demandent confirmation 

dans des études au protocole spécifique (se rapporter à la suite). L’International Ascites Club 

ne retient pas le TIPS en tant que traitement du SHR à ce jour 148 . 

62

1.4.1.6.3. Les méthodes de remplacement rénal et de dialyse 

Les techniques de remplacement rénale et les techniques de dialyses ont été 

utilisées dans la prise en charge des patients souffrant de SHR de type 1, particulièrement 

chez les candidats à la transplantation hépatique 185 . L’effet bénéfique de cette approche n’a 

pas été évalué dans un essai randomisé. Les patients qui ont été pris en charge par la 

dialyse ou l’ultrafiltration ont développé de nombreux effets secondaires, tels que 

l’hypotension, le saignement et l’infection. 

La réunion de consensus de la société européenne EASL publiée en 2010 181 ne retient pas 

la dialyse comme traitement dans le SHR, sauf en cas de non réponse aux drogues 

vasoconstrictrices et en cas de présence de critères de nécessité d’épuration extra-rénale. 

1.4.1.6.4. La greffe hépatique 

La greffe hépatique est le traitement de choix pour les patients qui ont développé un 

SHR dans un contexte de cirrhose avancée 186 . Malgré cela, un des problèmes majeurs est 

la mortalité élevée des patients avec SHR de type 1 sur liste d’attente et implique une priorité 

absolue dans l’allocation de greffons à de tels patients. En utilisant des drogues vasoactives, 

on pourra amener les patients à la greffe dans des conditions optimales 187 . 

1.4.2. LES COMPLICATIONS PROPRES A LA PARACENTESE ET LA DYSFONCTION 

CIRCULATOIRE INDUITE PAR LA PARACENTESE 

1.4.2.1 Généralités 

Les paracentèses de large volume sont communément utilisées pour traiter l’ascite 

tendue et sont plus efficaces que les diurétiques pour réduire rapidement l’inconfort 

abdominal 188 . Il n’existe que peu de contre-indications majeures à la réalisation de la 

paracentèse. L’élévation de la créatinine sérique, l'encéphalopathie hépatique sévère, une 

thrombopénie sévère, une hypotension artérielle ou un ictère ne sont pas des contre- 

indications suivant un niveau de preuve suffisant. Toutefois, la procédure devrait être évitée 

63

chez les patients avec une coagulation intravasculaire disséminée 189 , et devrait être 

effectuée avec prudence chez les patients ayant des adhérences intra-abdominales ou une 

vessie distendue. L'utilisation de l’échographie peut réduire le risque de blessures iatrogènes 

dans les cas les plus difficiles. 

Dans le cas particulier des patients cirrhotiques ayant une coagulopathie et une 

thrombopénie, cependant, les données sont discrètement discordantes : dans un travail 

rétrospectif mené sur plus de 4500 procédures, l'incidence des saignements cliniquement 

significatifs péritonéaux pendant la paracentèse était faible (0.2 %) et liée à une insuffisance 

hépatique très sévère (selon le score MELD). Ces rares cas n’étaient pas liés à des taux bas 

de plaquettes ou une altération des tests de la coagulation 189 . Les événements 

hémorragiques graves étaient légèrement plus élevés dans une autre étude de 515 

procédures (1 % des cas) 190 . Par conséquent, l’usage du plasma frais congelé ou de 

concentrés de plaquettes n’est pas recommandé avant de pratiquer une paracentèse 191 . Le 

risque de saignement pourrait être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale 

et donc une surveillance prolongée peut être conseillée dans ces cas 189 . 

La fuite de liquide d'ascite en post-procédure au point de ponction est une complication 

fréquente, qui peut éventuellement être jugulée par la réalisation d’une suture en bourse à 

l'ouverture. Lorsque la peau est tirée de 2 cm latéralement avant que l'aiguille ne soit 

insérée, la fuite d’ascite pourrait être évitée 192 . 

La complication la plus redoutable de la paracentèse de grand volume est la 

majoration de l’hypovolémie effective, un événement appelé dysfonctionnement circulatoire 

induit par la paracentèse (DCIP) 193 . Cette entité à été décrite pour la première fois par Ginès 

et al. en 1988 194 . 

64

1.4.2.2. Physiopathologie de la Dysfonction Circulatoire Induite par la Paracentèse 

(DCIP) 

Dans les suites d’une paracentèse de large volume, deux phénomènes distincts et 

successifs sont constatés: une augmentation transitoire du débit cardiaque et une majoration 

de l’hypovolémie effective. 

Lorsque l'ascite est évacuée, la pression intra-abdominale diminue rapidement, ce qui 

améliore le retour veineux vers le cœur droit. Une augmentation transitoire du débit 

cardiaque (par augmentation du rythme et des volumes cardiaques) peut se produire 195, 196 . 

Les résistances systémiques diminuent 196 . Ceci augmente donc l’état hyperkinétique du 

patient cirrhotique. Dans les suites immédiates (à 1 heure) de la paracentèse, une diminution 

de l’activité de la rénine plasmatique est même constatée 195 . Cette première phase qui suit 

une paracentèse est une phase favorable : moins de rétention hydrosodée et une meilleure 

perfusion d’organe 195 . 

Ensuite, en quelques heures à quelques jours, la conséquence des ponctions de large 

volume non compensées est une diminution supplémentaire du volume sanguin artériel 

effectif. Ceci prend alors le pas sur les effets bénéfiques : bien que la paracentèse améliore 

immédiatement l’hémodynamique, l’hypovolémie effective, quelques heures à quelques jours 

après paracentèse, est fortement majorée 193 . Dans la cirrhose, après une brève phase 

favorable, on constate une accentuation de la vasodilatation artérielle systémique, déjà 

présente chez ces patients 196, 197 . Ceci entraîne et se traduit par une augmentation 

significative de l'activité des systèmes RAA et SNS pour rétablir un volume sanguin effectif 

194, 198, 199 . Il existe une relation significative entre la chute de résistance vasculaire 

systémique et l’augmentation de l’activité de la rénine plasmatique (voir Figure 9). 

65

Figure 9 : plus la réduction des résistances vasculaires est importante en post-paracentèse, plus l’activité de la 

rénine plasmatique augmente (d’après Ruiz-del-Arbol et al, 

La DCIP pourrait donc être causée par une vasodilatation significative systémique et la 

stimulation du système RAA et SNS pourrait dès lors correspondre à un mécanisme 

compensatoire pour maintenir l’homéostasie. Cette hypovolémie effective survient 

virtuellement chez tous les malades traités par paracentèse seule 194 . Elle atteint sa valeur 

maximale six jours après la ponction et peut persister plusieurs mois 196, 199 . La survenue 

d'une hyponatrémie 199 a été constatée et suggère que la paracentèse peut aussi stimuler la 

sécrétion de vasopressine et favoriser la rétention d'eau libre. 

Les mécanismes de cette vasodilatation systémique après la paracentèse ne sont pas 

connus, ils pourraient reposer sur un mécanisme réflexe via l’augmentation du débit 

cardiaque. Or, cette diminution marquée des résistances vasculaires systémiques persiste 

malgré un retour à la normale de l’index cardiaque : ceci traduit le fait que d’autres 

mécanismes, indépendants du débit cardiaque sont impliqués dans la physiopathologie du 

PCID 193 . La diminution rapide des pressions intra-abdominales pourrait participer à ce 

phénomène mais cette hypothèse doit encore être investiguée 200, 201 . 

193 ). 

66

1.4.2.3. Diagnostic et incidence de la DCIP 

Le diagnostic DCIP est classiquement basé sur une augmentation de la concentration 

de rénine plasmatique (CRP) de plus de 50% de la valeur de base constatée le sixième jour 

après la paracentèse 194, 199 . 

Dans une petite série de patients traités par paracentèse (et dont aucun n’avait de 

bêtabloquants) sans expansion plasmatique, la fréquence des DCIP était de 75% 194 . 

L'incidence de la DCIP dépend en partie du volume d’ascite retiré : plus le volume est élevé, 

plus le risque de développer une DCIP augmente 194 . 

Cette incidence dépend également de l’utilisation ou non d’expanseurs plasmatiques 

à la fin de la procédure 202 . La quantité d’ascite retirée et la non utilisation d’expanseurs 

plasmatiques sont les deux facteurs prédictifs actuellement connus de survenue de la DCIP 

199 . En ce qui concerne l’indication de cette expansion volémique en fonction du volume 

d’ascite retiré, aucune variation hémodynamique ou hormonale n’a été rapportée lorsque le 

volume d’ascite retiré par paracentèse est inférieur à 5 litres 203 . 

1.4.2.4. Pronostic de la DCIP 

La survenue de la DCIP peut être associée à des répercussions cliniques : elle est 

associée à des événements tels qu’une récurrence augmentée de l’ascite, le développement 

du SHR et/ou une hyponatrémie 199 . Ces événements découlent probablement de la 

suractivation des systèmes neuro-humoraux (RAA et SNS). De façon générale, il a été 

prouvé que la survenue des DCIP était associée à une surmortalité : la survie est plus courte 

chez les malades ayant développé une DCIP qu’en son absence : 9 versus 17 mois (Figure 

9) 199 . Les raisons expliquant cette altération de survie ne sont pas connues. 

67

Figure 10 : Probabilité de survie des patients avec cirrhose et ascite en fonction de la présence ou non de la 

DCIP. A : patients qui développent une DCIP, B : patients qui ne développent pas de DCIP. D’après Ginès et al. 

199 

Dans un travail prospectif, Ginès et al. a suivi l’évolution clinique et biologique de patients 

ayant bénéficié de paracentèse et les a comparé en fonction de la survenue de DCIP 199 . Ce 

travail a montré que la récidive de l’ascite était plus fréquente chez les patients ayant 

développé une DCIP (5 versus 39 mois). La posologie de diurétiques nécessaires était plus 

importante chez les patients ayant développé une DCIP : en effet, il n’y a rien d’étonnant à 

ce qu’une augmentation de l’activité du système RAA favorise la rétention hydrosodée. 

1.4.2.5. Prévention de la DCIP 

Le retrait de petits volumes d’ascite semble prévenir le développement de DCIP mais 

une telle mesure n’est pas avantageuse en ce qui concerne le confort du malade et la durée 

d’hospitalisation 199 . 

En raison du risque de DCIP pouvant atteindre 75% lorsque la paracentèse est réalisée sans 

expansion volémique 199 , l'utilisation des expanseurs plasmatiques dérivés du plasma a été 

suggérée pour empêcher l’apparition de DCIP. 

68

1.4.2.4.1. Les expanseurs plasmatiques 

Un travail réalisé sur un petit nombre de patients a étudié l’hémodynamique et la 

réponse neuro-humorale après paracentèse chez des patients randomisés recevant ou non 

de l’albumine après la procédure 204 . Cette étude a montré que l’utilisation d’albumine réduit 

significativement l’incidence des altérations hémodynamiques et neuro-humorales induites 

par la paracentèse. D’autres travaux ont confirmé que l’utilisation de l’albumine en tant 

qu’expanseur plasmatique réduit l’incidence de DCIP à 15% chez les patients traités par 

paracentèse de grands volumes 194, 202, 205 . Certains essais, certes réalisés sur de petits 

nombres de patients, ont montré un effet protecteur bénéfique sur la survie des patients en 

utilisant des solutions d'albumine humaine de même que des polygélines 206 ou le dextran 

207 . Ainsi, d’autres expanseurs plasmatiques ont montré leur efficacité dans la prévention de 

DCIP : le dextran 70, un polysaccharide de poids moléculaire élevé, ou les polygélines 

(gélatine synthétique) ont été utilisés 205, 206, 208 . La question du coût de l’albumine par rapport 

aux expanseurs de synthèse peut être débattue. Cependant, une large étude multicentrique 

réalisée en double aveugle a montré la supériorité de l'albumine par rapport aux expanseurs 

de synthèse dans la prévention des DCIP après ponction de large volume 199 . L'albumine 

était effectivement supérieure quand un volume de plus de 5 L d'ascite était retiré alors que 

ce constat n'était pas évident lorsque le volume enlevé était inférieur à 5 L 199 . 

1.4.2.4.2. Les agents vasoconstricteurs 

Il faut souligner encore une fois que l’accentuation de la vasodilatation suite à la 

paracentèse n’est pas parfaitement comprise. Quoiqu’il en soit, étant donné que 

l’hypovolémie effective joue un rôle crucial dans le développement de la DCIP, il a été 

suggéré que l'administration d'un vasoconstricteur (la terlipressine par exemple ou la 

midodrine) pourrait empêcher la survenue de la DCIP 209, 210 . Une étude pilote randomisée a 

comparé les effets de la terlipressine et l'albumine sur l’incidence de la DCIP 210 . Vingt 

patients avec ascite ont été traité par paracentèse plus albumine ou paracentèse plus 

terlipressine 210 . Des augmentations similaires de la concentration de rénine post- 

69

paracentèse ont été observées chez les patients traités avec la terlipressine et chez ceux 

traités avec l'albumine. Cependant, des essais plus robustes sont nécessaires pour 

confirmer l'efficacité terlipressine dans cette indication. 

Deux petites études ont comparé la midodrine avec l'albumine pour empêcher la 

survenue de la DCIP et ont donnés des résultats contradictoires 209, 211 . Ainsi, l'efficacité de la 

midodrine dans ces cas ne repose pas sur des preuves suffisantes. 

1.4.3. LA PERITONITE BACTERIENNE SPONTANEE : 

1.4.3.1. Définition et diagnostic de la Péritonite Bactérienne Spontanée 

La Péritonite Bactérienne Spontanée (PBS) est définie comme l’infection du liquide 

d’ascite préalablement stérile en dehors de toute cause apparente d’infection 212-214 . Le terme 

« spontané » est utilisé parce qu’il n’existe aucune cause évidente à l’apparition de bactérie 

au sein de la cavité péritonéale chez ces patients. 

Les douleurs abdominales et la fièvre sont les caractéristiques cliniques les plus fréquentes. 

La PBS est confirmée en présence d’un nombre significatif de neutrophiles dans le 

liquide d’ascite. Le paramètre diagnostique le plus précis (le plus spécifique) est la présence 

de plus de 500 neutrophiles /mm 3 dans le liquide d’ascite 215 . Malgré cela, de façon à 

améliorer la sensibilité de ce test diagnostic, il est uniformément recommandé d’instaurer 

une antibiothérapie dès que 250 neutrophiles sont mis en évidence par mm 3 de liquide 

d’ascite. En effet, dans ce contexte, la PBS reste extrêmement probable et la mortalité très 

élevée 215 . Il est toutefois recommandé de mettre en culture le liquide d’ascite directement au 

lit du patient pour augmenter la sensibilité diagnostique 216 . Des hémocultures devraient 

également être obtenues chez tous les patients suspects de PBS. Les critères diagnostiques 

de PBS ne requièrent pas la positivité de la culture du liquide d’ascite 217 . 

Les patients avec une ascite de culture positive mais moins de 250 neutrophiles par mm 3 

(« bactériascite non neutrocytique mono microbienne ») sont un groupe hétérogène de 

patients qui peuvent comprendre 214 : 

70

Des contaminations de laboratoire ; 

Une infection extra péritonéale avec ensemencement du liquide d’ascite ; 

Une phase préclinique de PBS. 

On recommande aux patients qui présentent une « bactériascite » de bénéficier d’une 

paracentèse dans les 48 heures qui suivent la première. Lorsque la répétition de ce geste 

met en évidence plus de 250 neutrophiles/mm 3 dans l’ascite ou lorsque la culture de l’ascite 

est à nouveau positive pour le même germe, le traitement préconisé est celui de la PBS. 

Une péritonite ou infection du liquide d’ascite secondaire peut également survenir chez un 

patient cirrhotique dans les suites d’une perforation ou d’une inflammation d’un organe creux 

intra-abdominal. Ce tableau survient la plupart du temps dans un contexte d’infection 

plurimicrobienne de l’ascite, en cas de présence de germes anaérobes, ou dans un contexte 

clinique évident d’infection intra-abdominale 218 . 

1.4.3.2. Physiopathologie de la Péritonite Bactérienne Spontanée et importance du 

problème 

1.4.3.2.1. La cirrhose : un risque élevé d’infection 

De façon générale, les patients cirrhotiques ont un risque d’infection élevé, du à des 

déficits immunologiques multiples 219, 220 . Ces déficits incluent un déficit en complément, une 

opsonisation moins efficace, un déficit dans le recrutement et l’activité des neutrophiles, une 

adhérence moins efficace des macrophages, un déficit d’activation des macrophages et un 

déficit d’activation de certaines interleukines 219 . Ces déficits immunologiques apparaissent 

toutefois dans un climat cytokinique exacerbé, décrit comme une « tempête cytokinique » 

typique de l’infection dans la cirrhose 220, 221 . 

C’est particulièrement chez le malade hospitalisé que ce risque est redoutable 222, 223 : une 

infection bactérienne est présente chez près de 30% des patients cirrhotiques hospitalisés, 

dès l’admission ou durant l’hospitalisation 220, 224 . La PBS survient chez plus de 20% des 

patients hospitalisés avec ascite 225 . Il existe une association entre la prédisposition au 

71

isque d’infection et les altérations de la fonction hépatocellulaire, de telle sorte que le 

malade décompensé est le plus souvent à risque infectieux 220, 226 . 

Les travaux qui étudient ces infections ont clairement démontré que la PBS, les infections 

urinaires, la pneumonie et la bactériémie spontanée sont les complications infectieuses les 

plus fréquentes 223, 224 . Par ailleurs, des études prospectives ont démontré que la fièvre 

accompagnée de leucocytose dans une contexte de cultures systématiquement négatives 

sont fréquentes en cas de cirrhose 227 . 

Le site d’infection le plus fréquent en cas de cirrhose et ascite est l’infection du liquide 

d’ascite. L’infection est en soi une réelle complication de la cirrhose, dans la mesure où elle 

dégrade la fonction hépatocellulaire, l’encéphalopathie, et la dysfonction circulatoire 228 . 

L’infection bactérienne est également un élément déclencheur de complications majeures 

telles que l’hémorragie digestive 229 . 

1.4.3.2.2. La translocation bactérienne 

Le mécanisme physiopathologique exact de la PBS reste actuellement mal compris 

mais les modifications intestinales propres aux patients cirrhotiques en sont la base 230 . Une 

pullulation intraluminale et une altération de perméabilité intestinale sous-tendent ce 

phénomène et entraînent une translocation bactérienne depuis la lumière digestive vers les 

ganglions mésentériques et l’ascite, initialement stériles 231-233 . Il s’en suit alors une greffe 

bactérienne vers le liquide péritonéal survenant dans un contexte de défense de l’hôte 

compromise 234 . 

Plusieurs éléments viennent étayer cette théorie : 

La translocation de bactéries commensales vivantes depuis la lumière digestive aux 

ganglions mésentériques et aux autres sites extra-intestinaux est un phénomène 

fréquemment rencontré dans la cirrhose décompensée. Elle survient chez 

approximativement 50% des rats cirrhotiques avec ascite 234-236 . Des études expérimentales 

sur la translocation bactérienne ont montré que la culture des ganglions mésentériques était 

72

positive chez plus de 80% des rats avec PBS 232 . Les bactéries isolées depuis les ganglions 

mésentériques et celles isolées à partir de l’ascite sont génétiquement identiques 237 . 

Des études montrent également que la décontamination intestinale sélective par des 

antibiotiques oraux non-absorbables diminue le développement de SBP : ceci correspond à 

un argument indirect pour la théorie de la translocation bactérienne dans la physiopathologie 

de la PBS 238 . 

La pullulation intestinale et les altérations de la paroi intestinale rencontrées dans la cirrhose 

contribuent à une augmentation du risque de translocation bactérienne. La pullulation 

intestinale bactérienne est due en partie à une altération de la motilité intestinale. Elle 

survient généralement chez les patients les plus graves 239 . Des altérations structurelles de 

la paroi intestinale prédisposent à une augmentation de la perméabilité intestinale 240, 241 . Ces 

altérations incluent des congestions vasculaires, œdèmes, altérations des jonctions 

cellulaires. Elles font suite aux stress oxydatifs, à l’augmentation systémique du NO et des 

protéines pro-inflammatoires particulièrement augmentées dans la cirrhose (IL-1 ; IL-6 et 

TNF-alfa) 233, 242-245 . 

La translocation bactérienne n’est que rarement cliniquement évidente chez les sujets sains 

sans cirrhose. Par contre, en la présence de cirrhose, la translocation est favorisée et se 

traduit comme une infection déclarée 236 . 

La translocation bactérienne ne concerne pas uniquement les bactéries vivantes : le 

phénomène peut être étendu aux endotoxines et produits bactériens (les motifs moléculaires 

associés aux pathogènes, PAMPs). Ces produits eux-mêmes agissent en tant que structures 

pathogènes, en activant les récepteurs Toll (les Toll-like Récepteurs, TLR) 246, 247 . Une 

augmentation de l’endotoxinémie conduit à une activation de la cascade inflammatoire en 

agissant sur ces récepteurs TLR, il s’ensuit une augmentation de la production des protéines 

pro-inflammatoires telles que l’IL-1 et l’IL-6 et une augmentation du NO dans la circulation 

systémique 245, 248, 249 . 

Il est difficile de mettre en culture les ganglions mésentériques chez le patient cirrhotique 

mais des marqueurs indirects de la présence de translocation bactérienne tels que la 

73

Lipopolysaccharide Binding Protein (LBP) et l’ADN bactérien (bactADN) ont été évalués. Le 

LBP est synthétisé en réponse aux bactéries et aux produits bactériens retrouvés dans la 

circulation : il est corrélé à l’activation des cytokines pro-inflammatoires (IL-1 et IL-6). Des 

niveaux anormalement élevés de LBP sont retrouvés chez les patients cirrhotiques infectés 

250 . De même, l’incidence du bactADN dans le sérum de patients cirrhotiques avec ascite est 

élevée en dehors de toute PBS avérée 251-253 . La présence de ce bactADN dans le sérum et 

l’ascite pourrait être un précurseur de la PBS 253 . 

1.4.3.2.3. Facteurs prédictifs de l’infection 

Le meilleur facteur prédictif de développement de PBS est certainement la sévérité 

de l’atteinte hépatique de telle sorte que 70 % des patients qui développent une PBS sont de 

classe C selon Child-Pugh. Ensuite, la survenue d'une hémorragie digestive est un facteur 

de risque d'infection bactérienne d'origine intestinale 236, 254 . Vingt à 30% des patients 

cirrhotiques admis pour hémorragie digestive ont déjà une infection d’ascite au moment de 

l'admission à l'hôpital. De plus, 30 à 40% des malades hospitalisés pour hémorragie 

développent une infection pendant l'hospitalisation. Le taux de protéines bas (inférieur à 1- 

1.5 gr/dl) dans le liquide d’ascite est également un facteur prédictif important ainsi que la 

bilirubinémie élevée 225, 255 . 

1.4.3.3. Manifestations cliniques de la Péritonite Bactérienne Spontanée 

Les manifestations cliniques de la PBS sont non spécifiques, hétérogènes et parfois 

absentes. Une paracentèse à la recherche d’une PBS est un geste qui doit être tenté 

systématiquement chez un patient cirrhotique qui présente de l’ascite, dans les contextes 

suivants 214 : 

signes cliniques d’infections ; 

exacerbation de l’encéphalopathie ou d’augmentation du périmètre abdominal ; 

détérioration inexpliquée de la fonction rénale ; 

74

saignements gastro-intestinaux ; 

douleurs abdominales avec nausées ; 

hospitalisation pour toute cause que ce soit. 

1.4.3.4. Pronostic de la Péritonite Bactérienne Spontanée : 

Lors des premières descriptions de cette affection, les taux de mortalité étaient 

élevés et atteignaient 80%; avec les progrès dans l’identification de la maladie et le 

traitement, la mortalité intra-hospitalière peut être réduite à 20% 254 . Une fois que le premier 

diagnostic de PBS a été posé, la médiane de survie est de 9 mois 131 . Cette probabilité est 

inférieure à la survie des patients Child C n’ayant pas eu ce type d’infection 230, 256 . 

Il existe une dizaine d’études cliniques qui se sont intéressées au suivi des patients souffrant 

d’un premier épisode de PBS : la mortalité globale varie de 17 à 72%, la médiane étant de 

30 à 40% 151, 257-260 . Les facteurs associés à une surmortalité sont l’insuffisance rénale et 

l’acquisition nosocomiale de cette infection 261 . 

Une fois que le premier épisode est résolu, le taux de récurrence est particulièrement élevé : 

il atteint 70% à un an 262 . 

Le diagnostic précoce est la pierre angulaire de la prise en charge de cette affection. La 

survenue d’un premier épisode d’infection du liquide d’ascite doit être considérée comme un 

signe d’alerte. 

1.4.3.5. Le traitement de la Péritonite Bactérienne Spontanée : 

Les recommandations de prise en charge de cette affection reposent sur une analyse 

de la littérature médicale basée sur des évidences et des conclusions de différents 

consensus 214 . En accord avec de telles recommandations, une fois que le diagnostic de 

PBS est établi, le traitement antibiotique doit être initié. Le choix antibiotique initial résulte 

généralement d’un pari antibiotique, ou peut être basé sur les antécédents microbiologiques 

documentés du patient. Le choix antibiotique doit, de toute façon, cibler les germes les plus 

fréquents tels que E. coli, Klebsiella et les Entérobactéries 233 . 

75

De façon générale, le traitement devra être adapté aux résultats éventuels des cultures et 

poursuivis pendant un minimum de 5 jours. L’albumine humaine doit être administrée durant 

3 jours dans tous les cas de PBS. Un essai randomisé contrôlé a montré une diminution de 

la mortalité de 29% à 10 % lorsque les deux traitements sont administrés 263 . 

1.4.3.5.1. Les céphalosporines 

Le céfotaxime, une céphalosporine de troisième génération, présente une excellente 

activité à l’encontre de ces bactéries. Il demeure à l’heure actuelle un choix de premier ordre 

dans cette indication. Dans un essai contrôlé randomisé, le céfotaxime s’est montré plus 

efficace que la combinaison ampicilline-tobramycine et nettement moins sujet à des 

néphrotoxicités 264 . Des études qui ont suivi, ont confirmé la haute incidence de 

néphrotoxicité des aminoglycosides dans cette indication 265 . Le Cefriaxone a un spectre 

d’activité comparable au céfotaxime, il constitue une alternative thérapeutique intéressante 

266 . 

1.4.3.5.2. L’amoxiciline-clavulanate 

L’amoxiciline associée au clavulanate est également largement utilisée dans cette 

indication. Dans l’étude de Grangé et al. portant sur 27 cas de PBS, toutes les bactéries 

isolées étaient sensibles à l'amoxiciline et acide clavulanique, tandis que dans 5 cas, elles 

étaient résistantes à l'amoxiciline seule. Dans ce travail, le traitement de l'infection a pu être 

obtenu dans 23 épisodes (85%) et 17 patients (63%) ont pu quitter l'hôpital après 14 jours 

267 . 

1.4.3.5.3. Les quinolones 

Des traitements oraux avec des quinolones sont efficaces, mais doivent être entrepris 

prudemment : ils ne devraient pas être considérés en première intention dans le traitement 

empirique des patients souffrant de PBS recevant une prophylaxie antibiotique 259 . Il semble 

76

que le taux de résistance aux quinolones des germes impliqués dans la PBS soit par ailleurs 

en augmentation 268 . 

1.4.3.5.4. Cas de suspicion de résistances aux antibiotiques 

Lorsque l’infection a été acquise en milieu hospitalier, les Cocci gram positifs sont 

fréquents (pouvant atteindre 70%), et le taux d’infection à Staphylocoque Doré Multi 

Résistant peut atteindre 25% 269 . La vancomycine doit donc être envisagée dans la PBS 

d’acquisition intra-hospitalière suspecte de ce germe. De plus, 33% des germes isolés sur 

une PBS d’acquisition nosocomiale se sont montrés résistants aux céphalosporines de 

troisième génération 268 , suggérant donc une nette augmentation du problème des 

résistances bactériennes intra-hospitalières. 

Une non-réponse à l’antibiothérapie initiale due à une résistance du germe peut survenir 

dans un nombre non négligeable de PBS. Lors du contrôle à la 48ème heure, la paracentèse 

ne montre pas de diminution du nombre de polynucléaires neutrophiles: il faut alors modifier 

l’antibiothérapie en fonction de la sensibilité du germe, ou établir un nouveau raisonnement 

empirique. 

1.4.3.5.5. Traitement prophylactique 

La récurrence de la PBS est fréquente 262 . Pour réduire et prévenir la récurrence des 

épisodes qui suivent un premier événement documenté de PBS, le traitement prophylactique 

secondaire est accepté uniformément en raison du risque de mortalité dans ce contexte 270 . 

Les antibiotiques comme la norfloxacine ont montré leur efficacité. L’efficacité du traitement 

prophylactique secondaire a été démontrée dans un essai contrôlé randomisé comparant le 

placebo à la norfloxacine: un traitement par norfloxacine à la dose de 400 mg/j améliore de 

façon significative la survie des patients avec antécédents de PBS, comme il est illustré dans 

la Figure 11 262, 270 . Ce traitement diminue le risque de récidive de PBS de 68% à 20%. Il faut 

constater qu’il persiste actuellement un manque de consensus en ce qui concerne la 

longueur de cette prophylaxie. 

77

Figure 11 : Survie des patients cirrhotiques ayant développé un premier épisode de PBS, recevant ou non la 

prophylaxie secondaire par norfloxacine. D’après Ginès et al. 270 . 

En ce qui concerne la prophylaxie primaire, plusieurs essais randomisés contrôlés ont 

montré l’intérêt de l’administration préventive d’antibiotiques de la famille des quinolones 

chez les patients porteurs de cirrhose avec ascite et en présence de facteurs de risque, tels 

qu’une concentration basse en protéines dans le liquide d’ascite ou un taux élevé de 

bilirubine 271 . Chez des malades sans antécédent d'infection grave depuis le diagnostic de 

cirrhose et avec une ascite pauvre en protides (< 15 g/L), une étude multicentrique 

randomisée en double aveugle a montré que l'utilisation d'une prophylaxie par norfloxacine à 

la dose de 400 mg/24 heures pendant 6 mois entraînait une diminution significative du risque 

d'infection sévère à bacilles Gram négatif (PBS et/ou septicémie, voir Figure 12) 272 . Un 

traitement continu par norfloxacine est plus efficace qu'un traitement administré uniquement 

lors des périodes d’hospitalisation 273 . 

78

Figure 12 : Probabilité cumulée de ne pas avoir d’infection sévère (PBS ou bactériémie) en fonction de la 

présence ou non de prophylaxie primaire par norfloxacine. D’après Grange et al. 272 . 

L’étude la plus récente a démontré que la prophylaxie primaire avec la norfloxacine diminue 

de plus l’incidence du SHR qui fait suite à l’infection et est associé à une amélioration de la 

survie à trois mois 271 . 

Cas particulier de la prophylaxie en cas de saignement variqueux : 

L'infection bactérienne est couramment associée à l’hémorragie variqueuse et semble être 

un facteur de risque indépendant de la difficulté de contrôler le saignement 274 . Elle prédit à 

la fois la récidive hémorragique précoce et le décès 275 . L'utilisation en routine de la 

prophylaxie antibiotique à large spectre a montré une nette amélioration de la survie en cas 

d'hémorragie variqueuse aiguë. L’utilisation précoce de la ceftriaxone suivie de la 

norfloxacine orale post-endoscopique réduit le taux de récidive hémorragique. Une méta- 

analyse Cochrane de la prophylaxie antibiotique chez les patients cirrhotiques atteints 

d'hémorragie gastro-intestinale a révélé une réduction de 27% de la mortalité et une 

réduction de l'incidence des infections bactériennes de 60% 276 lors de l’administration de 

cette prophylaxie. 

79

Les limites du traitement prophylactique 

L’augmentation de l’usage de la prophylaxie par quinolone est associée à la sélection 

de bacilles gram positifs incluant le Staphylocoque, les Entérocoques, et les Streptocoques 

Species 277 . La sélection de bactéries résistantes semble d'autant plus fréquente que la 

durée du traitement prophylactique est longue 278, 279 . L’utilisation large des quinolones en 

prophylaxie mène au développement de germes quinolone-résistants. Dans une étude se 

portant sur l’incidence de la PBS, il est apparu que l’usage de quinolones en prophylaxie 

augmente la résistance à cette famille d’antibiotiques mais également au trimethoprime- 

sulfamethoxasole 280 . En conclusion, l’antibioprophylaxie primaire au long cours doit mettre 

en balance d'une part, le bénéfice escompté pour un patient donné et, d'autre part, le risque 

d'émergence de bactéries à haut niveau de résistance. 

1.4.4. L’HYPONATREMIE 

1.4.4.1. Définition et prévalence 

Selon les consensus généralement admis, l’hyponatrémie est définie par une 

diminution de la concentration sérique de sodium à une valeur inférieure à 130mmol/L 

281 . 

88, 144, 

Dans la cirrhose, l’hyponatrémie est fréquente et d’autant plus en présence d’ascite 20, 144, 282 . 

Dans une étude prospective d’Angeli et al., la prévalence de l’hyponatrémie définie par une 

concentration de sodium sérique ≤135 mmol/L, ≤130 mmol/L, ≤125 mmol/L était de 49,4%, 

21,6%, 5,7%, respectivement. L'existence de taux de sodium sérique

Dans une vaste majorité de cas, l’hyponatrémie apparait chez des patients hypervolémiques, 

avec des œdèmes : c’est alors l’hyponatrémie de dilution, de type hypervolémique. Cette 

situation est due à une rétention marquée d’eau libre, qui dépasse en proportion la rétention 

de sel. La différence principale entre ces deux conditions est le statut volémique du malade. 

La majeure partie des cas d’hyponatrémie est secondaire à l’hyponatrémie hypervolémique 

et c’est cette condition qui sera analysée ici. 

Les patients qui ont une hyponatrémie présentent une maladie hépatique plus sévère qu’en 

l’absence d’hyponatrémie 144 . En effet, l’hyponatrémie est associée à un score de Child-Pugh 

plus élevé et à une ascite réfractaire plus fréquente (29% d’ascite réfractaire en présence 

d’hyponatrémie versus 15% en absence d’hyponatrémie, p=0.0001). L’hyponatrémie est 

également plus présente en cas d’élévation de la créatinine. L’ascite réfractaire et 

l’hyponatrémie sont fréquemment associées dans la cirrhose, puisqu’elles partagent le 

même mécanisme physiopathologique sous-jacent. 

1.4.4.2. Physiopathologie 

La physiopathologie de l’hyponatrémie dans la cirrhose est complexe (Figure 13) 283 : 

1. Dans la cirrhose avec ascite, il existe, comme nous l’avons vu, une augmentation de 

la vasopressine plasmatique. Les patients cirrhotiques ont donc une capacité limitée 

à excréter l’eau libre 94, 284 . La vasopressine stimule le récepteur V2 et entraîne une 

hyponatrémie de dilution par une diminution de la clairance d’eau libre 285-287 . 

2. Dans un contexte d’activation des systèmes RAA et SNS, il existe une augmentation 

de l’absorption rénale d’eau et de sel dans le tube contourné proximal. 81 . 

3. La cirrhose avec ascite est également caractérisée par une diminution des taux de 

filtration glomérulaire, donc une délivrance moindre du sodium dans le néphron et la 

branche ascendante de l’anse de Henlé. Cette partie du néphron est le secteur 

dilutionnel du néphron 288 . 

81

Figure 13 : Trois mécanismes physiopathologiques de l’hyponatrémie de dilution dans la cirrhose : une délivrance 

moindre dans la branche ascendante dilutionelle de l’anse de Henlé, une réabsorption de sel dans le tubule 

contourné proximal et une augmentation de la vasopressine. D’après Ginès et al. 283 . 

Cas particulier de la vasopressine dans la cirrhose avec ascite 

Dans la cirrhose, il existe une augmentation des taux de vasopressine 144, 283 . Une 

réduction du volume sanguin effectif est le facteur précipitant cette hyperproduction de 

vasopressine, via un mécanisme médié par des barorécepteurs. Dans ce contexte, la 

vasopressine prend part au climat neurohumoral perturbé qui caractérise la cirrhose. Des 

études cliniques ont montré que les patients avec un SHR, et qui répondaient à une 

administration de vasoconstricteurs et d’albumine avaient également une amélioration des 

valeurs de natrémie 167 . 

L’hormone antidiurétique-vasopressine se lie à trois sous-types de récepteurs : V1a, V1b et 

V2. Les récepteurs V1a sont retrouvés sur la membrane des muscles lisses des vaisseaux 

splanchniques. Les agonistes de tels récepteurs entraînent une vasoconstriction dans ce 

territoire 289 . Lorsque la vasopressine se lie sur le récepteur V2 de la membrane basale des 

cellules du tube collecteur rénal, il s’en suit une activation de l’adenyl cyclase (voir Figure 

14). Dans les suites de la cascade intra-cytoplasmique ainsi déclenchée, des vésicules 

contenant des aquaporines (« canaux à eau ») sont libérées à la surface apicale de la cellule 

82

283 . Dans un tel contexte, l’eau libre est réabsorbée, et l’hyponatrémie apparait dans un 

contexte dilutionnel. 

Figure 14: l’activation du récepteur V2 entraine la translocation des aquaporines à la membrane apicale du tube 

collecteur et ceci induit une réabsorption d’eau libre. D’après Ginès et al. 283 . 

1.4.4.3. Expression clinique et pronostic de l’hyponatrémie 

Il y a peu d’études cliniques qui reprennent les conséquences de l’hyponatrémie chez 

les patients cirrhotiques : l’hyponatrémie survient chez des patients avec une cirrhose 

avancée, et les complications de cette cirrhose prennent le pas sur les manifestations 

propres à l’hyponatrémie elle-même. 

1.4.4.3.1. Associations fréquentes 

L’hyponatrémie est, dans la cirrhose, en étroite relation avec la présence d’ascite. De 

plus, l’hyponatrémie est associée à un risque plus élevé d’encéphalopathie (38% 

d’encéphalopathie en cas d’hyponatrémie versus 18%, P=0.001), de SHR (17% de SHR en 

cas d’hyponatrémie versus 7%, P=0.001) et de PBS (15% de PBS en cas d’hyponatrémie 

versus 8%, P=0.0025) 144 . 

L’hyponatrémie précipite l’encéphalopathie: l’hyperamoniémie augmente l’osmolalité 

intracellulaire et l’œdème des astrocytes par un « shift » de l’eau libre depuis l’espace 

extracellulaire. L’hyponatrémie entraîne une chute de l’osmolalité extracellulaire et donc 

83

favorise ce « shift ». L’existence d’une hyponatrémie est un facteur de risque majeur de 

développement d’une encéphalopathie chez tous les patients qui ont une cirrhose avec 

ascite, et particulièrement ceux qui ont une ascite réfractaire 290, 291 . 

1.4.4.3.2 : Clinique propre à l’hyponatrémie: 

En dehors de ce contexte d’encéphalopathie, les manifestations cliniques classiques 

de l’hyponatrémie sont rares chez les patients avec une cirrhose : les maux de tête, 

l’épilepsie et les déficits focaux sont rares. L’hyponatrémie du patient cirrhotique présente un 

caractère plus chronique qu’aigu, et ceci donne un temps nécessaire et suffisant au cerveau 

pour ajuster son homéostasie osmotique. L’hyponatrémie peut être un simple reflet des 

désordres hémodynamiques de la cirrhose mais au-delà de cela, l’hyponatrémie est 

également un facteur prédictif indépendant du décès. Des résultats récents obtenus chez 

des malades avec une hyponatrémie, et incluant des patients cirrhotiques, ont montré que 

l’hyponatrémie chronique, même modérée, était associée à une augmentation du nombre de 

chutes, de fractures et à des pertes de l’attention 292 . Même à des valeurs discrètement 

subnormales, l’hyponatrémie (lorsqu’elle est définie en dessous de 135 mEq/L) est associée 

à des fractures chez la personne âgée ambulatoire 293 . D’autre part, les fonctions cognitives 

sont améliorées lors de l’administration de médicaments susceptibles de corriger la natrémie 

(les vaptans, voir plus loin), suggérant que la natrémie a un effet sur les fonctions 

cérébrales 294 . 

1.4.4.3.3. Effet sur la mortalité 

La relation de l’hyponatrémie avec une surmortalité n’est pas clairement expliquée. Il 

a été montré que la présence d’une hyponatrémie altère la survie des patients souffrant de 

cirrhose avec ascite 4 . L’explication de cette surmortalité due à l’hyponatrémie dans la 

cirrhose doit encore être faite à ce jour. 

84

Dans la cirrhose avec ascite 129 , Heuman et al. a montré que la survie à six mois des patients 

avec une normonatrémie (>135 mmol) était de 90%, elle était significativement plus basse 

chez les patients avec une hyponatrémie (inférieur à 130 mmol) : 50% à six mois (Figure 15). 

Figure 15 : Survie des patients cirrhotiques en fonction de la Natrémie. D’après Heuman et al. 129 

1.4.4.3.4. Hyponatrémie dans les index pronostiques de la cirrhose 

Ce rôle pronostique indépendant de l’hyponatrémie a été récemment proposé dans la 

politique d’attribution des greffons hépatiques sous la forme du score de MELDNa (cf.supra). 

La valeur de la natrémie a été prise en compte dans cette attribution en raison du manque 

de greffons hépatiques disponibles et la nécessité d’allouer le foie aux patients « les plus 

malades ». 

Comme nous l’avons précédemment vu, le modèle d’allocation des greffons largement utilisé 

actuellement est l’attribution au patient le plus malade (« sickest first ») en utilisant le score 

de MELD en tant qu’indicateur de la survie à 90 jours avant la greffe hépatique 138 . Il est 

apparu important, au cours des dix dernières années, d’affiner la précision pronostique de ce 

score. La prise en compte de la natrémie est devenue évidente dans la politique du « sickest 

first » : plusieurs modèles qui incorporent le sodium dans leur calcul sont actuellement 

proposés, et celui qui est le plus appliqué est celui proposé par Kim et al 145 . Son principe est 

simple : plus le score MELD est bas, plus la sévérité de l’hyponatrémie a une signification 

85

pronostique. Plus récemment le score MELD et MELDNa ont été eux-mêmes révisés en 

incorporant de nouveaux coefficients et en redéfinissant les bornes supérieurs et inférieures 

des différentes variables introduites dans ces modèles 295 . Ce MELD retravaillé (« Re-fit 

MELD ») a montré des améliorations des performances du modèle. 

1.4.4.3.5. Effets d’une correction trop rapide de l’hyponatrémie 

Les patients souffrant d’hyponatrémie et ayant une correction trop rapide de ces 

valeurs ont un risque accru de syndrome de démyélinisation osmotique 296, 297 . Cette 

affection est secondaire aux changements rapides de natrémie et peut survenir en post 

transplantation. Il faut la considérer comme une complication de l’hyponatrémie elle-même. 

1.4.4.4. Traitement de l’hyponatrémie du cirrhotique 

Le point essentiel dans le traitement de l’hyponatrémie due à la cirrhose, est 

d’identifier si cette hyponatrémie est hypovolémique ou hypervolémique. La prise en charge 

de ces deux types d’hyponatrémies est foncièrement différente. 

Le traitement de l’hyponatrémie hypovolémique est l’administration de sodium dans le but de 

rétablir le pool de sodium préalablement perdu. La prise en charge de l’hyponatrémie 

hypervolémique est différente et se base sur l’augmentation de l’excrétion d’eau libre. Le but 

est de normaliser le volume d’eau total du corps, ce qui entraînerait une correction de la 

concentration de sodium. Chez ces patients, l’administration de sodium aurait pour effet 

d’augmenter la quantité totale de sodium du corps, l’ascite et les œdèmes. 

1.4.4.4.1. Les vaptans (dans le traitement de l’hyponatrémie) 

C’est dans le cadre de l’hyponatrémie de dilution qu’ont été développés de nouveaux 

agents pharmacologiques : les vaptans 298, 299 . Ils sont actifs oralement et bloquent les 

récepteurs V2 au pôle apical du tube collecteur du néphron. Ces agents augmentent ainsi 

l’excrétion rénale d’eau libre 300, 301 . Leurs effets sont en cours d’évaluation dans le 

management de l’hyponatrémie normovolémique (syndrome de sécrétion inappropriée de 

86

l’hormone antidiurétique) ou hypervolémique, entre autre chez les patients cirrhotiques ou en 

décompensation cardiaque 286, 302-305 . 

L’effet bénéfique de ces médicaments qui incluent le lixivaptan, le tolvaptan, le conivaptan et 

le satavaptan ont montré leur efficacité sur la normalisation de natrémie chez les patients 

présentant une hyponatrémie dans plusieurs essais randomisés contrôlés 300, 301 et ce, 

également dans le contexte de cirrhose 89, 286, 302, 303 . L’amélioration de la natrémie est 

généralement constatée et peut atteindre une normalisation, selon ces études, entre 27 et 

54% des patients. Les effets secondaires en sont la soif et la déplétion volémique avec 

augmentation des valeurs de créatinine. 

Les augmentations de natrémie sont constatées lors des premiers jours, et sont 

probablement stables lorsque l’administration a lieu pendant plus d’un an 286, 306 . 

Il faut remarquer que le but de ces études ne s’est pas concentré sur l’amélioration de la 

qualité de vie des patients. L’indication de l’administration des vaptans dans le traitement 

des symptômes eux-mêmes liés à l’hyponatrémie reste vague. Les critères d’inclusion dans 

les études précitées étaient des valeurs de laboratoire et il est encore aujourd’hui impossible 

de préciser sur base clinique quel patient doit bénéficier de ce traitement onéreux. De plus, 

dans les études qui ont été faites jusqu’à présent, il y avait un suivi strict et quotidien de la 

natrémie, ce qui est bien entendu difficile à réaliser dans une pratique clinique courante. 

L’étude approfondie des effets secondaires des vaptans en particulier l’hypernatrémie et la 

déshydratation doit encore être faite dans ce contexte. Une augmentation trop rapide du 

sodium sérique pourrait mener à des complications telles que le syndrome de 

démyélinisation osmotique ou une insuffisance rénale par déplétion volémique excessive. 

1.4.4.4.2. Autres mesures thérapeutiques 

En ce qui concerne les autres mesures de prise en charge de l’hyponatrémie, la 

restriction hydrique a été le standard chez les patients cirrhotiques particulièrement en raison 

du manque d’alternative thérapeutique. Il n’y a pas d’étude qui démontre l’efficacité de la 

restriction hydrique dans la cirrhose, et, dans la pratique clinique, cette restriction est 

87

arement efficace sur les taux de sodium sérique. Dans certaines études prospectives 

randomisées contrôlées comparant l’efficacité des vaptans par un placébo au sein desquels 

les deux groupes étaient traités par restriction hydrique, une efficacité de cette unique 

mesure a été observée dans 0 à 30% 286, 302, 303 . On réserve donc la restriction hydrique (1l 

par jour) aux cas d’hyponatrémie les plus sévères associées à de l’ascite, selon des 

recommandations faites par accords d’experts 307 . 

Des études réalisées sur de petites séries de patients ont montré que l’administration 

d’albumine (20 à 40 gr par jour sur de courtes périodes) avait des effets bénéfiques sur la 

natrémie des patients cirrhotiques avec une hyponatrémie hypervolémique 308, 309 . Cet effet 

bénéfique de l’albumine est probablement lié à une modification de la dysfonction circulatoire 

avec des effets bénéfiques positifs sur les systèmes neuro-humoraux incluant l’hormone 

antidiurétique-vasopressine. 

1.4.5. L’HYDROTHORAX HEPATIQUE 

1.4.5.1. Définition de l’hydrothorax hépatique 

L’hydrothorax hépatique est défini comme un épanchement pleural significatif 

généralement supérieur à 500 ml, chez un patient cirrhotique sans maladies pulmonaires ou 

cardiaques sous jacente 310, 311 . C’est une complication relativement rare de l’hypertension 

portale avec une prévalence de 5 à 12% chez les patients atteints de cirrhose 312 . Il est 

généralement situé à droite. Dans la majeure partie des cas, il se développe en présence 

d’ascite réfractaire 130 . 

1.4.5.2. Physiopathologie de l’hydrothorax hépatique 

affection. 

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer le développement de cette 

Le premier mécanisme implique l’hypoalbuminémie et la diminution de pression oncotique 

qui engendre les épanchements pleuraux 313 . Il a été également suggéré qu’une 

88

augmentation de pression dans la veine azygos pouvait entraîner la fuite de liquide séro- 

fibrineux dans l’espace pleural et le développement de l’hydrothorax. La migration trans- 

diaphragmatique au travers des canaux pleuro-péritonéaux est l’hypothèse la plus avancée 

314 . L’utilisation de substances isotopiques injectées en intra-péritonéal atteste que ce 

mécanisme repose sur des bases cliniques : il existe chez ces patients une migration de 

liquide au travers du diaphragme vers la plèvre. En raison de la présence d’une pression 

pleurale négative (comparée à la pression péritonéale positive), la fuite de liquide est 

effectivement ascensionnelle. L’hydrothorax survient lorsque l’accumulation de liquide 

dépasse les capacités d’absorption de la plèvre 315, 316 . Il peut également survenir en 

l’absence d’ascite mais généralement le tableau clinique est, comme précité, celui de l’ascite 

réfractaire 316 . 

1.4.5.3. Clinique de l’hydrothorax hépatique 

Contrairement aux épanchements péritonéaux, de petites quantité de liquide suffisent 

pour entrainer une symptomatologie franche : de la toux, de la fatigue, de la dyspnée et des 

douleurs thoraciques. Bien que peu fréquent, l’hydrothorax hépatique représente un 

problème clinique majeur chez les patients souffrant d’hypertension portale avec ascite. Ce 

diagnostic doit être suspecté chez un patient présentant une hypertension portale et un 

épanchement pleural unilatéral. Dans la majorité des cas, le tableau clinique dominant est 

celui de la cirrhose avec ascite. 

1.4.5.4. Le diagnostic de l’hydrothorax hépatique 

Le diagnostic est posé à la radiographie de thorax. Une thoracocentèse doit être 

réalisée chez tous les patients avec un hydrothorax hépatique 317 . La composition des 

liquides d’un hydrothorax hépatique est résumée à la Table 10. 

89

Tableau 10: Composition des liquides de l’hydrothorax hépatique 

Nombre de cellules inférieur à 1000/ml 

Polynucléaires inférieurs à 250 par mm3 

Concentration en protéines inférieur à 25 gr par L 

Gradient d’albumine supérieur à 11 gr/L 

Il convient de toujours éliminer les atteintes cardio-pulmonaires pouvant être à la base d’un 

épanchement : chez 18% des patients souffrant de cirrhose, un diagnostic autre que 

l’hydrothorax a dû être posé en cas d’épanchement 317 . Dans tous les cas, un scanner 

thoracique doit être réalisé pour exclure des atteintes malignes ou infectieuses à la base de 

cet épanchement. Une échographie cardiaque est indiquée en cas de suspicion de 

péricardite ou de décompensation cardiaque. Si une tumeur est suspectée, l’examen 

cytologique de l’épanchement et une biopsie pleurale peuvent être discutés. 

1.4.5.5. Complications propres et pronostic de l’hydrothorax hépatique 

En comparaison avec l’ascite, le volume de liquide pleural requis pour engendrer des 

symptômes est minime, étant donné la faible compliance de la cavité thoracique. Les 

patients peuvent devenir nettement dyspnéiques avec 500 ml d’épanchement pleural. La 

morbidité de l’hydrothorax est donc importante et sa prise en charge ne peut être post- 

posée. 

Outre les anomalies respiratoires propres à la présence de l’épanchement lui-même, 

l’hydrothorax hépatique est susceptible d’engendrer des complications. L’empyème 

bactérien spontané est la complication la plus redoutable. Il s’agit d’une infection spontanée 

du liquide pleural dont la pathogénèse est peu claire : il peut survenir suite à une 

translocation bactérienne tout comme l’est la PBS depuis la lumière digestive avec une 

greffe bactérienne vers des milieux initialement stériles 318 . Ces deux affections peuvent 

avoir lieu concomitamment 319 . L’empyème bactérien spontané peut également survenir en 

l’absence d’ascite. Les bactéries incriminées sont généralement les E. coli, les 

90

Streptocoques, les Klebsiella et les Entérocoques 320 . Chez les patients qui présentent une 

suspicion d’empyème bactérien spontané, la thoracocentèse et la mise en culture du liquide 

sont les procédés de choix. La présence de plus de 500 éléments nucléés par ml est 

l’élément diagnostique le plus spécifique, en l’absence de pneumonie contigüe 320 . Une 

étude récente a montré que la mortalité de l’empyème spontané avoisinait les 20% 319 . 

1.4.5.6. Traitement de l’hydrothorax hépatique 

Le seul traitement définitif de l’hydrothorax hépatique est la transplantation hépatique. 

Le rôle des autres alternatives thérapeutiques doit être discuté et pris en compte. 

Le traitement de cette affection a de nombreux points communs avec celui de l’ascite : la 

restriction sodée et les diurétiques sont la base du traitement. 

Les thoracocentèses thérapeutiques doivent être réalisées pour soulager les symptômes de 

dyspnée, elles sont particulièrement intéressantes en cas d’hydrothorax réfractaire. Elle ne 

sont en aucun cas un traitement de longue durée et de maintenance : leur répétition trop 

fréquente peut être associée à des effets secondaires tels que l’œdème pulmonaire de ré- 

expansion, le pneumothorax, l’hémothorax, l’empyème et l’emphysème sous cutané 321 . 

Les interventions chirurgicales telles que l’insertion de drains pleuraux ne devraient plus faire 

partie du traitement en raison d’une morbidité et d’une mortalité très haute 322, 323 . 

Le TIPS a été investigué dans plusieurs études non contrôlées et plusieurs case reports 324- 

326 . Le taux de succès complet est en moyenne de 65% dans les différentes études incluant 

en tout 198 patients. La mortalité à 30 jours était de 20% et la survie à un an était comprise 

entre 64 et 48% 327, 328 . La survie est corrélée à la réponse clinique au TIPS, à l’âge et au 

MELD score. En comparaison avec d’autres alternatives thérapeutiques, le TIPS fournit un 

excellent taux de réponse et de survie. 

La transplantation hépatique a été proposée comme un traitement définitif des patients 

souffrant d’hydrothorax hépatique. Xiol et al. a montré 329 qu’il n’y avait pas de différence 

dans la période post opératoire entre le groupe souffrant d’hydrothorax et le groupe contrôle 

en terme de durée de ventilation mécanique, de nécessité de transfusion et d’évolution à 

91

long terme. On peut dès lors suggérer que la transplantation hépatique est une bonne 

alternative thérapeutique dans la prise en charge de l’hydrothorax hépatique et ceci doit être 

confirmé. 

92

1.5. Traitement de l’ascite réfractaire 

1.5.1. GENERALITES 

Le traitement approprié des patients présentant une ascite dépend de la cause de la 

rétention de liquide. La mesure du gradient d’albumine peut être utile pour le diagnostic, 

mais intervient aussi dans la prise de décisions concernant le traitement. Les patients dont le 

gradient est faible (

1.5.3. RESTRICTION HYDRIQUE 

Une restriction hydrique n'est pas nécessaire dans le traitement de la plupart des 

patients atteints de cirrhose et d'ascite. L'hyponatrémie chronique habituellement observée 

chez les patients atteints de cirrhose et d’ascite est rarement sujette à des manifestations 

cliniques, sauf en cas de correction trop rapide 144 . Les tentatives pour corriger trop 

rapidement l'hyponatrémie avec une solution saline hypertonique peut mener à plus de 

complications que l'hyponatrémie elle-même 332 . Seules les ascites accompagnées 

d’hyponatrémies sévères inférieures à 130 mmol/L pourraient faire l’objet de restrictions 

hydriques (1000 ml/J) 307 . 

Bien qu'il soit classiquement admis de recommander le repos au lit (sur base d’une 

extrapolation d'une insuffisance cardiaque), force est de constater qu’il n’y a pas d'essais 

contrôlés pour soutenir cette pratique. La posture allongée pourrait améliorer la perfusion 

rénale et diminuer les taux de rénine plasmatique chez les patients atteints de cirrhose avec 

ascite. Théoriquement, cette position pourrait diminuer la rétention de sodium mais aucune 

évidence n’a été faite à ce sujet. 

1.5.4 .LES DIURETIQUES 

Le schéma habituel de prescription des diurétiques consiste en la combinaison de la 

spironolactone et du furosémide, à commencer par 100 mg et 40 mg respectivement 330 . Le 

furosémide seul est moins efficace qu’en combinaison avec le spironolactone 333 . Un essai 

randomisé a montré que le spironolactone pouvait être utilisé seul, en réservant seulement 

le furosémide pour les patients réfractaires 334 . Cependant, une autre large étude indique 

qu'un traitement d'association initial raccourcit le temps de la mobilisation de l'ascite 335 . 

Les doses de diurétiques orales peuvent être augmentées progressivement tous les 3-5 

jours si la perte de poids et la natriurèse sont insuffisantes. Les doses maximales sont de 

400 mg/jour de spironolactone et 160 mg/jour de furosemide. 

L’amiloride (10-40 mg/jour) peut être substitué au spironolactone chez les patients avec une 

gynécomastie 336 . 

94

Il n'y a aucune limite à la perte de poids quotidienne induite pas les diurétiques chez des 

patients qui ont un œdème massif périphérique, en particulier aux membres inferieurs. Une 

fois que cet œdème périphérique a été traité, il est communément admis qu’une perte 

quotidienne maximale de 0,5 kg est probablement acceptable 19 . 

1.5.5.1 Efficacité des mesures de traitement diurétique 

Il y a donc lieu de combiner la restriction des apports sodés et l’utilisation des 

diurétiques de sorte que l’élimination du sel dépasse les apports. Un des objectifs du 

traitement est d'augmenter l'excrétion quotidienne de sodium de sorte qu'il dépasse les 

apports (de 2 grammes par jour ou 88 mmol/J). La mesure de l'excrétion urinaire de sodium 

est un paramètre très utile pour déterminer si cet objectif est atteint mais nécessite une 

récolte sur 24 heures des urines 330 . Cette mesure permet de juger la réponse du patient aux 

diurétiques. Des mesures aléatoires sur échantillons urinaires, moins contraignantes, de la 

concentration urinaire de sodium ont de la valeur quand elles sont particulièrement faibles 

(proches de 0 mmol/L, mauvaise réponse aux diurétiques) ou fortement élevées (> 100 

mmol/ l, bonne réponse), mais sont beaucoup moins utiles quand les valeurs sont 

intermédiaires. 

1.5.5. LES PARACENTESES REPETEES 

1.5.5.1. Généralités 

En fonction de la sévérité de la maladie hépatique, l’ascite peut devenir intraitable ou 

résistante aux diurétiques et aux mesures diététiques. Les paracentèses de large volume 

soulagent rapidement les symptômes et ne présentent que peu de complications techniques 

191 . Malgré cela, la paracentèse ne corrige pas la maladie hépatique sous-jacente, et 

n’améliore ni le gradient porto-systémique ni la rétention sodée. Elle comporte de plus des 

effets secondaires hémodynamiques lorsqu’elle est de grand volume, comme nous l’avons 

vu précédemment 199 . 

95

1.5.5.2. Cas particulier de l’ascite réfractaire: 

En cas d’ascite réfractaire, plusieurs options existent en dehors des mesures 

précédemment citées: 

Le recours au TIPS 

La prescription des aquarétiques et autres traitements médicaux 

La transplantation hépatique 

1.5.6. LE SHUNT TRANSJUGULAIRE INTRA-HEPATIQUE PORTO-SYSTEMIQUE (TIPS) 

COMME TRAITEMENT DE L'ASCITE REFRACTAIRE 

1.5.6.1. Définition 

Le TIPS est une prothèse métallique, pour « transjugular intrahepatic porto-systemic 

shunt », qui a connu un grand succès dans le traitement des complications de l'hypertension 

portale (Figure 16). Un TIPS efficace fonctionne comme un shunt porto-cave chirurgical et 

par conséquent, diminue la pression portale intra-hépatique 337, 338 . Chez les patients 

convenablement sélectionnés, le TIPS est efficace dans le traitement de l'ascite réfractaire. 

Figure 16: le TIPS est un shunt inséré entre les 

veines hépatiques et une des branches de la veine 

porte. Adapté d’après Rössle et al 

339 

96

Bien que les paracentèses répétées bien conduites et suivies d’expansion plasmatique 

soient sûres et efficaces, le placement du TIPS a sa place lorsque l'ascite récidive après 

chaque ponction. Et ce d’autant plus que la présence d'ascite prédispose aux complications 

que nous passons en revue dans ce travail : le PBS, le SHR, l’hydrothorax, l’hyponatrémie et 

la DCIP. 

1.5.6.2. Efficacité du TIPS 

L’efficacité des mesures thérapeutiques de l’ascite réfractaire devrait se traduire 

d’abord et avant tout par une augmentation de l'excrétion de sodium et une élimination 

éventuelle de l'ascite. 


Une analyse de la littérature sur le TIPS incluant 16 études a montré une réponse 

complète sur le contrôle de l’ascite dans 50% des cas et une réponse partielle (nécessité de 

petites doses diurétiques) dans 68% des cas 340 

1.5.6.2.2. Action sur le sodium urinaire 

Le but du TIPS est de réduire la pression portale jusqu’à un niveau permettant le 

drainage des liquides intra-péritonéaux par le système lymphatique. Le TIPS intervient donc 

à l’encontre des mécanismes qui mènent à la formation d’ascite. Dans un suivi longitudinal 

de patients qui ont été traités par TIPS, l'augmentation de sodium dans les urines en 

l'absence de diurétiques est lente mais constante, aboutissant à une excrétion urinaire de 

sodium d'environ 100 mmol / jour à 12 mois de post-TIPS. Dans les 4 semaines qui suivent 

le TIPS, l’excrétion urinaire de sodium augmente et la créatinine diminue 341 . 

Dans d’autres travaux, en combinaison avec les diurétiques, l’excrétion urinaire du sodium 

retourne à la normale (l’excrétion urinaire équivalant aux apports) en 6 à 12 mois 341-344 . 

97

1.5.6.2.3. Action sur la circulation systémique 

Parallèlement à l’action du TIPS sur le contrôle de l’ascite, les concentrations de 

sodium sanguin augmentent graduellement 338, 344 . L’activité du système RAA et SNS 

diminue significativement après la mise en place d’un TIPS 344 . Il existe donc une 

amélioration de la dysfonction circulatoire. Huonker et al. a montré que la mise en place du 

TIPS dans l’ascite réfractaire du patient cirrhotique alcoolique conduit à une augmentation de 

la précharge avec une augmentation de la pression veineuse centrale 105 . Ceci amène à une 

augmentation du débit cardiaque de 7.8 à 11.5 l/min. Après quelques heures, 

l’hémodynamique retourne à des conditions plus modérément améliorées mais on observe 

un maintient de l’augmentation du débit cardiaque d’à peu près 20% 106, 345 . 

Par ailleurs, l’effet du TIPS sur l’hémodynamique rénale a été étudiée dans plusieurs 

travaux : le TIPS entraîne également une amélioration du débit sanguin rénal 346, 347 . 

1.5.6.2.4. Action sur la circulation hépatique 

Un bon fonctionnement du TIPS entraîne une chute de la perfusion hépatique par le 

système sanguin portal (il s’agit d’un shunt), ce qui est contrebalancé par une augmentation 

immédiate du débit sanguin dans l’artère hépatique 348 . La détérioration de la fonction 

hépatique post TIPS est traduite par une augmentation de la bilirubine sérique 349 . 

1.5.6.3. Inefficacité et Dysfonctionnement du TIPS : 

La dysfonction du TIPS avec réapparition de l’ascite peut survenir : ceci peut être lié 

à des caractéristiques techniques du TIPS. Les shunt non couverts sont particulièrement 

enclins à ces dysfonctionnement 350 . Il existe une prolifération intimale dans le stent après sa 

mise en place qui peut survenir dans plus de 50% des cas 350 . Les stents couverts 

montreraient moins fréquemment ce type de complications : Bureau et al. a montré que ce 

type de stent réduisaient la nécessité de ré-intervention pour dysfonctionnement 351-353 . 

98

1.5.6.4. Comparaison entre le TIPS et les paracentèses répétées dans le traitement de 

l’ascite réfractaire. 

Cinq études randomisées contrôlées publiées ont comparés les effets du TIPS versus 

paracentèses de grand volume comme traitement de l'ascite réfractaire 107, 354-357 . Elles ont 

montré des résultats discordants (Tableau 11). 


En ce qui concerne l’efficacité du contrôle de l’ascite, une méta-analyse a confirmé 

que le TIPS est supérieur aux paracentèses répétées dans le contrôle de l'ascite 358 . Sur un 

total de 330 patients, 162 patients ont bénéficié d’un TIPS, tandis que 168 ont été traités par 

des paracentèses. Le TIPS a été efficace dans environ deux tiers des patients en éliminant 

l'ascite. Ces résultats étaient supérieurs à la répétition des paracentèses (associées aux 

diurétiques), qui, elles, menaient à un contrôle de l’ascite dans seulement 23% des patients. 

Dans les études comparant les effets à long terme des paracentèses au TIPS, il convient 

également d’analyser l’incidence des complications propres à l’ascite et l’hypertension 

portale. Dans une méta-analyse, Salerno et al. 359 a montré que les patients qui étaient traité 

par TIPS développaient significativement moins de complications (hémorragie, PBS et SHR) 

que les patients sous paracentèses répétées 359 . 

1.5.6.4.2. Action sur la survie 

Les 5 études randomisées contrôlées comparant le TIPS aux paracentèses différent 

sensiblement en ce qui concerne l’effet sur la survie des patients ayant bénéficié du TIPS 

par rapport aux ponctions d’ascite répétées 107, 354-357 (Tableau 11). 

99

Tableau 11: Survie à 2 ans dans les 5 études randomisées contrôlées comparant le TIPS aux paracentèses 

Auteur/année N Survie à 2 ans post 

TIPS 

Survie à 2 ans avec 

paracentèses 

Lebrec 1996 25 29 60 0.03 

Rössle 2000 60 58 32 0.02 

Ginès 2002 70 26 30 0.51 

Sanyal 2003 109 62 62 NS 

P Value 

Salerno 2004 66 79 29 0.021 

Il convient d’analyser les raisons pour lesquelles ces travaux divergent dans leurs résultats 

339 . 

1. Les succès techniques étaient variables et la réduction du gradient porto-systémique 

était différente entre ces travaux. 

2. Il faut tenir compte que ces études ont été faites sur plusieurs années et que le 

niveau d’expérience des différentes équipes a évolué au cours du temps. 

3. Les critères d’inclusion et d’exclusion différaient. Les études en défaveur du TIPS 

avaient inclus des patients avec une bilirubine élevée. 

Dans le but d’analyser les effets globaux de la mise en place de TIPS (sur la survie des 

patients avec ascite réfractaire) au travers de ces différentes études, plusieurs méta- 

analyses ont été publiées 358-362 . Elles-mêmes ont des résultats divergeant en ce qui 

concerne la survie, mais toutes attestent un effet bénéfique sur le contrôle de l’ascite. 

La méta-analyse Cochrane 362 est probablement biaisée, en ayant incorporé des données 

erronées de l’étude italienne 357 . La méta-analyse de D’Amico et al. a identifié une 

amélioration significative de la survie chez les patients traités par TIPS 358 . 

Par ailleurs, tous les essais mentionnés ci-dessus ont utilisé les stents non couverts, et par 

conséquent, de nouvelles données en utilisant les stents couverts sont encore nécessaires 

100

352 . Les premiers résultats publiés font état d’un meilleur contrôle de l’ascite et d’une 

meilleure survie avec ces nouveaux stents 363, 364 . 

Dans une étude récente, Bureau et al a montré que le taux bas de plaquettes et un taux 

élevé de bilirubine avant le TIPS étaient de bons facteurs associés à la survie après le TIPS 

chez les patients avec ascite réfractaire 365 . 

1.5.6.5. Les principales complications du TIPS : 

La détérioration de la fonction hépatique post TIPS, traduite par une augmentation de 

la bilirubine sérique 349 . La bilirubine élevée pré TIPS est par ailleurs un marqueur 

prédictif de l’insuffisance post TIPS. Le développement d'une insuffisance hépatique 

aiguë tend à survenir chez les patients présentant une dysfonction hépatique 

avancée avant la mise en place du TIPS (score Child-Pugh> 11 ou score MELD> 18) 

354, 366 . Ce phénomène pourrait être lié à une ischémie hépatique juste après la mise 

en place du shunt puisque la plupart du volume sanguin portal est directement shunté 

par le TIPS vers la circulation systémique. 

Sténose du TIPS. Il est estimé que la sténose du stent peut se produire jusque dans 

70% des cas de mise en place de TIPS non couvert dans la première année 367, 368 . 

Ceci est dû à la prolifération de l'endothélium dans le stent, ce qui entraîne un 

rétrécissement de sa lumière. Cette sténose peut être traitée par dilatation par 

ballonnet de l'endoprothèse. En cas d’échec de cette procédure, une nouvelle 

endoprothèse peut être insérée au sein de la première. L'avènement de stents 

couverts a significativement réduit l'incidence de sténose du TIPS, car ces derniers 

modèles évitent les fuites biliaires dans la lumière du shunt et permettraient une 

croissance plus uniforme de l’endothélium qui le recouvre 368, 369 . 

Complications techniques: des complications rares incluent la ponction carotidienne, 

la rupture de la capsule de Glisson ou la migration de la prothèse vers le cœur droit 

et la circulation pulmonaire 350 . 

101

Les changements hémodynamiques post-TIPS peuvent précipiter une dysfonction 

cardiaque, particulièrement dans la dysfonction cardiaque du cirrhotique 370 . 

Encéphalopathie hépatique. L'incidence de l'encéphalopathie hépatique ou son 

aggravation après la mise en place d’un TIPS est de l'ordre de 20 à 30% 371 . Dans 

une méta-analyse de plusieurs essais randomisés contrôlés comparant TIPS versus 

paracentèses de grands volumes comme traitement de l'ascite réfractaire, les 

patients ayant reçu un TIPS avaient un facteur de risque (odds ratio) de 2.26 pour le 

développement de l'encéphalopathie hépatique après TIPS 358 . L'âge et les 

antécédents d’encéphalopathie pré-TIPS sont des facteurs de risque d’apparition de 

l’encéphalopathie après cette procédure 

372, 373 . Le traitement de cette 

encéphalopathie est médical : le lactulose, le contrôle des facteurs précipitant ou la 

rifaximine 371 . Cependant, une petite proportion seulement des patients serait 

réfractaire au traitement médical dans la prise en charge de cette encéphalopathie 

induite par le TIPS. Dans de tels cas, l'occlusion ou la réduction du diamètre du shunt 

est obligatoire pour contrôler l'encéphalopathie 374, 375 . 

Hémolyse intra-vasculaire. La mise en place d’un TIPS peut induire une hémolyse 

intra-vasculaire. Ce phénomène est particulièrement fréquent lors de l’utilisation des 

stents non couverts, survenant dans environ 10% des patients 376 . Dans la plupart 

des cas, cette hémolyse est auto-limitée et diminue au fur et à mesure que le stent se 

recouvre peu à peu d’endothélium, ce qui prend 12 à 15 semaines. Avec l'avènement 

des stents couverts, l'incidence de l'hémolyse intra-vasculaire devrait diminuer, mais 

aucune donnée n'est encore disponible à ce sujet. 

Le développement d'une insuffisance rénale post-TIPS a été décrite dans quelques 

cas, elle serait peut être liée à l'aggravation de la vasodilatation artérielle systémique 

après la procédure, conduisant ainsi à l'activation continue des systèmes 

vasoconstricteurs rénaux ou d’une néphropathie sous jacente 377 . 

102

Infection de TIPS ou endotipsite. L'infection bactérienne du stent lui-même ou 

endotipsite est une complication rare, survenant dans environ 1.5% des cas, mais 

demeure un événement redoutable, car difficile à traiter 378 . 

1.5.6.6. Indications et contre-indications à l'implantation de TIPS 

Il existe des contre-indications à l'implantation d’un TIPS, et la supériorité du TIPS en 

tant que traitement de l’ascite réfractaire est toujours controversée. La paracentèse reste la 

première option dans le traitement de l'ascite réfractaire lorsque le TIPS est contre-indiqué. 

1.5.6.6.1. Indications 

1. Le TIPS peut être utilisé en tant qu’option thérapeutique intéressante pour obtenir un 

contrôle de l’ascite, de sa récurrence, de la qualité de vie du patient, tout en 

diminuant les risques liés à l’ascite tels que PBS ou l’hydrothorax. 

2. Le TIPS améliore l’hémodynamique, améliore la fonction rénale, diminue 

l’hyperactivité du système RAA et SNS et n’induit évidemment pas de DCIP. 

3. Il ne faut pas négliger que les paracentèses répétées mènent à une perte protéique 

significative : le TIPS ne présente pas cet inconvénient nutritionnel 379 . 

1.5.6.6.2. Contre-indications 

1. Compte tenu des complications potentielles, le TIPS ne doit pas être proposé chez 

les patients présentant une encéphalopathie sévère, ou ayant des antécédents 

d'encéphalopathie hépatique récurrente 380 . 

2. Le TIPS ne doit pas être placé dans des circonstances d’insuffisance hépatique 

sévère, attestées par une augmentation significative de la bilirubine. 

103

3. Les patients avec une dysfonction cardiaque ou une hypertension artérielle 

pulmonaire doivent être soigneusement sélectionnés avant la mise en place d’un 

TIPS. 

4. La thrombose porte organisée est également une contre-indication. 

5. Toute infection non contrôlée est une contre-indication 

6. La présence d'une tumeur maligne intra-hépatique ou de kystes hépatiques multiples 

contre-indique formellement l'insertion d’un TIPS 380 . 

1.5.7. AUTRES TRAITEMENTS MEDICAUX DE L’ASCITE REFRACTAIRE 

1.5.7.1. Les agonistes α-adrénergiques 

Les agonistes α-adrénergiques tels que la midodrine et la terlipressine ont un effet 

bénéfique sur la circulation, la perfusion et la fonction du rein dans un contexte de cirrhose 

avec rétention hydro-sodée 176, 179, 381-383 . De grandes études randomisées contrôlées sur les 

effets de la midodrine dans le contrôle de l’ascite réfractaire sont en attente. Toutefois, un 

travail récent de Singh et al. 384 montre la supériorité de l’adjonction de cet agent au 

traitement médical standard dans la récurrence de l’ascite. 

La clonidine est un agoniste des récepteurs α-adrénergiques centraux. L’addition de 

cette molécule aux diurétiques induit une mobilisation plus rapide de l’ascite et une 

diminution de sa récurrence. Elle permet une amélioration de la natriurèse. Elle pourrait donc 

entrer dans la stratégie thérapeutique des ascites difficiles à traiter et son efficacité à large 

échelle doit encore être validée 385 . 

1.5.7.2. Les vaptans (dans le traitement de l’ascite elle-même) 

Les patients cirrhotiques avec ascite réfractaire ont une augmentation de la sécrétion 

de la vasopressine 287, 386 . Par conséquent, les agents qui bloquent les récepteurs V2 (famille 

104

des vaptans) augmentent l'excrétion rénale d'eau libre et, par conséquent, interagissent avec 

la formation de l’ascite 298, 299 . 

Trois essais randomisés multicentriques contrôlés en Phase-2 ont testé les effets sur le 

contrôle de l’ascite d'un de ces agents (satavaptan) chez les patients cirrhotiques avec ascite 

286, 305, 387 . Un traitement avec le satavaptan, associé à de faibles doses de diurétiques, a 

permis l'accélération de la mobilisation d'ascite et la diminution des besoins en paracentèses 

de larges volumes. Ces essais se déroulaient sur de courtes périodes, généralement 14 

jours. Basé sur cette expérience, il est concevable que la combinaison diurétiques- 

satavaptan puisse être bénéfique chez les patients avec ascite réfractaire réduisant la 

fréquence des paracentèses. 

Le bénéfice apporté par le satavaptan sur le contrôle de l’ascite à long terme et sur la survie 

des patients n’a cependant pas été confirmé dans le travail conduit par Wong et al. et qui 

reprenait 1200 patients inclus dans les trois études randomisées de Phase-2 388 . 

1.5.7.3 Les shunts péritonéo-veineux 

Les shunts péritonéo-veineux de LeVeen ou de Denver ont été développé dans les 

années 1970. Ils ré-infusent le liquide d’ascite dans la circulation systémique et doivent être 

placé chirurgicalement 389 . En raison de la morbidité et de la mortalité élevée liée aux 

dysfonctions et aux infections, ils n’ont plus leur place dans le traitement de l’ascite 

réfractaire, et particulièrement si une transplantation hépatique peut être envisagée 390, 391 . 

1.5.8. LA TRANSPLANTATION HÉPATIQUE COMME TRAITEMENT DE L’ASCITE 

RÉFRACTAIRE 

La transplantation hépatique reste, à l’heure actuelle, le traitement définitif de la 

cirrhose avancée. La cirrhose compliquée d’ascite réfractaire s’accompagne d’une 

diminution de l’espérance de vie. Les traitement médicaux de l’ascite réfractaire ne donnent 

sur la survie que des résultats limités 392 . Quelle que soit la gravité de la cirrhose, la 

105

transplantation corrige l’insuffisance hépatique, l’hypertension portale et empêche la 

survenue de complications. 

La limite de l’accès à la transplantation est la difficulté d’allouer les greffons par restriction du 

nombre de donneurs d’organes. 

1.5.8.1. Indications de transplantation hépatique dans la cirrhose en général : 

En cas de cirrhose, lorsqu’il existe une décompensation et/ou un carcinome 

hépatocellulaire, la transplantation hépatique doit être envisagée. La transplantation est un 

traitement de la maladie hépatique et de ses complications : ascite, encéphalopathie, 

hémorragie. Ce traitement doit également être discuté dans les cas plus rares de 

complication cardio-pulmonaires de la cirrhose : syndrome hépato-pulmonaire ou syndrome 

porto-pulmonaire débutant. 

1.5.8.2. Critères d’attribution des greffons en général 

Le score MELD (basé sur les valeurs objectives de la bilirubine, la créatinine et la 

coagulation) est un index pronostique puissant chez les patients cirrhotiques 137 . Le score 

MELD est supérieur au score de Child-Pugh dans cette indication d’attribution des greffons 

puisqu’il repose sur des variables objectives. Il s’agit d’un score continu qui permet de 

classer chaque patient précisément et qui a été adopté depuis dix ans dans l’attribution 

prioritaire des greffons 393, 394 . On considère que la transplantation n’apporte pas de bénéfice 

lorsque le score MELD est inférieur à 11 395 . 

1.5.8.3. La transplantation hépatique dans le cas précis de l’ascite réfractaire 

L’ascite réfractaire est associée à une diminution de l’espérance de vie du patient 357, 

359 . Même en tenant compte de la sévérité de la cirrhose, l’ascite est un élément prédictif 

indépendant de surmortalité 129 . Comme nous l’avons vu, les différents traitements à 

envisager dans l’ascite réfractaire sont les paracentèses répétées, le TIPS ou la 

transplantation hépatique 396, 397 . 

106

La transplantation apporte un intérêt non négligeable par rapport aux paracentèses et au 

TIPS. Cette chirurgie n’a pas de pronostic post-opératoire plus mauvais en présence d’ascite 

réfractaire qu’en son absence 398, 399 . La survie des patients transplantés pour ascite 

réfractaire est excellente et est supérieure aux résultats attendus sans cette approche 

thérapeutique (50% à un an). Ainsi la transplantation doit être envisagée chez tout patient 

souffrant d’ascite réfractaire. L’âge inférieur à 65 ans, une bonne compliance au traitement, 

un score de MELD élevé sont des arguments en faveur de la transplantation. On tiendra 

compte également pour envisager positivement cette option de traitement de la présence de 

complications de l’ascite : PBS, SHR, hydrothorax hépatique... 

1.5.8.4. Recommandations consensuelles 

La transplantation hépatique est le traitement de choix chez les patients cirrhotiques 

avec ascite réfractaire. Les patients en attente de transplantation peuvent bénéficier d’un 

TIPS en tant que préparation à la transplantation si on estime que la durée d’attente sur liste 

de transplantation sera longue. Dans le cas contraire, les ponctions évacuatrices de large 

volume constituent la meilleure option. 

Le TIPS peut présenter des inconvénients et ne peut être envisagé que si les fonctions 

hépatiques sont préservées. Le score MELD est un bon marqueur prédictif de mortalité 

après TIPS. 

Nous avons vu que le score de MELD présente des limitations dans la sélection des 

malades les plus graves. Il existe des exceptions à l’application de ce score. L’ascite 

réfractaire devrait être considérée comme une « exception au score MELD » dans 

l’attribution des greffons. L'ascite réfractaire peut survenir dans un contexte de score MELD 

bas. Dans ce sous-groupe de patients, le score MELD ne semble pas être un indicateur 

pronostique précis. La valeur prédictive du MELDNa pour prédire la mortalité doit encore être 

définie à ce jour dans cette population. 

107

Les recommandations françaises de consensus de traitement des patients avec 

ascite réfractaire et score de MELD bas sont les suivantes 129, 143 : 

(1) l'accès à la transplantation dans les 6 mois pour les patients ayant une ascite 

réfractaire associée à une hyponatrémie (

2. NOTRE CONTRIBUTION A 

L’IDENTIFICATION DE FACTEURS 

PRONOSTIQUES DANS L’ASCITE 

REFRACTAIRE 

109

2.1. Résumés et buts de nos différentes études 

2.1.1. Préciser la valeur pronostique de l’utilisation des bêtabloquants dans la survie des 

malades avec cirrhose et ascite réfractaire 

Les bêtabloquants sont largement utilisés pour réduire le risque d’hémorragie 

digestive liée à l’hypertension portale dans le cadre d’une prophylaxie primaire ou 

secondaire chez les patients souffrant de cirrhose. L’administration de bêtabloquants chez 

les patients ayant une cirrhose avancée et des paracentèses répétées pourrait être délétère. 

La vasoconstriction splanchnique induite par les bêtabloquants pourrait diminuer la perfusion 

hépatique. Ce traitement pourrait également être délétère en bloquant l’augmentation du 

rythme cardiaque après la paracentèse. Le rôle des bêtabloquants sur la survie d’une 

population sélectionnée de patients avec une cirrhose compliquée d’ascite réfractaire est mal 

connu. 

Le but de cette étude a été de mettre en évidence les effets positifs ou négatifs des 

bêtabloquants sur la survie des patients souffrant d’ascite réfractaire. 

2.1.2. Déterminer l’effet des bêtabloquants sur l’incidence de la dysfonction circulatoire 

induite par la paracentèse 

En attendant un traitement à visée définitive, la prise en charge des patients avec 

ascite réfractaire inclus les paracentèses évacuatrices répétées. Or, cette option 

thérapeutique a, elle aussi, des répercussions sur la survie des patients : elle n’améliore pas 

la maladie hépatique, ne prévient pas les complications et donne lieu aux DCIP qui elles- 

mêmes altèrent la survie. Le rôle joué par les bêtabloquants dans le développement de la 

DCIP est méconnu. 

110

Le but de ce travail a été d’étudier le rôle joué par la prise des bêtabloquants dans la 

survenue de la dysfonction circulatoire post-paracentèse. 

2.1.3. Valeur pronostique du Sodium et du MELDNa dans la cirrhose avec ascite réfractaire 

Plusieurs travaux ont mis en évidence l’influence négative de l’hyponatrémie dans la 

survie des patients avec ascite réfractaire. Actuellement, l’allocation des greffons hépatiques 

est basée sur le MELD score mais, paradoxalement, ce système sous-estime la mortalité 

des patients avec ascite réfractaire. Il faut donc améliorer le système d’évaluation de la 

sévérité de la maladie afin de mieux sélectionner les patients candidats à la transplantation. 

Le score de MELDNa incorpore la valeur de la natrémie en tant d’indice pronostique dans la 

cirrhose. On ne connaît pas à l’heure actuelle la valeur prédictive du score MELDNa sur la 

survie des patients avec ascite réfractaire. 

Le but de ce travail a été d’étudier la valeur prédictive de ce score MELDNa dans une 

population ciblée de patients souffrant d’ascite réfractaire 

2.1.4. Préciser l’incidence et les caractéristiques du syndrome hépatorénal de type 2 dans la 

cirrhose avec ascite réfractaire 

Les patients atteints d’ascite réfractaire peuvent développer un syndrome 

hépatorénal (SHR). Le SHR est associé à une diminution de la survie chez les patients avec 

cirrhose et ascite. La prévalence du SHR de type 2 au moment du diagnostic d’ascite 

réfractaire et son incidence lors du suivi des malades sont mal connu. 

Le but de cette étude a été d’analyser l’incidence et les caractéristiques du SHR de type 2 

dans la cirrhose avec ascite réfractaire. 

2.1.5. Préciser le rôle de l’hypertension portale dans la physiopathologie de la Péritonite 

Bactérienne Spontanée 

111

La pathogénie exacte de l’infection du liquide d’ascite n’est pas bien connue, mais on 

sait actuellement qu’elle est secondaire à un mécanisme de translocation bactérienne depuis 

la lumière digestive. Le rôle propre joué par l’hypertension portale dans le développement de 

la PBS est peu connu. 

Le but de cette étude a été de mettre en évidence le rôle joué par l’hypertension portale dans 

l’infection du liquide d’ascite. 

2.1.6 Valeur prédictive de la mise en évidence de l’ADN bactérien dans l’ascite 

Il a été montré récemment que les malades hospitalisés avec une ascite non infectée 

compliquant la cirrhose étaient porteurs, dans 30 à 40% des cas, d’ADN bactérien dans ce 

liquide théoriquement stérile. On peut supposer que l’identification de l’ADN bactérien dans 

l’ascite des patients avec ascite est un évènement qui prédispose à la PBS. On ne connaît 

pas la prévalence de ce portage d’ADN bactérien chez les patients non hospitalisés. 

Le but de cette étude a été d’étudier la prévalence du portage d’ADN bactérien chez les 

patients cirrhotiques ambulants et d’attester si l’identification de cet ADN bactérien dans 

l’ascite non neutrocytique est un évènement précurseur à une infection d’ascite telle qu’elle 

est actuellement définie. 

112

2.2. Résultats 

2.2.1. EFFETS DÉLÉTÈRES DES BÉTA-BLOQUANTS SUR LA SURVIE DE PATIENTS 

ATTEINTS DE CIRRHOSE ET D'ASCITE RÉFRACTAIRE. 


Chez les patients présentant une cirrhose compliquée d’ascite réfractaire, 

l'administration de bêtabloquants pour prévenir l'hémorragie gastro-intestinale est fréquente 

52, 400-403 . Ce traitement est efficace pour prévenir la rupture de varices oeso-gastriques, mais 

il faut constater qu’aucune étude attestant cet effet bénéfique n’a inclus de patients avec une 

ascite réfractaire. Le traitement bêtabloquant pourrait avoir des effets délétères chez les 

patients souffrant de cirrhose avancée et principalement ceux qui bénéficient de 

paracentèses répétées. Les bêtabloquants pourraient, entre autre, contribuer au 

développement de DCIP en bloquant l'augmentation du débit cardiaque que l’on constate 

après la paracentèse 197, 210, 404 . Il a été montré qu'il y avait une relation entre l'apparition de 

ce trouble circulatoire et la survie 194, 199 . 

Le but de la présente étude était d'évaluer l'effet de l'administration de bêtabloquants sur la 

survie à long terme des patients atteints de cirrhose et ascite réfractaire. Les effets à long 

terme des bêtabloquants sur la fonction rénale ont également été étudiés chez ces patients. 


Population de l'étude. 

Il s’agit d’un travail observationnel, prospectif, mené dans un seul centre, non randomisé. De 

janvier 2004 à décembre 2008, tous les patients consécutifs atteints de cirrhose, admis dans 

113

l’Unité de traitement des maladies hépatiques de l’Hôpital Beaujon (Clichy, France), en 

Hôpital de Jour, pour ascite réfractaire ont été étudiés. Les critères de l'ascite réfractaire ont 

été ceux de l'International Ascites Club 181, 192 . Les patients ont été considérés comme ayant 

une ascite réfractaire quand ils avaient soit une ascite résistant aux diurétiques soit une 

ascite intraitable par les diurétiques. L’ascite réfractaire a été qualifiée de « résistante » 

lorsque l'ascite ne pouvait être mobilisée en dépit d'un traitement diurétique intensif (400 mg 

de spironolactone associée à 160 furosémide mg par jour) associée à une restriction du 

sodium alimentaire (90 mmol de sodium / jour). L’ascite a été qualifiée d’ « intraitable » 

lorsque des perturbations métaboliques ont conduit à l'impossibilité d'introduire ou 

d'augmenter un traitement diurétique. Ces anomalies métaboliques étaient l’encéphalopathie 

induite par les diurétiques, l'hyponatrémie sévère (définie comme un taux de sodium 

plasmatique ≤ 125 mEq/L), une insuffisance rénale (définie comme un taux de créatinine 

sérique ≥ 133 mmol/L = 1.5 mg/L) ou dyskaliemie (définie comme un taux de potassium ≤ 3 

ou ≥ 6 mEq /L). Ainsi, plusieurs catégories d'ascite réfractaire ont été identifiées. Tout au 

long de ce travail, ces catégories ont été définies selon la cause sous-jacentes d’ascite 

réfractaire (cet état étant indépendant de l’étiologie de la cirrhose): 

l’ascite résistant aux diurétiques (patients bénéficiant de la dose maximale de 

diurétiques), 

une ascite réfractaire impossible à traiter par les diurétiques en raison d’une 

hyponatrémie sévère 


insuffisance rénale 


encéphalopathie 

une ascite réfractaire impossible à traiter par les diurétiques en raison d’un trouble 

sévère du potassium. 

114

Lorsque la paracentèse était pratiquée, l'albumine (14 g pour 2 litres d'ascite 

évacuée) a été utilisée pour prévenir le développement de la DCIP. Entre deux 

paracentèses, les apports nutritionnels des patients ont été adaptés à l'état nutritionnel et au 

score de Child-Pugh. 

La date d'entrée dans l'étude était la date à laquelle les critères de l'ascite réfractaire ont été 

remplis pour la première fois. Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient avoir plus 

de 18 ans et les paracentèses devaient être répétées au moins deux fois par mois. Un 

minimum de 3 mois de suivi était nécessaire pour être inclus dans l'étude, sauf si le décès 

survenait avant ce troisième mois, auquel cas un minimum d’un mois était requis. Les 

patients avec un antécédent de transplantation hépatique ou porteurs de TIPS et qui ont 

développé une ascite réfractaire dans les suites de telles interventions ont été exclus de 

l'étude. Les durées de survie ont été calculées à partir de la date d'entrée dans l'étude. Selon 

la présence ou l'absence de bêtabloquants non cardiosélectifs dans le traitement quotidien à 

l'inclusion, les patients ont été divisés et comparés en deux groupes: groupe 1 avec 

bêtabloquants et le groupe 2, sans bêtabloquants. La réalisation de cette étude a été validée 

par le comité d’éthique local, Comité d’Evaluation de l’Ethique des projets de Recherche 

Biomédicale (CEERB) du GHU Nord de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris. 

Variables étudiées. 

Les données suivantes ont été recueillies à l'entrée: les données démographiques, 

l'étiologie de la cirrhose, l'examen physique, les paramètres biochimiques, le score de Child- 

Pugh, score MELD, score MELDNa (calculé selon Kim et al 145 ), la présence de diabète et le 

traitement médical, en soulignant la prise chronique de bêtabloquants. Les données de 

laboratoire et les résultats biologiques (développement d’insuffisance rénale, une 

transplantation du foie ou décès) ont été collectées pendant le suivi. La fonction rénale a été 

évaluée mensuellement au départ de l’inclusion. En cas d’insuffisance rénale, le syndrome 

hépatorénal (SHR) a été systématiquement suspecté et les critères diagnostiques du SHR, 

suivant les recommandations de l’Ascite Club 148 ont été analysés. 

115


Caractéristiques des patients. 

Un total de 151 patients répondait aux critères d'inclusion. Les caractéristiques 

cliniques, biochimiques et le traitement à l'inclusion sont résumés dans le tableau 12. 

116

Tableau 12 : Caractéristiques des patients inclus et comparaisons des deux groupes en fonction de la présence 

ou l’absence de bêtabloquants non cardiosélectifs dans le traitement, avec la signification statistique. 

Groupe complet 

N=151 

Patients sans 

bêtabloquants 

N= 74 

Patients avec 


N=77 

Sexe Masculin, n (%) 122 (80.8) 60 (81.1) 62 (80.5) 0.93 

Age (années) 60.4±11.8 59.8±11.4 60.9±12.2 0.56 

Poids (kg) 75.0 (40-132) 75.5 (51-132) 74 (40-103) 0.87 

Signification 

p-value 

Fréquence cardiaque, bpm 70 (54-89) 77 (63-89) 65 (54-79)

Cent quatre patients (68.9%) avaient une ascite réfractaire résistant aux diurétiques: une 

insuffisance rénale a été retrouvée à l'inclusion chez 46 patients (30.5%) et l'hyponatrémie 

chez 58 patients (38.4%). Quarante-sept patients (31.1%) avaient une ascite résistant aux 

diurétiques. Septante-sept patients (51%) ont été traités avec des bêtabloquants 

(propranolol) pour la prévention de l'hémorragie digestive (primaire et secondaire). 

Suivi de l'ensemble du groupe : pronostic sombre de l’ascite réfractaire (voir figure 17). 

Le suivi médian était de 8 mois (1-47 mois). La survie médiane était de 10.0 mois (IC 

95%, 8.3 à 11.7 mois). La probabilité de survie à 6 mois et à un an était de 68% (IC 95%, 60- 

76%) et de 41% (IC 95%, 33-49%) respectivement. 

Figure 17: Courbe de survie selon Kaplan-Meier des 151 patients inclus avec cirrhose et ascite réfractaire 

118

Comparaison des deux groupes de patients : les bêtabloquants altèrent la survie 

Les deux groupes de patients étaient comparables, sauf en ce qui concerne la 

bilirubinémie, plus élevée chez les patients sous bêtabloquants et, bien entendu, en ce qui 

concerne la présence de varices œsophagiennes, présentes chez tous les patients traités 

avec des bêtabloquants et seulement chez 3 patients de l'autre groupe (tableau 12). La 

fréquence cardiaque et la pression artérielle systolique ont également été significativement 

différentes entre les 2 groupes, avec des niveaux plus bas dans le groupe sous 

bêtabloquants. La fréquence des paracentèses n'était pas significativement différente entre 

les patients traités par bêtabloquants (2.0 ± 1.1 par mois) et ceux qui ne l’étaient pas (2.0 ± 

1.8 par mois). Le gradient porto-systémique a pu être mesuré dans 57 cas et n'était pas 

significativement différent entre les deux groupes : il était de 20.0 ± 4.5 mm Hg chez les 

patients traités par bêtabloquants et 19.1 ± 5.0 mm Hg chez ceux qui n’en bénéficiaient pas 

(P = 0.49). 

La survie médiane dans le groupe avec les bêtabloquants était de 5 mois (95% CI, 3.5 à 6.5 

mois) alors que dans le groupe sans bêtabloquants, elle était de 20 mois (IC 95%, de 4.8 à 

35.2 mois). Cette différence était hautement significative (p

La probabilité de survie à 1 an sans bêtabloquants a été de 64% (IC 95%, 52-76%) et 19% 

(IC 95%, 9-29%) avec des bêtabloquants. Il n'y avait pas de différences significatives entre 

les groupes en ce qui concerne différentes étiologies des décès (p=0.44) (voir tableau 14, 

dans le paragraphe des données non publiées). 

Variables associées à la mortalité : les bêtabloquants sont associés au décès précoce. 

Les résultats de l'analyse de Cox univariée de chaque variable associée à la mortalité 

sont présentés dans le tableau 13. Les variables indépendantes associées au décès étaient: 

la présence d'un carcinome hépatocellulaire, une classe C de Child-Pugh, les causes sous- 

jacentes de l'ascite réfractaire, et la présence de bêtabloquants dans le traitement quotidien 

(Figure 19). 

120

Tableau 13. Analyse de Cox Univariée des variables associées au décès pour les 151 patients avec ascite 

réfractaire: rapports de risques avec intervalles de confiance à 95%. 

Variable p value Rapport de IC à 95% IC à 95% 

risque brut inférieur supérieur 

Age (années) 0.0402 1.02 1.001 1.033 

Poids (kg) 0.0664 1.01 0.999 1.029 

MELD score 0.2107 1.03 0.982 1.084 

MeldNa score 0.0254 1.11 1.013 1.213 

Varices oesophagiennes, présence < 0.0001 2.11 1.698 2.613 

Bêtabloquants, présence < 0.0001 4.00 2.584 6.200 

Classe de Child-Pugh C 0.0002 2.41 1.509 3.853 

Sexe Masculin 0.3211 1.30 0.772 2.202 

Diabète, présence 0.4749 1.19 0.743 1.893 

Carcinome Hépatocellulaire, présence 0.0005 2.13 1.390 3.257 

Etiologie de la cirrhose 0.0028 1.15 1.048 1.254 

Encéphalopathie Hépatique, présence 0.1095 1.25 0.951 1.649 

Temps de Prothrombine. (%) 0.0132 0.98 0.964 0.996 

INR 0.0010 2.46 1.441 4.205 

Plaquettes (10 9 /L) 0.8645 1.00 0.995 1.004 

Bilirubine 0.0201 1.01 1.001 1.013 

Cause sous-jacente à l’ascite réfractaire < 0.0001 3.03 2.281 4.027 

Traitement diurétique Maximal NA 1.00 NA NA 

Insuffisance rénale 0.0005 3.10 1.648 5.847 

Hyponatrémie sévère (≤125mEq/L) < 0.0001 9.26 5.050 16.981 

Globules Blancs sériques (10 9 /L) 0.6860 1.00 1.000 1.000 

Créatinine (μmol/L) 0.7497 1.00 0.997 1.005 

Protéines dans l’ascite (g/L) 0.0072 0.93 0.884 0.981 

Albumine (g/L) 0.1031 0.97 0.934 1.006 

Serum Na (mEq/L) < 0.0001 0.92 0.895 0.948 

Serum K (mEq/L) 0.2305 1.29 0.849 1.973 

Fréquence cardiaque, bpm < 0.0001 0.94 0.912 0.963 

Pression artérielle systolique (mmHg) < 0.0001 0.97 0.952 0.981 

Pression artérielle diastolique (mmHg) 0.2459 0.98 0.948 1.014 

Figure 19 : Résultats de l’analyse de Cox multivariée des variables associées au décès: rapport de risques 

ajustés et intervalles de confiance à 95% 

121

DONNEES NON PUBLIEES 

Tableau 14: Etiologies des décès et différences entre les groupes selon la présence ou l’absence de 

bêtabloquants non cardiosélectifs. 

Effectifs et causes de décès selon le groupe (p=0.44) 

Bêtabloquants Total 

Absence Presence 

Causes de décès PBS 4 7 11 

Hémorragie digestive 1 2 3 

Sepsis autre que PBS 15 24 39 

Trauma, Infarctus 4 2 6 

Cause inconnue 8 17 25 

Carcinome Hépatocellulaire 2 11 13 

Total 35 67 97 

Insuffisance rénale: étiologies, incidence, fréquence du SHR type 2 (données non publiées). 

Parmi les 151 patients, 46 (30.5%) avaient une insuffisance rénale préexistante, à 

l'inclusion dans l’étude (Tableau 15). Le SHR de type 2 était présent chez 32 patients (21%). 

Les autres étiologies des insuffisances rénales à l’admission ont été: une glomérulonéphrite 

histologiquement prouvée dans 8 cas, une hypovolémie sévère avec nécrose tubulaire dans 

3 cas, une administration de produit de contraste dans 1 cas. Un patient répondait aux 

critères de SHR de type 1 à l’admission. D'autre part, sept patients ont développé une 

insuffisance rénale lors du suivi et des paracentèses répétées (en dehors d'un contexte pré- 

mortem avec multi défaillances d'organes). Parmi ces derniers, 4 SHR de type 2 ont été 

relevés, ainsi que 3 insuffisances rénales aigues répondant aux critères actualisés de SHR 

de type 1. Il n'y avait pas de différences significatives parmi ces causes d’insuffisance 

rénales entre les patients traités avec des bêtabloquants et ceux qui ne l’étaient pas 

(p=0.147). 

122

Tableau 15: Effectif de patients qui ont présenté une insuffisance rénale en fonction de la cause et de la présence 

de bêtabloquants 

Causes de 

l’Insuffisance 

Rénale 

Bêtablobloquants Total, n=53 

Absence, n=32 Présence, n=21 

SHR de type 2 22 14 36 

Produit de 

contraste 

1 0 1 

Nécrose tubullaire 2 1 3 

Glomérulonéphrite 2 6 8 

Anti-Inflammatoire 1 0 1 

SHR de type 1 4 0 4 

L'évolution temporelle de la créatinine plasmatique relevée mensuellement chez chaque 

patient a été analysée et comparée en fonction de la présence ou de l’absence de 

bêtabloquants (Figure 21): il n'y avait pas de différences significatives entre les niveaux 

médians de créatinine sérique en fonction du temps selon la présence ou l'absence de 

bêtabloquants. 

Figure 21: Evolution temporelle de la créatinine sanguine prélevée mensuellement dans les deux groupes de 

patients (avec et sans bêtabloquants) et comparaisons des taux médians de créatinine en fonction de la présence 

de bêtabloquants. 

123

Beta-Blockers in Cirrhosis: Friend and Foe? 

See Article on Page 1017 

Patients with cirrhosis are at risk for developing 

complications that can negatively impact their 

survival. 1 These complications include the development 

of hepatocellular carcinoma (HCC), sepsis, 

renal failure, and gastrointestinal bleeding, mainly 

variceal. The risk of bleeding is mainly related to the 

development of varices from portal hypertension. 

Bleeding from varices, whether esophageal or gastric, is 

associated with a mortality risk of 40% at 1 year. 2 

Twenty-nine years ago, a randomized controlled trial 

(RCT) from France involving 74 patients with cirrhosis 

with a history of gastrointestinal bleeding showed 

that propranolol, a nonselective beta-blocker (NSBB), 

significantly reduced the risk of rebleeding from esophageal 

varices. 3 Since then, 615 articles have been published 

in the English literature on the use of propranolol 

or nadolol (the other NSBB) in cirrhosis, both for 

primary and secondary prophylaxis. In fact, NSBBs 

have become one of the most effective preventative 

therapies in patients with cirrhosis against variceal 

bleeding. 4 The advantage of using NSBBs, however, 

must be weighed against the risks associated with their 

chronic use. NSBBs are contraindicated in patients 

with refractory asthma, respiratory failure, advanced 

atrio-ventricular block, and severe arterial hypotension. 

In order to improve the risk/benefit ratio, administration 

of beta-blockers is recommended only in patients 

with a substantial risk of bleeding such as those 

patients with medium or large varices or patients with 

small esophageal varices who have Child-Pugh class C 

cirrhosis. 5,6 If possible, hepatic venous pressure gradient 

(HVPG) should be measured before and 1-2 

months after NSBB administration to identify responders 

(those with a final HVPG < 12 mm Hg or 

those who show a decrease of 20% in HVPG versus 

the pretreatment value) who are most likely to benefit 

from NSBB prophylaxis. Nonresponders should dis- 

Abbreviations: HCC, hepatocellular carcinoma; HRS, hepatorenal syndrome; 

HVPG, hepatic venous pressure gradient; NSBB, nonselective beta-blocker; 

RCT, randomized controlled trial; SBP, spontaneous bacterial peritonitis. 

Address reprint requests to: Florence Wong, M.D., 9N/983, Toronto General 

Hospital, University of Toronto, 200 Elizabeth Street, Toronto, Ontario 

M5G2C4, Canada. E-mail: florence.wong@utoronto.ca; fax: 416-340-5019. 

Copyright VC 2010 by the American Association for the Study of Liver Diseases. 

View this article online at wileyonlinelibrary.com. 

DOI 10.1002/hep.23852 

Potential conflict of interest: Nothing to report. 

continue therapy so to prevent the development of 

side effects when their chances of any therapeutic benefits 

are small. 7 

In the ensuing 29 years since the original description 

of the effectiveness of propranolol in preventing variceal 

bleeding, many other drugs such as angiotensin receptor 

antagonists, selective beta-blockers, nitrates, alpha-receptor 

antagonists, and endothelin receptor antagonists, to 

name a few, have been investigated for their ability to 

decrease portal pressures. None of these agents has 

shown a more favorable profile than NSBBs in the prophylaxis 

against variceal bleeding. 7 When compared 

with isosorbide mononitrate as primary prophylaxis 

against variceal bleeding in patients with decompensated 

cirrhosis, NSBBs showed better efficacy without 

increased adverse effects or decreased survival. 8 

However, almost all RCTs comparing propranolol or 

nadolol to placebo or to other pharmacotherapy 

excluded patients with advanced cirrhosis, especially 

patients with refractory ascites. Therefore, there is insufficient 

evidence on the relative risks and benefits of 

NSBB use in this subgroup of ill patients. The question 

of whether the risk/benefit ratio favors the use of NSBB 

in patients with advanced cirrhosis remains unresolved. 

In this issue of HEPATOLOGY, Didier Lebrec, who 

originally described the effectiveness of propranolol in 

reducing the risk of variceal bleeding, and his colleagues 

from Clichy attempt to answer this crucial 

question. They report the results of an observational 

study on the survival of 151 patients with cirrhosis 

with refractory ascites, 9 as defined by the International 

Ascites Club. 10 Of the 151 patients enrolled, 77 (51%) 

had esophageal varices and were taking propranolol, 

whereas the remaining 74 patients without varices 

(except four cases) were not. It is unclear whether propranolol 

was given as primary or secondary prophylaxis 

against variceal bleeding. Patients treated with propranolol 

had a significantly lower median survival of 5 

months versus 20 months in patients not taking propranolol. 

Multivariable analysis showed that treatment 

with NSBB was one of the four predictors of mortality 

in this population of patients with cirrhosis. The 

authors concluded that propranolol was potentially 

harmful in patients with cirrhosis with refractory ascites, 

and therefore should be contraindicated. 

Before accepting the conclusion of this study, which 

involves a strong clinical recommendation, we believe 

that the characteristics of the study and the quality of 

the results should be scrupulously evaluated. 

811

812 WONG AND SALERNO HEPATOLOGY, September 2010 

First, the study was not an RCT, which is the best 

way to evaluate the effects of specific medications. 

This is because the allocation of treatment by randomization 

is the only way to prevent selection bias. When 

treatment allocation is not randomized, unrecognized 

but often substantial differences between patient 

groups may alter the interpretation of results. For 

example, the group not receiving propranolol did not 

have varices, and this difference immediately separates 

the two groups of patients into different risk categories 

for mortality. 1 However, the HVPG before the initiation 

of treatment was similar in both groups. It is important 

to emphasize that the HVPG was measured 

only in selected patients in both groups. It is possible 

that the HVPG may have been higher in the NSBB 

group if measurements were carried out in all patients; 

this possible difference could then explain the higher 

mortality in the patients treated with propranolol. 

Second, the causes of death in two-thirds of cases 

were either progression of HCC or sepsis, 25 patients 

died from unknown causes, and nine patients were 

unaccounted for. It is difficult to assign causality to 

propranolol in the HCC-related deaths. In the cases of 

sepsis, it is possible that the NSBB-induced reduction 

in cardiac output would have made these patients less 

able to cope with the further vasodilatation caused by 

sepsis, 11 because reduction in cardiac output has been 

shown to be associated with increased incidence of 

potentially fatal renal failure in patients with spontaneous 

bacterial peritonitis (SBP). 12 It is interesting that 

none of the patients died from cardiovascular or pulmonary 

dysfunction, which would be expected from 

NSBB use. 

Third, it is possible that the patients were not consecutively 

enrolled, especially because approximately 

half of patients enrolled did not have varices despite 

belonging to Child-Pugh class C. The patients on 

NSBB appeared slightly sicker, with higher bilirubin, 

lower albumin, and lower serum sodium, and more 

patients had Child-Pugh class C cirrhosis. Although 

individually, none of these parameters was significantly 

different from the non-NSBB group, it is difficult to 

assess whether the cumulative effects of all markers of 

hemodynamic abnormality and liver dysfunction 

would not have made the NSBB group more likely to 

succumb to their advanced cirrhosis. 

Although all these methodological issues could have 

affected the statistical estimations and the applicability 

of these results to daily medical practice, the authors 

have raised an important question concerning the 

safety of propranolol in patients with cirrhosis and refractory 

ascites. From a physiological standpoint, the 

Fig. 1. Proposed mechanisms of beneficial (green) and deleterious 

(red) effects of nonselective beta-blockers in patients with advanced 

cirrhosis. ‘‘-ive’’ indicates negative; ‘‘þive’’ indicates positive. 

pathogenesis of refractory ascites is related to an 

intense hemodynamic derangement involving both the 

splanchnic and the systemic circulations. In the presence 

of high portal pressure, splanchnic vessels dilate 

and splanchnic pooling occurs, whereas the blood volume 

in the systemic circulation is relatively insufficient 

as a result of systemic arterial vasodilatation. 13 

Patients with cirrhosis and refractory ascites are 

characterized by low systemic blood pressure and 

reduced renal perfusion with low glomerular filtration 

progressing to type 2 hepatorenal syndrome (HRS) 

(Fig. 1). Such patients are also susceptible to complications 

such as sepsis including SBP, hepatic encephalopathy, 

and type 1 HRS. Therefore, one may suggest 

that propranolol, which has a hypotensive effect, could 

be detrimental for patients with refractory ascites and 

hemodynamic instability. This is precisely why the 

authors suggested that the development of post-paracentesis 

circulatory dysfunction could have contributed 

to the increased mortality among the propranolol 

group, although they did not provide any evidence in 

the report. Finally, the potential negative effects of 

propranolol on ‘‘cirrhotic cardiomyopathy’’, which is 

common in patients with advanced cirrhosis, 14 could 

have also contributed to the increased mortality. Cirrhotic 

cardiomyopathy is a newly recognized condition

HEPATOLOGY, Vol. 52, No. 3, 2010 WONG AND SALERNO 813 

characterized by diastolic dysfunction, systolic incompetence 

under conditions of stress, and electrophysiological 

abnormalities. 15 Some aspects of cirrhotic cardiomyopathy, 

such as diastolic dysfunction, reduced 

cardiac index, and Q-T interval prolongation, have 

been shown to be significantly associated with complications 

of cirrhosis, such as HRS, and death 

(Fig. 1). 16,17 Therefore, if NSBBs further impair cardiac 

function in a patient with cirrhotic cardiomyopathy, 

this could be another mechanism whereby propranolol 

administration would lead to an unfavorable outcome. 

From the opposite standpoint, propranolol reduces 

the risk of bleeding, and therefore, bleeding-related 

death. By the same mechanism, NSBBs can also 

reduce bacterial translocation from the gut. 18 Because 

bacterial translocation is the initial step in the pathogenesis 

of SBP, the use of propranolol has been shown to 

prevent the development of SBP 18,19 and postsurgical 

infections in cirrhosis (Fig. 1). 20 

It appears that the controversy regarding NSBB use 

in advanced cirrhosis might continue, the report from 

Lebrec et al. notwithstanding. NSBBs should continue 

to be used to prevent variceal bleeding. However, the 

risk/benefit ratio of such treatment may vary according 

to the stage of the cirrhosis, perhaps becoming unfavorable 

in patients with the most advanced stage. New 

studies are necessary to establish if NSBBs exert different 

effects in different subsets of patients with cirrhosis, 

although it is unlikely that such studies are currently 

under way. Pending the results of such studies, patients 

with ascites who are on NSBBs should be monitored 

closely, and consideration should be given to discontinuing 

NSBBs when either sepsis or HRS develop. 

FLORENCE WONG 1 

FRANCESCO SALERNO 2 

1 Department of Medicine, Toronto General Hospital, 

University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada 

2 Policlinico IRCCS San Donato and Dipartimento di 

Scienze Medico-Chirurgiche, University of Milan, 

Milan, Italy 

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Deleterious Effects of Beta-Blockers on Survival in 

Patients With Cirrhosis and Refractory Ascites 

Thomas Sersté, 1,2,3 Christian Melot, 4 Claire Francoz, 1,2,5 François Durand, 1,2,5 Pierre-Emmanuel Rautou, 1,2 

Dominique Valla, 1,2,5 Richard Moreau, 1,2,5* and Didier Lebrec, 1,2,5* 

Beta-blockers may have a negative impact on survival in patients with cirrhosis and refractory 

ascites. The aim of this study was to evaluate the effect of the administration of betablockers 

on long-term survival in patients with cirrhosis and refractory ascites. We performed 

a single-center, observational, case-only, prospective study of patients with cirrhosis and refractory 

ascites who did or did not receive beta-blockers for the prevention of gastrointestinal 

bleeding; 151 patients were included. The mean Model for End-Stage Liver Disease score was 

18.8 6 4.1. All patients regularly underwent large-volume paracentesis and intravenous albumin 

administration. Seventy-seven patients (51%) were treated with propranolol (113 6 

46 mg/day). The median follow-up for the whole group was 8 months. The median survival 

time was 10 months [95% confidence interval (CI) 5 8-12 months]. The probability of survival 

at 1 year was 41% (95% CI 5 33%-49%). The clinical characteristics and laboratory 

values at enrolment were not significantly different between patients who were receiving propranolol 

and those who were not. The median survival time was 20.0 months (95% CI 5 

4.8-35.2 months) in patients not treated with propranolol and 5.0 months (95% CI 5 3.5- 

6.5 months) in those treated with propranolol (P 5 0.0001). The 1-year probability of survival 

was significantly lower in patients who received propranolol [19% (95% CI 5 9%- 

29%)] versus those who did not [64% (95% CI 5 52%-76%), P < 0.0001]. The independent 

variables of mortality were Child-Pugh class C, hyponatremia and renal failure as causes of 

refractory ascites, and beta-blocker therapy. Conclusion: The use of beta-blockers is associated 

with poor survival in patients with refractory ascites. These results suggest that betablockers 

should be contraindicated in these patients. (HEPATOLOGY 2010;00:000-000) 

Refractory ascites occurs in less than 10% of 

patients with cirrhosis and ascites. 1 Refractory 

ascites is defined as a lack of response to high 

doses of diuretics or as the recurrence of side effects 

Abbreviations: CI, confidence interval; HR, hazard ratio; HVPG, hepatic 

venous pressure gradient; MELD, Model for End-Stage Liver Disease; MELD- 

Na, Model for End-Stage Liver Disease with sodium. 

From the 1 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Unité 773, 

Centre de Recherche Biomédicale Bichat Beaujon, Paris, France; 2 Service 

d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy, France; 3 Hepato-Gastroenterologie, 

Hôpital Saint-Pierre, Bruxelles, Belgium; 4 Service des Urgences, Hôpital 

Universitaire Erasme, Bruxelles, Belgium; and 5 Université Denis Diderot-Paris 

7, Site Bichat, France. 

Received March 23, 2010; accepted May 11, 2010. 

*These authors contributed equally to this work. 

Richard Moreau received an Interface Institut National de la Santé et de la 

Recherche Médicale/Assistance Publique–Hôpitaux de Paris fellowship. 

Address reprint requests to: Didier Lebrec, INSERM, Hôpital Beaujon, 110 

Boulevard du Général Leclerc, 92118 Clichy, France. E-mail: didier.lebrec@ 

inserm.fr. 

Copyright VC 2010 by the American Association for the Study of Liver Diseases. 

Published online in Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). 

DOI 10.1002/hep.23775 

Potential conflict of interest: Nothing to report. 

when lower doses of diuretics are given. 2,3 Patients with 

refractory ascites have a poor outcome. 2-4 The first-line 

treatment for refractory ascites is repeated large-volume 

paracentesis. 2-4 In patients with cirrhosis, the administration 

of nonselective beta-blockers for the prevention 

of gastrointestinal hemorrhaging is frequent when 

esophageal varices are present. 5-7 However, this treatment 

may have deleterious effects on patients with ascites 

treated by large-volume paracentesis. In particular, it 

may contribute to limiting the compensatory increase 

in cardiac output. 8,9 The aim of the present study was 

to evaluate the effect of the administration of nonselective 

beta-blockers on long-term survival in patients with 

cirrhosis and refractory ascites. In addition, the predictive 

factors of mortality in these patients were studied. 

Patients and Methods 

Study Population. The study was a single-center, 

observational, case-only, prospective study. From 

1

2 SERSTÉ ET AL. HEPATOLOGY, Month 2010 

January 2004 to December 2008, all consecutive 

patients who had cirrhosis, were older than 18 years, 

and were admitted to our liver unit for refractory ascites 

were studied. The criteria for refractory ascites were 

based on International Ascites Club criteria. 2,3 Patients 

were considered to have refractory ascites when they 

had either diuretic-resistant or diuretic-intractable ascites. 

Refractory ascites was qualified as diuretic-resistant 

when ascites could not be stabilized despite intensive diuretic 

therapy (e.g., 400 mg of spironolactone with 160 

mg of furosemide per day) associated with dietary sodium 

restriction (90 mmol of sodium per day). Refractory 

ascites was qualified as diuretic-intractable when 

metabolic disturbances made it impossible to administer 

or increase diuretic therapy. For the purpose of this 

study, these metabolic abnormalities were diureticinduced 

hepatic encephalopathy, hyponatremia (defined 

as a serum sodium level 125 mmol/L), renal impairment 

(defined as a serum creatinine level 1.5 mg/ 

dL), and abnormal serum potassium levels (defined as a 

serum potassium level 3or 6 mmol/L). 

The time of entry into the study was the date on 

which the criteria for refractory ascites were first fulfilled. 

Patients were divided into two groups according 

to whether they were receiving beta-blockers or not. 

Study Variables. The following information was 

collected at entry: demographic data, etiology of cirrhosis, 

physical examination findings, biochemical values, 

Child-Pugh score, Model for End-Stage Liver Disease 

(MELD) score, presence of diabetes, and type of 

treatment. In addition, because both the MELD score 

and serum sodium levels were available for all patients, 

the newly described Model for End-Stage Liver Disease 

with sodium (MELD-Na) score 10 was calculated. The 

hospital course, laboratory values, and outcomes (renal 

dysfunction development, liver transplantation, or 

death) were determined during regular follow-up. 

Wedged and free hepatic venous pressures were measured, 

and the hepatic venous pressure gradient 

(HVPG) was calculated for 27 patients receiving betablockers 

and for 29 patients who did not receive betablockers. 

Statistical Analysis. Continuous data that were not 

normally distributed are reported as median and ranges 

(minimum to maximum). The distribution of the variables 

was tested with the Shapiro-Wilk test. Group 

comparisons were made with the Wilcoxon-Mann- 

Whitney test. Categorical variables are reported as 

counts and percentages. Group comparisons were 

made with the v 2 test or Fisher’s exact test. Survival 

was assessed with the Kaplan-Meier nonparametric survivorship 

function, and group comparisons were made 

with the log-rank test. Univariate and multivariate Cox 

regression analyses were performed to detect the independent 

predictors of survival. In all survival analyses, 

the follow-up period ended either on the day of the 

last visit for nontransplant patients or on the day of 

transplantation for transplant patients. The multivariate 

model was built with the backward elimination 

technique with P < 0.10 for entering the model and 

P < 0.05 for staying in the model. The results are presented 

as crude hazard ratios (HRs) with 95% confidence 

intervals (CIs) in univariate analyses and as 

adjusted HRs with 95% CIs in multivariate analyses. 

Crude HRs indicate the relationship between mortality 

and a single predictor. Adjusted HRs indicate the relationship 

between mortality and a predictor and take 

into account the other independent predictors. A P 

value < 0.05 was considered significant. Analyses were 

performed with the PASW statistical package (SPSS 

version 18.0, SPSS, Chicago, IL). 

Results 

Characteristics of the Patients. A total of 151 

patients were enrolled. Clinical characteristics, biochemical 

values, and treatment at inclusion are summarized 

in Table 1. One hundred four patients 

(68.9%) had diuretic-intractable ascites: renal dysfunction 

was found at entry in 46 patients (30.5%), and 

hyponatremia was found in 58 patients (38.4%). 

None of the patients had diuretic-intractable ascites 

due to abnormal serum potassium levels. Forty-seven 

patients (31.1%) had diuretic-resistant ascites. All 

patients were regularly treated with large-volume paracentesis 

and intravenous albumin. Seventy-seven 

patients (51%) were treated with nonselective betablockers 

(propranolol) for the prevention of gastrointestinal 

hemorrhage. Among these patients, 9 (11.7%) 

were given 40 mg of propranolol per day, 31 (40.3%) 

were given 80 mg, 1 (1.3%) was given 120 mg, and 

36 (46.7%) were given 160 mg. 

Outcome and Follow-Up of the Whole Group of 

Patients. The median follow-up time was 8 months 

(1-47 months). The median survival time was 10 

months (95% CI ¼ 8-12 months). The probability of 

survival was 41% at 1 year (95% CI ¼ 33%-49%) 

and 28% at 2 years (95% CI ¼ 20%-36%; Fig. 1). 

Ninety-seven patients (64.2%) died. Causes of death 

were sepsis in 50 patients (spontaneous bacterial peritonitis 

in 11 cases) and progression of hepatocellular 

carcinoma in 13. Twenty-five patients died at home of 

unspecified causes. Twenty-six patients underwent liver 

transplantation during the study period.

HEPATOLOGY, Vol. 000, No. 000, 2010 SERSTÉ ET AL. 3 

Outcome According to Beta-Blocker Therapy. At 

enrollment, no significant difference was observed 

between the two groups except for serum bilirubin and 

esophageal varices, which were present in all patients 

treated with beta-blockers and in only three patients in 

the other group (Table 1). The frequency of paracentesis 

was not significantly different between patients 

treated with beta-blockers (2.0 6 1.1 per month) and 

those who were not (2.0 6 1.8 per month). The heart 

rate and arterial pressure were also significantly different 

between the two groups. The HVPG was not significantly 

different between the two groups; it was 

20.0 6 4.5 mm Hg in patients treated with betablockers 

and 19.1 6 5.0 mm Hg in those who were 

not (P ¼ 0.49). 

Sixty-three patients treated with beta-blockers died, 

and 34 patients died in the other group. The median 

survival time was 5.0 months (95% CI ¼ 3.5-6.5 

months) in patients treated with beta-blockers and 

20.0 months (95% CI ¼ 4.8-35.2 months) in patients 

Table 1. Patient Characteristics at Enrollment 

Whole Group (n 5 151) No–Beta-Blocker Group (n 5 74) Beta-Blocker Group (n 5 77) P Value 

Gender, male 122 (80.8) 60 (81.1) 62 (80.5) 0.93 

Age, years 60.4 6 11.8 59.8 6 11.4 60.9 6 12.2 0.56 

Weight, kg* 75.0 (40-132) 75.5 (51-132) 74 (40-103) 0.87 

Heart rate, bpm 70 (54-89) 77 (63-89) 65 (54-79)


Fig. 2. Kaplan-Meier curves for the survival of patients with cirrhosis 

and refractory ascites who received beta-blockers and those who did 

not. 

not treated with beta-blockers. The difference was significant 

between the two groups (P < 0.0001). 

In patients not treated with beta-blockers, the 1-year 

probability of survival was 64% (95% CI ¼ 52%- 

76%), and in patients treated with beta-blockers, it was 

19% (95% CI ¼ 9%-29%; Fig. 2). In patients not 

treated with beta-blockers, the 2-year probability of sur- 

Table 2. Univariate Cox Regression Predicting Mortality 

(Crude HRs with 95% CIs) 

Variable HR (95% CI) P Value 

Age, years 1.02 (1.00-1.03) 0.0402 

MELD-Na score 1.11 (1.01-1.21) 0.0254 

Esophageal varices, presence of 2.11 (1.70-2.61)

HEPATOLOGY, Vol. 000, No. 000, 2010 SERSTÉ ET AL. 5 

Discussion 

The present prospective observational study shows 

that patients with cirrhosis and refractory ascites who 

were treated with beta-blockers had a significantly 

higher mortality rate than those who were not. In addition, 

the median survival time was four times lower in 

the group with beta-blockers versus the group without 

beta-blockers. This difference was highly significant. 

The median survival time for all patients was 10 

months, and this period was similar to those observed 

in previous studies. 11,12 There is no clear explanation 

for our finding of deleterious effects of beta-blocker 

treatment on mortality in patients with cirrhosis and refractory 

ascites. However, certain comments can be 

made. In fact, the effects of beta-blocker treatment in 

these patients have never been studied. Only one metaanalysis 

of four trials of beta-blockers in the prevention 

of initial episodes of gastrointestinal bleeding has been 

reported, and it showed that advanced cirrhosis and 

especially the presence of ascites were associated with 

death in both treated and untreated patients and that 

the mortality rate in the treated group was significantly 

lower than that in the placebo group. 13 Patients with 

refractory ascites were not, however, included in these 

four trials. In the present series of patients, the severity 

of cirrhosis estimated by the Child-Pugh score and 

MELD score and the etiology of cirrhosis were not different 

between the two groups. The degree of portal 

hypertension estimated by the HVPG also does not 

explain the difference in mortality because the HVPG 

values were not different between the two groups. The 

slightly elevated serum bilirubin levels observed in 

patients treated with beta-blockers suggest subtle differences 

in liver function but cannot explain the higher 

mortality rate in beta-blocker–treated patients. Similarly, 

the presence of esophageal varices in treated 

patients does not seem to explain the higher mortality 

rate in this group. Although the occurrence of varices is 

associated with the severity of cirrhosis, in this study, 

the severity of cirrhosis was similar in the two groups. 

In contrast, the low arterial pressure measured in 

patients treated with beta-blockers may explain, at least 

in part, the higher mortality rate because it has been 

shown that low arterial pressure is an independent predictor 

of death in patients with cirrhosis and ascites. 14 

In the present study, our finding of low arterial pressure 

in patients with refractory ascites treated with betablockers 

is in contrast to observations in most patients 

with cirrhosis, in whom beta-blockers have no effect on 

arterial pressure. 15 The relationship between low arterial 

pressures and mortality risk, independent of the severity 

of cirrhosis, remains, however, to be determined. 

Finally, beta-blocker administration may contribute to 

the development of postparacentesis-induced circulatory 

dysfunction, a syndrome associated with low survival in 

patients with cirrhosis and tense ascites. 16-19 In patients 

with cirrhosis treated with beta-blockers, the development 

of the postparacentesis circulatory dysfunction 

may be secondary to the limitation of increased cardiac 

output. The survival rate in patients with refractory ascites 

and esophageal varices treated by band ligation is 

unknown. If beta-blockers are responsible for postparacentesis-induced 

circulatory dysfunction, the survival 

rate of patients treated by band ligation should be better 

than that of those treated with beta-blockers. The 

present study, however, makes it impossible to respond 

to this hypothesis and indicates that studies are needed 

to compare the two groups of treated patients. 

Multivariate analysis showed that there were four independent 

predictors of death for the whole group of 

patients: the presence of hepatocellular carcinoma, 

Child-Pugh score class C, underlying etiologies of refractory 

ascites, and beta-blocker therapy. It should be 

emphasized that, unlike the Child-Pugh score, neither 

the MELD score nor the MELD-Na score was able to 

predict mortality in patients with cirrhosis and refractory 

ascites. In fact, in this series of patients, the 

MELD score was relatively low, whereas more than 

two-thirds of the patients had Child-Pugh class C cirrhosis. 

The discordance between these two prognostic 

indicators may be explained by the fact that ascites is 

taken into account in the Child-Pugh score but not in 

the MELD score. 20,21 In fact, patients with refractory 

ascites may have an elevated or low MELD score. 

Thus, the risk of premature death in patients with cirrhosis, 

refractory ascites, and preserved liver function is 

underestimated by the MELD score. 21,22 In other 

words, the MELD score cannot be used to predict 

mortality in patients with cirrhosis and refractory ascites. 

Because there is a strong correlation between the 

presence of ascites and hyponatremia in patients with 

cirrhosis, previous studies have shown that the serum 

sodium concentration has an independent prognostic 

value. 23,24 Several alternative models have suggested 

that the incorporation of sodium into the MELD 

score provides a more accurate prediction of survival 

than the MELD score alone in patient with ascites. 

10,23 However, these new models do not take into 

account ascites itself and have been developed only for 

patients on the list for liver transplantation. 

In multivariate analysis, severe hyponatremia (a reason 

for not using diuretic therapy) was a significant 

predictor of mortality. Even if hyponatremia has been


clearly identified as a poor prognostic factor in cirrhosis, 

21,23,25,26 the exact relationship between hyponatremia 

and the prognosis of cirrhosis remains unclear. 

Hyponatremia could be a reflection of systemic hemodynamic 

disorders related to the severity of cirrhosis. 11 

In addition, renal impairment (a reason for not using 

diuretic therapy) was an independent predictor of 

mortality. Renal impairment is known to be an indicator 

of poor prognosis in cirrhosis. 4 Together, these 

findings suggest that diuretic-intractable refractory ascites 

(due to severe hyponatremia or renal impairment) 

may be worse than diuretic-resistant refractory ascites. 

In conclusion, the present study shows that the use 

of nonselective beta-blockers is associated with poor 

survival in patients with cirrhosis and refractory ascites 

and suggests that these drugs should be contraindicated 

in these patients. This study also shows that the 

Child-Pugh score (but not MELD score) is a predictive 

factor of mortality in patients with cirrhosis and 

refractory ascites. 

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2.2.2. LES BÉTA-BLOQUANTS PROVOQUENT UN DYSFONCTIONNEMENT 

CIRCULATOIRE INDUIT PAR LA PARACENTÈSE CHEZ LES PATIENTS AVEC 

UNE CIRRHOSE ET UNE ASCITE RÉFRACTAIRE: RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE 

PAIRÉE 

2.2.2.1.Introduction 

Nous avons rapporté que les bêtabloquants sont associés à une faible survie chez 

ces patients. Cet élément suggère que le traitement bêtabloquant a des effets délétères chez 

les patients présentant une ascite traitée par paracentèse de grand volume. Les 

bêtabloquants pourraient jouer un rôle dans le développement de la DCIP en bloquant 

l'augmentation du débit cardiaque que l’on constate après la paracentèse 197, 210, 404 . 

L'incidence de la DCIP a été évaluée avant et après l'arrêt des bêtabloquants chez les 

patients atteints de cirrhose et d'ascite réfractaire. 


Patients 

Les patients atteints de cirrhose traités avec des bêtabloquants pour la prévention 

des hémorragies et admis pour ascite réfractaire dans l’Unité de traitement des maladies 

hépatiques de l’Hôpital Beaujon (Clichy, France) ont été consécutivement inclus dans cette 

étude. La définition de l'ascite réfractaire était basée sur les critères du Club International de 

l'Ascite 11 . Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient être âgés de plus de 18 ans. Ils 

devaient bénéficier de paracentèses répétées associés à l'expansion de plasma au moins 

deux fois par mois sur une période d’au moins trois mois. La paracentèse a été réalisée en 

association avec l'administration intra-veineuse d'albumine (14 gr pour 2 litres de liquide 

d'ascite retiré). Les patients avaient suivi un régime faible en sodium pendant au moins 1 

mois avant l'évaluation. Le traitement diurétique a été constant pour toute la période étudiée. 

Les patients ayant bénéficié d’une transplantation hépatique ou d’un TIPS ont été exclus de 

124

l'étude. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé écrit et ce protocole d’étude 

était inclus dans notre précédent travail approuvé par le Comité d’Evaluation de l’Ethique des 

projets de Recherche Biomédicale (CEERB) du GHU Nord de l’Assistance Publique- 

Hôpitaux de Paris. 

L'évaluation clinique, biologique et hémodynamique des patients s’est déroulée en 

deux étapes (figure 22): d'abord tout en recevant des bêtabloquants ; et ensuite, chez ces 

mêmes patients, après l’arrêt des bêtabloquants. Le protocole de cette étude correspondait à 

celui d’une étude pairée. Lors de la première évaluation, le rythme cardiaque, la pression 

artérielle et les concentrations plasmatiques de rénine (CPR) ont été mesurés avant, 

immédiatement après (1 heure de la fin de la paracentèse) et 1 semaine après la 

paracentèse de grand volume. Après cette première évaluation, les patients ont subi un 

examen endoscopique et des ligatures de leurs varices œsophagiennes ont été effectuées. 

Une fois que les varices avaient été complètement éradiquées, les bêtabloquants ont été 

progressivement arrêtés au cours d'une période de 1 semaine. La deuxième évaluation a été 

similaire à la première, avec une mesure des rythmes cardiaques, pressions artérielles, et 

CPR, chacun de ces paramètres étant mesurés avant, immédiatement après et 1 semaine 

après la paracentèse de grand volume. 

Figure 22: Protocole des dosages de rénines plasmatiques durant les deux sessions 

125

La présence de DCIP a été définie comme une augmentation de la réninémie d'au moins 

50% au-dessus du niveau de référence 1 semaine après la paracentèse 193 . 

Les échantillons de sang destinés à la mesure de CPR ont été recueillis dans des tubes 

disodiques d'acide éthylène-diamine tétra-acétique (EDTA) à température ambiante. Les 

échantillons ont été centrifugés à température ambiante, puis immédiatement congelés à -80 

° C jusqu'au dosage. La CPR a été mesurée en utilisant un kit commercial (Cisbio Groupe 

IBA, Gif-sur-Yvette, France). 


Caractéristiques des patients 

Vingt patients consécutifs, atteints de cirrhose, référés dans l’unité de traitement des 

maladies hépatiques en Hôpital de Jour, pour y bénéficier de paracentèses de large volume 

ont été évalués prospectivement. Dix patients n'ont pas été inclus: 9 patients ont refusé de 

fournir un consentement écrit, et un patient a été perdu de vue. Dix patients ont été inclus, 

dont six avec ascite résistant aux doses maximales de diurétiques et quatre avec des ascites 

intraitables par les diurétiques en raison d’effets secondaire aux diurétiques. Les 

caractéristiques des patients sont résumées dans le tableau 16 

126

Tableau 16 : Caractéristiques des patients inclus dans l’étude, avant et après la ligature de leurs varices 

œsophagiennes et l’arrêt des bêtabloquants. 

Avec 


Sexe masculin, n 9/1 

Age (années) 59.1 ± 10.7 

Arrêt des 


P value 

Poids (kg) 77.5 ± 11.1 77.6 ± 10.1 NS 

Cause de la cirrhose 

Hépatite C, n 2 

Hepatite B , n 1 

Alcool, n 7 

Child-Pugh score 

B, n 

C, n 

MELD score 17.7 ± 4.4 16.1 ± 4.0 NS 

Présence de Carcinome Hépatocellulaire, n 2 2 NS 

Présence d’encéphalopathie, n 4 4 NS 

Temps de Prothrombine (%) 45 ± 18 60 ± 9* 0.001 

INR 1.88 ± 0.47 1.64 ± 0.31 NS 

Plaquettes (10 9 /L) 100 ± 79 123 ± 76 NS 

Globules Blancs (10 9 /L) 6590 ± 1675 6870 ± 1092 NS 

Créatinine (μmol/L) 85 ± 18 98 ± 17 0.005 

Sodium (mmol/L) 130 ± 8 132 ± 5 NS 

Potassium (mmol/L) 4.0 ± 0.5 4.1 ± 0.6 NS 

Bilirubine totale (μmol/L) 58 ± 35 44 ± 29 NS 

Albuminémie (g/L) 28 ± 8 27 ± 3 NS 

Aspartate aminotransferase (UI/L) 58 ± 21 77 ± 58 NS 

Alanine aminotransferase (UI/L) 45 ± 15 48 ± 26 NS 

Concentration des protéines dans l’ascite 

(g/L) 

2 

8 

12 ± 5 12 ± 4 NS 

Il n'y avait aucune différence significative avant et après l'arrêt du propranolol à l'exception 

des temps de prothrombine et de la créatinine sérique (Tableau 16). Tous les patients ont 

été traités avec des bêtabloquants non cardio-sélectifs (propranolol) pour la prévention 

primaire de l'hémorragie digestive (n = 9) ou pour la prévention secondaire de l'hémorragie 

(n = 1). Un de ces patients avait 40 mg de propranolol par jour, 2 avaient 80 mg, et 7 

127

ecevaient 160 mg. Durant le traitement par bêtabloquants, le nombre de paracentèses était 

de 2.7 ± 0.7 par mois et le volume d'ascite retiré était de 7.1 ± 0.9 litres. Après que les 

bêtabloquants ont été progressivement arrêtés, le nombre de paracentèses était de 2.9 ± 0.6 

par mois et le volume d’ascite retiré était de 6.3 ± 1.6 litres. Le nombre de paracentèses et le 

volume d'ascite retiré n'étaient pas significativement différents entre ces 2 périodes 

d’évaluation. L'intervalle entre les deux évaluations (avant l’arrêt et après l’arrêt des 

bêtabloquants) était de 3.4 ± 0.9 mois (médiane: 3.2 mois). 

Suivi de l'ensemble du groupe 

Le suivi moyen était de 9.9 ± 4.8 mois (3-20 mois). La survie moyenne était de 11.0 ± 

1.9 mois (IC 95%: 7.2 à 14.2 mois). La probabilité de survie était de 89% à 6 mois (IC 95%: 

70 à 100%) et 37% à 1 an (IC 95%: 2 à 70%). 

Évaluation de l’incidence de DCIP chez les patients traités par bêtabloquants (première 

session) 

Immédiatement après la paracentèse, une augmentation modérée du rythme 

cardiaque a été constatée chez 9 patients et une diminution chez 1 patient (Figure 23). 

Toutefois, cette augmentation entre la moyenne des rythmes avant et immédiatement après 

n'était pas significative. Une semaine après la paracentèse, la valeur moyenne des rythmes 

cardiaques n'a pas changé significativement par rapport à la valeur moyenne initiale avant 

ponction (Figure 23). 

128

Figure 23 : Evolution du rythme cardiaque au cours 

du temps chez les 10 patients sous bêtabloquants 

dans les suites de la paracentèse 

Immédiatement après la paracentèse, la pression artérielle systolique et la pression artérielle 

moyenne ont toutes deux significativement diminué et sont par ailleurs retournées à des 

valeurs basales après 1 semaine (fig. 24 et 25). 

Figure 24 et 25: Evolution au cours du temps de la pression systolique et de la pression artérielle moyenne chez 

les 10 patients sous bêtabloquants dans les suites de la paracentèse 

Immédiatement après la paracentèse, 9 patients ont présenté une augmentation de la CPR. 

L’augmentation moyenne de la CPR par rapport aux valeurs basales était franche : de 58%. 

Une semaine après la paracentèse sous bêtabloquant, tous les patients ont présenté une 

129

augmentation de la CPR par rapport aux valeurs basales. L’augmentation moyenne de la 

CPR par rapport aux valeurs basales était de 62%, 8 patients avaient une augmentation de 

50% ou plus. On comptabilisait donc 8 patients avec DCIP sous bêtabloquants (Tableau 17). 

Tableau 17: Valeurs des CPR pour chaque patient avant, immédiatement après et une semaine après la ponction 

d’ascite sous bêtabloquants. 

Patient 

numero 

CPR avant 

ponction 

(pg/ml) 

CPR immédiatement 

après ponction (pg/ml) 

CPR une semaine 

après ponction 

(pg/ml) 

Augmentation immédiatement 

après par rapport à la base (%) 

Augmentation une semaine 

après par rapport à la base 

(%) 

1 143 223 212 56 48 

2 212 391 340 84 60 

3 129 222 213 72 65 

4 48 34 73 -29 52 

5 88 154 132 75 50 

6 124 213 189 72 52 

7 217 308 299 42 38 

8 19 38 36 100 89 

9 24 28 37 17 54 

10 208 398 430 91 107 

Mean ± 

SD 121 ± 76 201 ± 139 196 ± 132 58 ± 39 62 ± 21 

Lorsque les moyennes de CPR basales (121±76 pg/ml) et immédiatement après la 

paracentèse (201±139 pg/ml) ont été comparées, la différence était hautement significative : 

p=0.0003. Lorsque les moyennes de CPR basales (121±76 pg/ml) et une semaine après 

(196±132 pg/ml) étaient comparées, la différence était hautement significative : p=0.0005 

(Figure 26). 

Figure 26: Evolution des CPR au cours du temps 

chez les 10 patients sous bêtabloquants dans les 

suites de la paracentèse 

130

Évaluation des DCIP chez les patients après l'arrêt des bêtabloquants (seconde session) 

A l’arrêt des bêtabloquants et immédiatement après la paracentèse, une 

augmentation du rythme cardiaque a été constatée chez 9 patients et une diminution chez 1 

patient (Figure 27). La différence entre la moyenne des rythmes avant et immédiatement 

après paracentèse était significative : 75±3 versus 81±5, p=0.001. 

Figure 27 : Evolution du rythme cardiaque chez les 

dix patients, à l’arrêt des bêtabloquants, dans les 

suites de la paracentèse 

A l’arrêt des bêtabloquants et immédiatement après la paracentèse, la pression artérielle 

systolique et la pression artérielle moyenne ont toute deux significativement diminué et sont 

par ailleurs retournées à des valeurs basales après 1 semaine (Figure 28 et 29). 

Figure 28 et 29 : Evolution de la pression artérielle systolique et de la pression artérielle moyenne chez les dix 

patients, à l’arrêt des bêtabloquants, dans les suites de la paracentèse 

131

Immédiatement après la paracentèse, les 10 patients ont présenté une légère augmentation 

de la CPR. Toutefois, l’augmentation moyenne de la CPR par rapport aux valeurs basales 

était faible : seulement de 14% en moyenne. Une semaine après la paracentèse, sans 

bêtabloquants, 8 patients ont présenté une augmentation de la CPR par rapport aux valeurs 

basales. L’augmentation moyenne de la CPR par rapport aux valeurs basales était de 13%. 

Un seul patient avait une augmentation de 50% ou plus : on comptabilisait donc 1 patient 

avec DCIP à l’arrêt des bêtabloquants (Tableau 18). 

Tableau 18: Valeurs des CPR pour chaque patient avant, immédiatement après et une semaine après les 

ponctions d’ascite à l’arrêt des bêtabloquants 

Patient 

numero 

CPR avant 

ponction (pg/ml) 

CPR immédiatement après 


CPR une semaine après Augmentation immédiatement après par Augmentation une semaine après par 


rapport à la base (pg/ml) 

rapport à la base (pg/ml) 

1 161 182 170 13 6 

2 225 270 261 20 16 

3 97 109 99 12 2 

4 37 40 39 8 5 

5 98 112 114 14 16 

6 134 163 151 22 13 

7 312 328 303 5 -3 

8 20 38 36 40 30 

9 23 24 21 4 -9 

10 198 204 302 3 53 

Mean ± SD 130±95 146 ± 103 148 ± 109 14 ± 10 13 ± 18 

Lorsque les moyennes de CPR basales (130±95 pg/ml) et immédiatement après la 

paracentèse (146±103 pg/ml) ont été comparées, la différence était non significative : 

p=0.62. Lorsque les moyennes de CPR basales (130±95 pg/ml) et une semaine après (148 ± 

109 pg/ml) étaient comparées, la différence restait non significative : p=0.29 (Figure 30). 

L’incidence de la DCIP sous bêtabloquants était donc de 8/10 patients alors qu’a l’arrêt de ce 

traitement elle était de 1/10 patients (p=0.0082). 

132

Figure 30 : Evolution des CPR au cours du temps 

dans les suites de la paracentèse chez les 10 

patients sous bêtabloquants 

133

Editorial 

b-Blockers and refractory ascites in cirrhosis: The message 

of a team of true scientists 

Paolo Angeli 

Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Padova, Via Giustiniani 2, 35128 Padova, Italy 

In 1981, Lebrec et al. proposed for the first time the use of 

b-blockers in the prophylaxis of variceal bleeding in patients with 

cirrhosis [1,2]. This advanced knowledge has been a milestone for 

research in Hepatology in the last century, and it has inspired an 

era of lively research about the pathophysiology of the portal system 

and the potential clinical use of medical treatments able to 

reduce portal pressure. In particular, several randomized trials 

and cost-effectiveness analyses have conclusively demonstrated 

that non selective b-blockers are the first choice medications 

for primary prophylaxis against variceal bleeding in patients with 

varices [3,4]. More recently, randomized, controlled trials [5–7] 

have reported a lower rate of variceal bleeding among patients 

treated with endoscopic banding – a procedure usually reserved 

for acutely bleeding varices or secondary prophylaxis – than 

among patients treated with b-blockers, although no effect on 

mortality has been noted [3,4]. However, these studies are limited 

by their short follow-up and small size. Until future studies 

address these issues, gastroenterologists will continue to choose 

non selective b-blockers for primary prophylaxis in most patients 

and reserve endoscopic interventions for primary prophylaxis in 

patients who cannot tolerate b-blockers, or in those with large 

varices who live far from medical care facilities [4]. On the other 

hand, combination therapy with non selective b-blockers and 

endoscopic banding should be preferred in the prevention of variceal 

re-bleeding or secondary prophylaxis [3]. The mechanism of 

action of these medications is complex and varies according to 

the dose. Low doses of non-selective b-blockers cause unopposed 

splanchnic vasoconstriction, leading to reduced portal blood flow 

and, consequently, decreased portal hypertension. As the dose is 

increased, portal flow is further reduced by the negative effect of 

these medications on cardiac output. Furthermore, there is also 

evidence that these medications decrease the development of 

portosystemic collaterals, an important precursor to the formation 

of varices [4]. Over the past twenty years, the impairment 

of the systemic and splanchnic hemodynamics in patients with 

cirrhosis has been observed as being progressive, so that some 

hallmarks of this impairment, such as splanchnic arterial vasodilation, 

the degree of portal pressure and the degree of reduction 

of the effective circulating volume, and the consequent degree of 

activation of the systemic endogenous vasoconstrictors systems 

become more and more evident along the course of liver disease 

E-mail address: pangeli@unipd.it 

See Article, pages X–Y 

Journal of Hepatology 2011 vol. xxx j xxx–xxx 

[8,9]. More recently, it has also become evident that the secondary 

progressive increase in cardiac output becomes inadequate to 

support the progressive fall in peripheral vascular resistance, 

thereby contributing to a further impairment of the effective circulating 

volume in the more advanced stages of liver disease [10]. 

On clinical grounds, these hemodynamic changes result in the 

definition of distinct clinical stages of liver disease with a markedly 

different prognosis. In particular, the onset of ascites and its 

progression toward refractory ascites and/or hepatorenal syndrome 

has proved to have a deep negative impact on survival 

[11]. Therefore, the questions to be addressed were the following: 

(a) how does the hemodynamic effect of b-blockers change in the 

more advanced stages of cirrhosis? And, accordingly, (b) how do 

b-blockers affect the survival of patients with more advanced 

cirrhosis, for example in those with refractory ascites, which is 

defined as a lack of response to high doses of diuretics, or as 

the recurrent development of side effects when even lower doses 

of diuretics are used? 

Prior to the first recent study from the Lebrec’s research team 

[12], there was no sufficient data to answer these questions. Only 

a retrospective analysis based on the presence of ascites at randomisation 

in a multicenter Italian Clinical trial showed that survival 

was shorter in ascitic patients given propranolol than in 

those receiving a placebo [13]. Sersté et al. showed that considering 

patients with cirrhosis and refractory ascites, the median survival 

was 5.0 months in those treated with propranolol and 

20.0 months in patients not treated with propranolol [12]. Asa 

consequence, the authors suggested for the first time that 

b-blockers should be contraindicated in patients with cirrhosis 

and refractory ascites. This conclusion has provoked a strong 

interest and a lively debate in the scientific community, as highlighted 

by several letters of comments. Some authors have highlighted 

limitations on the observational character of the study 

[14–16], on the inclusion criteria, or on the description of the 

patients included [14]. Other authors have objected to what concerns 

the statistical analysis or the dose of propranolol [17]. 

Nonetheless, few authors openly discussed the final conclusion 

of the paper of Sersté et al. even if they recognized that an important 

question had been raised about the safety of b-blockers in 

patients with cirrhosis and refractory ascites [16]. 

Based on these results, Lebrec and his research team have now 

deepened their investigations on the use of b-blockers in patients 

with cirrhosis and refractory ascites, evaluating the effects of these

Editorial 

drugs on the paracentesis-induce circulatory dysfunction (PICD). 

PICD is a further impairment of systemic and splanchnic hemodynamics 

and a further decrease in effective arterial blood volume, 

which is triggered by large volume paracentesis and is detected 

by an increase in plasma renin activity or concentration (PRC) of 

at least 50% above baseline one week after paracentesis [18]. 

Patients who develop post-paracentesis circulatory dysfunction 

(PICD) are at risk of developing hyponatremia and renal impairment 

and have a low probability of survival [18]. In order to evaluate 

the effects of b-blockers in the development of PICD, Sersté 

et al. performed a self control cross-over study [19]. Ten patients 

with cirrhosis and refractory ascites treated with b-blockers were 

selected. Heart rate, arterial pressure, and plasma renin concentrations 

(PRC) were collected before, immediately after, and 1 week 

after large-volume paracentesis associated with intravenous albumin 

administration. b-blockers were progressively discontinued 

after complete endoscopic eradication of varices. The clinical and 

biological evaluation was then repeated. When patients were 

given b-blockers, the prevalence of PICD was 80%. After the withdrawal 

of b-blockers, the prevalence of PICD dropped to 10%. 

Therefore, the authors concluded that the use of b-blockers may 

be associated with a high risk of PICD in patients with cirrhosis 

and refractory ascites [19]. The results of this study lend further 

support to the conclusion of the first study of Sersté et al. as the 

development of a PICD could have contributed to the increased 

mortality among patients with cirrhosis and refractory ascites 

who had received propranolol. In addition, they raise some fascinating 

pathophysiological questions first of all, can propranolol 

reduce the cardiac output in patients with cirrhosis and refractory 

ascites to such an extent to further impair the effective circulating 

volume? The study of Sersté et al. in the current issue of the Journal 

of Hepatology has some important limitations. First, it is an exploratory 

pilot study performed in few patients with cirrhosis and 

refractory ascites. A randomized controlled trial or a parallel control 

design in a large sample of patients would probably be more 

appropriate to evaluate the effects of a specific medication. In addition, 

the lack of assessment of cardiac dysfunction and the lack of a 

short follow up to evaluate the clinical consequences of PICD represent 

other important limitations of the study. Nevertheless, 

these limitations are clearly indicated in the discussion where 

the authors stated with great intellectual honesty that ‘‘their 

results should be extrapolated with caution and further studies 

are needed to confirm these findings’’. As a consequence, I think 

that if this manuscript stimulates the design of some randomized 

controlled clinical trials on the issue of safety of b-blockers in 

patients with cirrhosis and refractory ascites, the authors will have 

hit their target. Therefore, my last and most important comment 

on this study of Sersté et al. will cover its ethical aspects rather than 

its scientific and methodological ones. I feel that great credit is due 

to Dr. D. Lebrec and all the other members of his research group for 

having reviewed, with critical goals, the use of b-blockers in 

patients with cirrhosis, which, do not forget, represents their most 

relevant clinical achievement in the last 30 years. This way of conducting 

scientific research is a rare and precious gift because it is 

the only way to search for the truth. I want to cite a sentence from 

the speech of Pope John Paul II at the Pontifical Academy of 

Sciences, November 13th, 2000 [20]. ‘‘Truth, freedom, and responsibility 

are connected in the scientist. In fact, in embarking upon 

the path of his research, he understands that he must do it not only 

with the impartiality required by the objectivity of the method, but 

also with the intellectual honesty, responsibility, and I would say 

with a sort of reverence which is suitable to the human spirit in 

his approach to the truth.’’ 

I find that in the progressive critical review of their main discovery, 

Dr. D. Lebrec and his research group reflect the tenor of 

this definition. 

Conflict of interest 

The authors declared that he does not have anything to disclose 

regarding funding or conflict of interest with respect to this 

manuscript. 

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[19] Sersté T, Francoz C, Durand F, Rautou PE, Melot C, Valla D, et al. b-blockers 

cause paracentesis-induced circulatory dysfunction in patients with cirrhosis 

and refractory ascites: a cross-over study. J Hepatol 2011. 

[20] Pope John Paul II. Speech at the pontifical academy of sciences on November 

13th; 2000.

Research Article 

Beta-blockers cause paracentesis-induced circulatory dysfunction 

in patients with cirrhosis and refractory ascites: A cross-over study 

Thomas Sersté 1,2,3 , Claire Francoz 1,2,4 , François Durand 1,2,4 , Pierre-Emmanuel Rautou 1,2 , 

Christian Melot 5 , Dominique Valla 1,2,4 , Richard Moreau 1,2,4, , Didier Lebrec 1,2,4,⇑, 

1 INSERM, U773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat Beaujon CRB3 Clichy, Paris, France; 2 Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, 

Clichy, France; 3 Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Saint-Pierre, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgium; 4 Université Denis 

Diderot-Paris 7, Site Bichat, Paris, France; 5 Service des Urgences, Hôpital Universitaire Erasme, Bruxelles, Belgium 

Background & Aims: In patients with cirrhosis and refractory 

ascites the role of beta-blockers in the development of paracentesis-induced 

circulatory dysfunction (PICD) is unknown. The aim 

of this study was to investigate the incidence of PICD before 

and after discontinuation of beta-blockers in patients with cirrhosis 

and refractory ascites. A self control cross-over study 

was performed. 

Methods: Patients with cirrhosis and refractory ascites treated 

with beta-blockers were selected. Heart rate, arterial pressure, 

and plasma renin concentrations (PRC) were collected before, 

immediately after and 1 week after large-volume paracentesis 

associated with intravenous albumin administration. Beta-blocker 

therapy was progressively discontinued after complete endoscopic 

eradication of varices. The clinical and biological evaluation was 

then repeated. The presence of PICD was defined as an increase 

in PRC of at least 50% above baseline 1 week after paracentesis. 

Results: Ten patients were included (nine men, mean age 

59.1 ± 10.7 years old). The MELD score was 17.7 ± 4.4 and eight 

patients were Child–Pugh C. When patients were given betablockers, 

the heart rate did not change immediately after paracentesis 

while mean arterial pressure significantly decreased; 

PICD developed in eight patients. After beta-blockers were discontinued, 

the heart rate significantly increased immediately 

after paracentesis and mean arterial pressure significantly 

decreased; PICD only developed in one patient; the difference 

in the incidence of PICD was significant when these same patients 

were treated with beta-blockers. 

Conclusions: The use of beta-blockers may be associated with a 

high risk of PICD in patients with cirrhosis and refractory ascites. 

Ó 2011 European Association for the Study of the Liver. Published 

by Elsevier B.V. All rights reserved. 

Keywords: Cirrhosis; Refractory ascites; Paracentesis; Beta-blockers; Plasma renin 

concentration. 

Received 22 July 2010; received in revised form 20 January 2011; accepted 23 January 

2011; available online 24 February 2011 

q 

DOI of original article: 10.1016/j.jhep.2011.02.026. 

⇑ Corresponding author. Tel.: +33 1 40 87 55 09. 

E-mail address: didier.lebrec@inserm.fr (D. Lebrec). 

These authors contributed equally to this work. 

Abbreviations: MELD, model for end stage liver disease; PICD, paracentesis-induced 

circulatory dysfunction; PRC, plasma renin concentration. 

See Editorial, pages 743–744 

Introduction 

In patients with cirrhosis, repeated large-volume paracentesis 

associated with plasma expansion is the first-line treatment of 

refractory ascites [1,2]. However, large-volume paracentesis has 

been shown to trigger a circulatory dysfunction syndrome, characterized 

by systemic vasodilation and a decrease in effective 

arterial blood volume despite a compensatory increase in cardiac 

output [3–7]. Patients who develop post-paracentesis circulatory 

dysfunction (PICD) are at risk of developing hyponatremia and 

renal impairment, and have a low probability of survival [3]. 

Non-selective beta-blockers are frequently administered to 

patients with cirrhosis for the prevention of gastrointestinal 

hemorrhage secondary to portal hypertension [8–10]. However, 

in an observational prospective study, we recently reported that 

beta-blockers were associated with poor survival in these 

patients, suggesting that this pharmacological treatment has deleterious 

effects in patients with ascites treated by large-volume 

paracentesis [11]. Although the mechanism responsible for these 

deleterious effects is unknown, beta-blockers may play a role in 

the development of the PICD. Before to evaluate the incidence 

of PICD in patients randomized into a group that stays under 

beta-blockers and into a group in whom the beta-blockers are 

withdrawn, the incidence of PICD was assessed before and after 

discontinuation of beta-blockers in patients with cirrhosis and 

refractory ascites. Thus, we decided to perform a prospective 

cross-over study in these patients. 

Patients and methods 

Patients 

Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 794–799 

Patients with cirrhosis being treated with non-selective beta-blockers, for the 

prevention of bleeding, and admitted for refractory ascites were consecutively 

included in this study. The definition of refractory ascites was based on International 

Ascites Club criteria [12]. Patients were considered to have refractory ascites 

when they had either diuretic-resistant or diuretic-intractable ascites. 

Refractory ascites were qualified as diuretic-resistant when ascites could not be 

stabilized despite intensive diuretic therapy (e.g., 400 mg of spironolactone with 

160 mg of furosemide per day) associated with dietary sodium restriction

(90 mmol of sodium per day). Refractory ascites were qualified as diuretic-intractable 

when metabolic disturbances made it impossible to administer or increase 

diuretic therapy. 

To be included in the study, patients had to be older than 18 and to have had 

paracentesis associated with plasma expansion at least twice in 1 month for 

3 months (i.e., had to have had refractory ascites for at least 3 months). Paracentesis 

was performed in association with the intravenous administration of albumin 

(8 g of 20% solution for 1 L of ascitic fluid removed). 

Patients were kept on a low-sodium diet for at least 1 month before evaluation. 

Diuretic therapy was constant for the entire study period. Patients who 

underwent liver transplantation or trans-jugular intrahepatic porto-systemic 

shunts (TIPSS) and refractory ascites were excluded from the study. All patients 

gave written informed consent. 

Clinical and hemodynamic assessment 

Patients underwent two clinical and biological assessments: first while receiving 

beta-blockers and second after beta-blockers had been discontinued. For the first 

assessment heart rate, arterial pressure, and plasma renin concentrations (PRC) 

were measured before, immediately after (within 1 h of the end of paracentesis) 

and 1 week after large-volume paracentesis. After this first assessment, patients 

underwent an endoscopic examination and variceal band ligation was performed. 

After varices had been completely eradicated, beta-blocker therapy was progressively 

discontinued over a 1 week period. The second assessment was similar to 

the first with heart rate, arterial pressure, and PRC measured before, immediately 

after and 1 week after large-volume paracentesis. The presence of PICD was 

defined as an increase in PRC of at least 50% above baseline 1 week after paracentesis 

[3]. 

Methods of measurement 

Blood samples for PRC were collected in disodium ethylenediaminetetraacetic 

acid tubes at room temperature. Samples were centrifuged at room temperature 

and then immediately frozen at 80 °C until assayed. PRC was measured using a 

commercial kit (Cisbio Groupe IBA, Gif-sur-Yvette, France). 

Statistical analysis 

The aims of the study were to compare changes in PRC and in hemodynamic measurements 

in patients receiving non-selective beta-blockers with those in the 

same patients after beta-blockers were discontinued. The number of patients 

was not calculated but arbitrarily chosen. All continuous variables were tested 

as normally distributed using the Shapiro–Wilk test. Therefore, results were 

expressed as means ± SD. To perform multiple comparisons in continuous variables, 

an analysis of variance (ANOVA) for a two factor (period, time) nested 

design with repeated measures of period and time with interaction time period 

was computed. When the F value was significant, pairwise comparisons were 

made using a modified t test for paired values. To perform pairwise comparisons, 

categorical variables were tested using a McNemar’s symmetry test for repeated 

measures and continuous variables were tested using the Wilcoxon signed rank 

test. Survival was assessed according to the Kaplan–Meier method. A p 

value


Table 2. Dose of propranolol, creatinine and sodium concentrations, delay between the first evaluation and variceal eradication, delay between the two evaluations, 

number of paracentesis and volume removed during propranolol therapy and after propranolol discontinuation. 

Patient 

1 

2 

3 

4 

5 

6 

7 

8 

9 

10 

Mean ± 

SD 

A 

B 

Heart rate (beats per min) 

Heart rate (beats per min) 

Dose 

of 

propranolol 

(mg/day) 

80 

40 

160 

160 

160 

160 

160 

160 

80 

160 

132 ± 46 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

130 

120 

110 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

Creatinine 

(µmol/L) 

100 

77 

68 

81 

91 

78 

90 

91 

130 

56 

85 ± 18 

Serum 

Sodium 

(mmol/L) 

119 

132 

124 

133 

139 

121 

139 

141 

121 

132 

130 

± 8 

p = 0.69 

p = 0.61 p = 0.32 

p = 0.1 

p = 0.001 p = 0.03 

Baseline After 

paracentesis 

Delay 

between 

the first 

evaluation 

and 

variceal 

eradication 

(months) 

2.5 

2 

3.5 

3.2 

4.3 

3 

2.5 

2.6 

2.5 

2 

2. 

8 ± 0. 

7 

65 ± 5 67 ± 4 68 ± 5 


paracentesis 

Day 7 

75 ± 3 81 ± 5 78 ± 5 

Day 7 

Fig. 1. Heart rate changes. Heart rate at baseline, immediately, and 1 week after 

paracentesis (A) in patients treated with beta-blockers, and (B) in the same 

patients after beta-blockers had been discontinued. 

Delay 

between 

the 2 

evaluations 

( months) 

2.9 

2.2 

4.1 

4 

5.1 

3.2 

4 

3.2 

2.8 

2.5 

3. 

4 ± 0. 

9 

Number of 

paracentesis 

per month 

during 

propranolol 

therapy 

2 

2 

3 

2 

2 

3 

3 

4 

3 

3 

2. 

7 

± 0. 

7 

796 Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 794–799 

A 

B 

Systolic blood pressure (mm Hg) 

Systolic blood pressure (mm Hg) 

150 

140 

130 

120 

110 

100 

90 

80 

70 

60 

140 

130 

120 

110 

100 

90 

80 

Volume 

removed 

during the 

first 

evaluation 

(ml) 

6900 3 

6900 3 

7000 3 

5600 3 

6900 2 

6300 2 

8500 3 

8200 4 

8400 3 

6800 3 

7150 ± 939 2. 

9 

Number of 

paracentesis 

per month 

after 

propranolol 

discontinuation 

± 0. 

6 

p = 0.97 

p = 0.01 p = 0.01 


paracentesis 


paracentesis 

Volume 

removed 

during the 

second 

evaluation 

(ml) 

4900 

5100 

6400 

6000 

8400 

5100 

9400 

6800 

7200 

4200 

6350 ± 1646 

108 ± 6 100 ± 6 108 ± 6 

p = 0.083 

p = 0.005 p = 0.19 

Day 7 

118 ± 5 109 ± 5 113 ± 10 

Day 7 

Fig. 2. Systolic arterial changes. Systolic arterial pressure at baseline, immediately, 

and 1 week after paracentesis (A) in patients treated with beta-blockers, 

and (B) in the same patients after beta-blockers had been discontinued.

Table 3. Plasma renin concentration (PRC) and changes (%) in patients treated with beta-blockers. 

Patient number 

1 

2 

3 

4 

5 

6 

7 

8 

9 

10 

Mean ± SD 

PRC 

before paracentesis 

(pg/ml) 

143 

212 

129 

48 

88 

124 

217 

19 

24 

208 

121 ± 76 

PRC immediately 

after 

paracentesis (pg/ml) 

223 

391 

222 

34 

154 

213 

308 

38 

28 

398 

202 ± 139 

One patient underwent liver transplantation during the study 

and was still alive. None of the patients had spontaneous bacterial 

peritonitis during the two evaluations. 

Assessment of PICD in patients treated with beta-blockers 

Immediately after paracentesis, heart rate increased in nine 

patients and decreased in one (Fig. 1A). However the difference 

was not significant. One week after paracentesis, mean heart rate 

values did not change significantly (Fig. 1A). Immediately after paracentesis, 

systolic, and mean arterial pressure significantly 

decreased and returned to basal values at 1 week (Figs. 2A and 3A). 

Immediately after paracentesis, the mean PRC increased by 

58%, the difference was significantly different from basal values 

(p = 0.0003) (Table 3 and Fig. 4A). One week after paracentesis, 

PRC increased by at least 50% in eight patients. The mean PRC 

was significantly different from basal values (p = 0.0005) 

(Table 2). 

Assessment of PICD in patients after beta-blocker discontinuation 

After beta-blocker discontinuation, baseline heart rate significantly 

increased from 65 ± 5 beats per min to 75 ± 3 beats per 

min (p = 0.001). Similarly, systolic arterial pressure significantly 

increased from 108 ± 6 to 118 ± 5 mm Hg (p = 0.027) but mean 

arterial pressures were not significantly different (p = 0.07). 

Immediately after paracentesis, heart rate significantly 

increased (Fig. 1B). One week after paracentesis, mean heart rate 

values did not change significantly (Fig. 1B). Immediately after paracentesis, 

systolic, and mean arterial pressure significantly 

decreased and returned to basal values at 1 week (Figs. 2B and 3B). 

Immediately after paracentesis, the mean PRC increased by 

14% and the difference was not significantly different from basal 

values (Table 4 and Fig. 4B). One week after paracentesis, PRC 

increased by at least 50% in only one patient. The mean value 

was not significantly different from the basal values (Table 4 

and Fig. 4B). 

PRC 

1 week after 


212 

340 

213 

73 

132 

189 

299 

36 

37 

430 

196 ± 131 

A 

B 

Mean arterial pressure (mm Hg) 

Mean arterial pressure (mm Hg) 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

30 

130 

120 

110 

100 

90 

80 

70 

60 

50 

40 

JOURNAL OF HEPATOLOGY 

Changes of PRC 

immediately after 

paracentesis (%) 

56 

84 

72 

-29 

75 

72 

42 

100 

17 

91 

58 ± 39 

p = 1 

p = 0.22 


1 week after 


48 

60 

65 

52 

50 

52 

38 

89 

54 

107 

62 ± 21 

p = 0.007 p = 0.007 

81 ± 8 75 ± 6 81 ± 8 


paracentesis 

Day 7 

p = 0.003 p = 0.04 

89 ± 7 82 ± 4 87 ± 5 


paracentesis 

Day 7 

Fig. 3. Mean arterial changes. Mean arterial pressure at baseline, immediately, 

and 1 week after paracentesis (A) in patients treated with beta-blockers, and (B) 

in the same patients after beta-blockers had been discontinued. 

Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 794–799 797


A 

B 

Plasma renin concentration (ng/ml) 

Plasma renin concentration (ng/ml) 

700 

600 

500 

400 

300 

200 

100 

0 

500 

450 

400 

350 

300 

250 

200 

150 

100 

50 

0 

Comparison between the two sessions 

Heart rate was significantly different between the two sessions at 

baseline, immediately after paracentesis, and 1 week after paracentesis. 

Heart rate significantly increased in patients after 

beta-blocker discontinuation but not in the same patients treated 

with beta-blockers. Mean arterial pressure was not significantly 

different between the two sessions at any time. 

One week after paracentesis, the number of patients with an 

increase in PRC of at least 50% was significantly higher in patients 

treated with beta-blockers (n = 8) than in the same patients when 

beta-blockers had been discontinued (n =1)(p = 0.0082). Similar 

results were observed immediately after paracentesis: the number 

of patients whose PRC increased by at least 50% was seven in 

patients treated with beta-blockers and none in the same patients 

when beta-blockers had been discontinued (p = 0.0082). The number 

of patients treated or not with beta-blockers whose PRC 

increased by at least 50% was not significantly different immediately 

after and 1 week after paracentesis (7/10 vs. 8/10, p = 0.56; 

0/10 vs. 1/10, p = 0.32). The mean percentage of increased PRC 

was significantly higher in patients treated with beta-blockers 

than in the same patients without beta-blockers immediately after 

paracentesis (p = 0.011) and 1 week after paracentesis (p = 0.005), 

respectively (see Tables 2 and 3). 

Discussion 

Table 4. Plasma renin concentration (PRC) and changes (%) in patients not treated with beta-blockers. 


1 

2 

3 

4 

5 

6 

7 

8 

9 

10 

Mean ± SD 

p = 0.0003 p = 0.77 


paracentesis 

PRC 

before paracentesis 

(pg/ml) 

161 

225 

97 

37 

98 

134 

312 

20 

23 

198 

130 ± 95 

p = 0.0005 

121 ± 76 201 ± 139 196 ± 131 


paracentesis 

p = 0.29 

p = 0.62 p = 0.87 

Day 7 

130 ± 95 146 ± 103 148 ± 109 

Day 7 

Fig. 4. Plasma renin concentration changes. Plasma renin concentration at 

baseline, immediately, and 1 week after paracentesis (A) in patients treated with 

beta-blockers, and (B) in the same patients after beta-blockers had been 

discontinued. 

PRC immediately 

after 


182 

270 

109 

40 

112 

163 

328 

38 

24 

204 

146 ± 103 

In this series of patients with cirrhosis and refractory ascites, 

mean survival and the probability of survival were similar to 

those observed in previous studies [13,14]. All patients had at 

least two paracenteses per month for at least 3 months 

confirming the diagnosis of refractory ascites and the need for 

therapeutic or large volume paracentesis associated with plasma 

expansion [6]. 

Removal of large volumes of ascites by paracentesis may have 

deleterious effects on circulatory function characterized by 

PRC 

1 week after 


170 

261 

99 

39 

114 

151 

303 

36 

21 

302 

148 ± 109 

798 Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 794–799 


immediately after 


13 

20 

12 

8 

14 

22 

5 

40 

4 

3 

14 ± 10 


1 week after 


6 

16 

2 

5 

16 

13 

- 3 

30 

- 9 

53 

13 

± 18

marked activation of plasma renin associated with renal dysfunction 

and death [3]. Although circulatory dysfunction or PICD is 

clinically silent, it occurs in 10–20% of patients and is associated 

with shorter survival [6]. In the present study, after beta-blocker 

discontinuation, PICD occurred in 10% of patients, a proportion 

similar to previous studies. 

The early systemic hemodynamic responses to large volume 

paracentesis have been extensively studied [4,5,15–17]. Paracentesis 

induces an increase in heart rate and cardiac output with no 

significant change in mean arterial pressure. In general, these 

hemodynamic changes return to baseline 1 day after paracentesis 

while plasma renin activity may increase suggesting the presence 

of hypovolemia or PICD defined as an increase in PRC of at least 

50% 1 week after paracentesis. The increase in plasma renin activity 

is a result of an increase in pre-existing cirrhosis-associated 

vasodilation. Changes in PRC were similar immediately after 

and 1 week after paracentesis in patients treated with betablockers 

or after beta-blockers had been discontinued. In patients 

treated with beta-blockers, this suggests that PICD develops 

immediately after total paracentesis. After beta-blockers were 

discontinued, PICD only occurred in one patient 1 week after paracentesis 

and in none of the patients immediately after paracentesis. 

These results are similar to previously reported findings in 

which patients treated with beta-blockers were excluded 

[4,5,16,17]. 

The only known predictive factors of PICD are the volume of 

ascites removed and the type of plasma expander [6]. In the present 

study these two factors were not different between patients 

treated with the same patients not treated with beta-blockers. 

The results of this study suggest that beta-blocker therapy is a 

predictive factor of PICD in patients treated by large-volume paracentesis. 

In our study, like in previous studies, heart rate significantly 

increased, but mean arterial pressure significantly 

decreased in patients with cirrhosis and refractory ascites not 

treated with beta-blockers. Only one (10%) of these patients 

developed PICD since his PRC increased by 53%. In contrast, when 

the same patients were treated with beta-blockers, large-volume 

paracentesis did not induce a significant increase in heart rate 

and the mean arterial pressure dropped to 75 mm Hg which is 

a very low value for tissue perfusion. PICD was observed in eight 

of these treated patients. Thus, the present study shows that the 

hemodynamic and humoral responses to large volume paracentesis 

differ between patients treated with and the same patients 

not treated with beta-blockers. The exact mechanism of these 

discrepant results is unknown. 

In this exploratory pilot study performed in patients with cirrhosis 

and refractory ascites, the incidence of PICD was evaluated 

during beta-blocker treatment and after beta-blockers had been 

discontinued. A randomized controlled trial or a parallel control 

design would probably be more appropriate. In addition, the 

low number of patients limits the results of this study. Thus these 

results should be extrapolated with caution and further studies 

are needed to confirm these findings. 

In conclusion, these findings suggest that beta-blockers contribute 

to the development of PICD in patients with cirrhosis 

and refractory ascites treated by large-volume paracentesis who 

receive by beta-blockers. This may help explain the recently 

reported over mortality in these patients. 


The authors who have taken part in this study declared that they 

do not have anything to disclose regarding funding or conflict of 

interest with respect to this manuscript. 

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Journal of Hepatology 2011 vol. 55 j 794–799 799

2.2.3.L’HYPONATREMIE SEVERE ET LE SCORE DE CHILD SONT DE MEILLEURS 

FACTEURS PREDICTIFS DE MORTALITE QUE LE MELDNA CHEZ LES MALADES 

ATTEINTS DE CIRRHOSE ET D'ASCITE REFRACTAIRE 

2.2.3.1.Introduction 

L'hyponatrémie est fréquente chez les patients atteints de cirrhose et d'ascite 

réfractaire 144, 405, 406 . L’hyponatrémie constitue un élément pronostique péjoratif indépendant, 

qu’il faut prendre en compte lors de l’allocation des greffons hépatiques selon la politique du 

« sickest first ». A l'heure actuelle, le système d'attribution de foie est fondé sur le « Model of 

End Stage Liver Disease » (score MELD) 137, 407 . Cependant, le risque de décès chez les 

patients atteints de cirrhose et d’ascite réfractaire est sous-estimé par le score MELD 129, 408 . 

En effet, il a été démontré que l'ascite réfractaire d’une part et l’hyponatrémie d’autre part 

(qui ne sont pas pris en compte dans le score MELD) sont l’un comme l’autre des facteurs 

prédictifs indépendants de mortalité chez les candidats à la transplantation 129, 144, 146, 409 . Ces 

deux facteurs, ascite et hyponatrémie, sont par ailleurs étroitement liés dans la cirrhose et 

leur survenue est corrélée positivement. Dans le but d’intégrer ces facteurs pronostiques 

délétères au sein du score MELD, le score MELDNa a récemment été proposé 145, 282, 410, 411 . 

Il tient compte des valeurs de sodium dans l’évaluation de la gravité d’un patient. Le score 

MELDNa a été construit pour des concentrations de sodium sérique numériquement 

ramenées entre 125 et 140 mmol/L. Ce modèle n'est pas validé dans une population bien 

définie de patients atteints de cirrhose et ascite réfractaire, chez lesquels une hyponatrémie 

sévère (≤ 125 mmol / L) est fréquente [27]. 

Le but de cette étude était de déterminer la valeur pronostique de l’hyponatrémie et du score 

MELDNa dans une population bien sélectionnée de patients avec une ascite réfractaire 

développée sur cirrhose. 

134


Population de l'étude 

De janvier 2004 à décembre 2009, tous les patients atteints de cirrhose admis dans 

l’Unité de traitement des maladies hépatiques (Hôpital Beaujon, Clichy, France) dans un 

contexte d'ascite réfractaire ont été étudiés consécutivement. Il s’agissait d’une étude 

prospective réalisée dans ce seul centre. Cette étude était une extension de notre 

précédente étude consacrée à l'effet des bêtabloquants dans l'ascite réfractaire, approuvée 

par le Comité d'Ethique de cet Hôpital. Dans le cadre de ce travail, une concentration sérique 

basse de sodium a été définie comme une concentration de sodium sérique inférieure à 130 

mmol/L à l'inclusion. Une hyponatrémie sévère a été définie pour des concentrations de 125 

mmol/L ou moins. En fonction de la présence de concentration de sodium sérique bas 

(inférieure à 130 mmol/L) à l’inclusion, les patients ont été divisés en deux groupes et 

comparés. 

Pour être inclus dans cette étude, les patients devaient remplir les critères d'ascite réfractaire 

tels qu’ils ont été définis par l’International Ascites Club [6, 13]. Trois catégories d'ascite 

réfractaire ont été identifiées: l’ascite résistant aux diurétiques (patients bénéficiant de la 

dose maximale de diurétiques), une ascite réfractaire impossible à traiter par les diurétiques 

en raison d’une hyponatrémie sévère et une ascite réfractaire également impossible à traiter 

par les diurétiques en raison d’une insuffisance rénale. 

Le protocole utilisé pour la mise en place du traitement diurétique a été le suivant: en 

l'absence d’anomalies métaboliques préexistantes (une hyponatrémie sévère ≤ 125 mmol/L) 

et en l'absence d'insuffisance rénale (créatinine sérique ≥1.5 mg/L), les diurétiques ont été 

systématiquement mis en place et progressivement augmentés, à commencer par 40 mg de 

furosémide et de 50 mg de spironolactone (« gradually increasing phase »). Si aucune 

anomalie métabolique n’est apparue sous ce traitement, les valeurs maximales de 400 mg 

de spironolactone et 160 mg de furosémide ont été atteintes. Les patients avec ascite 

réfractaire chez lesquels ce traitement diurétique maximal a été atteint ont été considérés 

135

comme « résistants aux diurétique». Lorsque les patients ont développé une hyponatrémie 

sévère au cours de cette phase progressivement croissante des diurétiques (≤ 125 mmol /L, 

sans avoir atteint la dose maximale), ces diurétiques ont été arrêtés. Ces patients sont 

entrés dans la catégorie "hyponatrémie sévère". Si un patient a développé une insuffisance 

rénale (≥1.5 mg/dL, sans avoir atteint la dose maximale de diurétiques), les doses de 

diurétiques n'ont pas été augmentées et le patient est dès lors entré dans la catégorie 

"insuffisance rénale". Certains patients ont été considérés comme des ascites réfractaires 

dès leur admission, sans avoir commencé de diurétiques : en effet, les patients qui avaient 

une hyponatrémie sévère (≤ 125 mmol/L) ou une insuffisance rénale (≥ 1.5 mg/dL) avant de 

commencer tout traitement diurétique ont été inclus dans leur catégorie respective : 

insuffisance rénale ou hyponatrémie sévère. Nous avons considéré que de telles valeurs 

empêchaient le traitement diurétique. Les patients ont été répartis dans ces 3 catégories 

(celles-ci définissant ainsi la cause sous-jacente de l'ascite réfractaire) leurs survies ont été 

comparées. Les patients n'ont jamais changé de catégorie après cette distribution initiale. La 

date d'entrée dans l'étude était la date où ces critères définissant l'ascite réfractaire ont 

initialement été remplis. Les valeurs de sodium et de créatinine utilisées dans l'analyse sont 

ceux qui ont conduit à classer les patients dans les catégories respectives à l’inclusion. Les 

temps de survie ont été calculés à partir de la date d'entrée dans l'étude. 

Pour être inclus dans l'étude, les patients devaient être âgés de plus de 18 ans et 

nécessitaient une paracentèse au moins deux fois par mois. Le suivi minimal était de trois 

mois, sauf si le décès était survenu avant cette limite. Dans un tel cas, les patients devaient 

avoir un suivi d'au moins un mois. Les paracentèses ont été effectuées en utilisant l'albumine 

en tant qu’expanseur (14 g pour tous les 2 litres d'ascite). Les patients atteints de petits 

carcinomes hépatocellulaires ont été inclus (les critères de Milan devaient être remplis). 

L'inscription sur une liste d'attente pour une transplantation hépatique n'était pas obligatoire. 

Les patients qui avaient précédemment été transplantés ou qui avaient bénéficié d’un TIPS 

n’ont pas été inclus dans l'étude. 

136

Variables de l'étude 

Les données démographiques, l'étiologie de la cirrhose, l'examen physique, des 

valeurs biochimiques, le score Child-Pugh, le score MELD, le score MELDNa, la présence 

de diabète et le traitement ont été analysés et relevés à l'entrée. Le score MELDNa été 

calculé selon la formule suivante: MELDNa =MELD+1.0 * (140-Na) -0.025 * MELD*(140-Na), 

où Na est la valeur du sodium numériquement ramenée entre 125 mmol/L à 140 mmol/L 

[26]. La fréquence des paracentèses a été notée à partir de la date d'inclusion. Les 

évènements tels que la transplantation hépatique ou le décès ont été notés au cours du 

suivi. Les données hémodynamiques splanchniques ont été recueillies chez les patients qui 

ont eu une mesure de pression veineuse hépatique. Le débit cardiaque a été mesuré en 

utilisant la méthode de thermodilution et l'index cardiaque a été calculé selon la formule 

standard. 


Caractéristiques des patients 

Un total de 174 patients répondait aux critères d'inclusion. Les caractéristiques 

cliniques, les paramètres hémodynamiques hépatiques, les valeurs biochimiques et le 

traitement à l'inclusion sont résumés dans le Tableau 19. 

137

Tableau 19: Caractéristiques des patients et comparaison en fonction de la présence ou de l’absence d’une 

concentration sérique basse de sodium (Na < 130 mmol/L) 

Groupe Complet 

N= 174 

Na < 130 mmol/L 

N= 66 

Na ≥ 130 

mmol/L 

N= 108 

p-Value 

Sexe Masculin, n (%) 139 (79.9) 54 (81.8) 85 (78.7) 0.38 

Age (année) 60.3±11.6 60.9±11.7 58.0±11.6 0.31 

Poids (kg) 77 (40-132) 78 (50-110) 74 (40-132) 0.92 

Child Pugh C, n (%) 115 (66.1) 56 (84.8) 59 (54.6) ˂0.0001 

MELD score 18.6±4.2 17.9±4.0 19.1±4.3 0.067 

MELDNa score a 22.8±4.4 25.8±2.9 21.0±4.2 ˂0.0001 

Cause de la cirrhose 0.29 

HCV, n (%) 37 (21.3) 11 (16.7) 26 (24.1) 

HBV, n (%) 17 (9.8) 9 (13.6) 8 (7.4) 

Alcool, n (%) 96 (55.2) 39 (59.0) 58 (53.7) 

Carcinome Hépatocellulaire, présence, n (%) 52 (29.9) 20 (30.3) 32 (29.6) 0.52 

Encéphalopathie, présence, n (%) 65 (37.3) 29 (43.9) 36 (33.3) 0.11 

Diabète, présence, n (%) 36 (20.7) 16 (24.2) 20 (18.5) 0.23 

International normalized ratio 1.9 (1.1-2.7) 1.9 (1.3-2.6) 1.8 (1.1-2.7) 0.11 

Créatinine (mg/L) 1.01 (0.48-3.63) 0.89 (0.55-2.81) 1.13 (0.48-3.63) 0.001 

Sodium (mmol/L) 132 (112-145) 123 (112-129) 134 (130-145) ˂0.0001 

Bilirubine totale (mg/L) 3.1 (0.6-20) 3.7 (1.1-20) 3 (0.6-9.2) 0.32 

Albumine (g/L) 27 (18-46) 26 (18-41) 29 (19-46) 0.017 

Gradient portosystémique (mm Hg) 17.7±6.6 17.3±7.0 17.9±6.5 0.76 

Index Cardiaque (L/min.m2) 3.5 (2.4-8.3) 3.2 (2.6-8.0) 3.6 (2.4-6.6) 0.69 

Fréquence des ponctions d’ascite par mois 1.8 (0.5-10.1) 1.8 (0.5-6.1) 1.8 (0.5-10.1) 0.53 

Concentration des proteines dans l’ascite 

(g/L) 

11 (1-25) 10 (1-23) 12 (0.9-25) 0.001 

Traitement diurétique à l’inclusion, n (%) 119 (68.4) 38 (57.6) 81 (75.0) 0.013 

Sur liste d’attente de transplantation, n (%) 48 (27.6) 11 (16.7) 37 (34.3) 0.008 

La répartition des patients au sein des trois catégories à l'entrée sur base des différentes 

causes sous-jacente à l’ascite réfractaire était la suivante: insuffisance rénale chez 58 

patients (33.3%), une hyponatrémie sévère (≤ 125 mmol/L) chez 61 patients (35.1%) tandis 

que 55 patients (31.6 %) ont reçu un traitement diurétique maximal (figure 31). 

138

Figure 31: Diagrammes représentant la répartition des patients dans les différentes catégories 

Les mesures hémodynamiques hépatiques ont été obtenues chez 65 patients (37.3%). 

Soixante six des 174 patients (37.9%) avaient une concentration sérique basse en sodium 

(

Figure 32: incidence cumulée de décès dans le 

groupe entier de 174 patients avec ascite réfractaire 

en considérant la transplantation comme un 

évènement à risque compétitif sur le décès 

Cent quatorze patients (65.5%) sont décédés en cours d’étude. Les causes de décès étaient 

la septicémie chez 51 patients, une péritonite bactérienne spontanée dans 12 cas et la 

progression du carcinome hépatocellulaire dans 26. La répartition des décès selon la 

concentration de sodium sérique est résumée dans le tableau 20 (données non publiées). 

Tableau 20 : La répartition des décès selon la concentration de sodium sérique (données non publiées) 

Total 

Concentration sérique de sodium (mmol/L) 

112 to 119 120 to 124 125 to 129 130 to 134 135 to 139 140 to 145 Total 

N 10 37 19 62 26 20 174 

Vivant N 0 5 4 27 14 10 60 

Décès N 10 32 15 35 12 10 114 

Pourcentage 

de décès 

100% 86% 79% 56% 46% 50% 66% 

140

Facteurs associés à des concentrations de sodium sérique inférieures à 130 mmol/L à 

l'entrée 

Les patients ont été divisés en deux groupes (

l'incidence cumulative du décès entre les groupes (valeurs élevées de sodium versus valeur 

basse de sodium) sont restées significatives quels que soit le seuil utilisé pour définir cette 

concentration basse en sodium (Figures 33, 34 et 35). 

Figure 33 Figure 35 

Figure 34 

Figure 33 (en haut à gauche), 34 (en bas) et 35 (en 

haut à droite): Comparaisons de l’Incidence 

cumulative de décès en fonction de trois seuils de 

définition de la concentration sérique basse en 

sodium (125 mmol/L, 130mmol/L et 135 mmol/L) 

Le décès est survenu chez 36 patients (45,6%) avec un score MELDNa ˂23 et chez 78 

patients (82.1%) avec un score MELDNa ≥ 23 (p

Analyse des facteurs prédictifs de décès 

Figure 36 : Comparaison de l’Incidence cumulative 

de décès en fonction de la présence ou l’absence 

d’un score de MELDNa supérieur ou égal à 23. 

Les résultats de l'analyse univariée et multivariée des facteurs prédictifs de mortalité 

pour l'ensemble du groupe sont résumés dans le Tableau 21. 

Les facteurs indépendants prédisant le décès étaient: une hyponatrémie sévère en tant que 

cause sous-jacente à l’ascite réfractaire, une classe de Child-Pugh C, la présence de 

bêtabloquants dans le traitement et une fréquence élevée de paracentèses. 

Lorsque cette analyse a été effectuée en sélectionnant uniquement les patients sans 

carcinome hépatocellulaire, les facteurs indépendants prédisant le décès sont restés les 

mêmes. Lorsque l'analyse a été effectuée en sélectionnant les patients sans bêtabloquants, 

une fois encore, les facteurs prédictifs de décès sont restés identiques si ce n’est que 

l'insuffisance rénale (en tant que cause d'une ascite réfractaire) est apparue comme un 

nouveau facteur prédictif de décès (Tableau 22). 

143

Tableau 21 : Facteurs associés au décès pour les 174 patients avec ascite réfractaire 

Variable Analyse Univariée Analyse Multivariée 

Sexe Masculin, présence 1.02 0.68 1.54 0.909 

Age (années) 1.02 1.01 1.04 0.0001 

poids(kg) 1.01 0.99 1.02 0.068 

Rythme cardiaque (bpm) 0.96 0.94 0.98 0.0027 

Pression artérielle diastolique (mm Hg) 0.99 0.96 1.01 0.42 

Pression artérielle sytolique (mm Hg) 0.99 0.97 0.99 0.048 

Rapport de risque Inférieur Supérieur p-Value Rapport de risque Inférieur Supérieur p-Value 

Child Pugh score (continuous variable) 1.52 1.38 1.67

Tableau 22 : Facteurs indépendamment associés au décès : parmi les 174 patients, parmi les patients ne 

présentant pas de carcinome hépatocellulaire et parmi les patients sans bêtabloquants 

Variables Tous les patients Patients sans Carcinomes Patients sans bêtabloquants 

Child-Pugh 

score 

RISQUE Inférieur Supérieur P value RISQUE Inférieur Supérieur P value RISQUE Inférieur Supérieur P value 

1.43 1.28 1.60 ˂0.0001 1.49 1.30 1.71

Figure 37: Aires sous la courbe AUROC pour le 

score de Child, de MELD et de MELDNa dans la 

précision du risque de décès pour le groupe des 

174 patients. 

Comparaison des patients selon la cause sous-jacente de l'ascite réfractaire 

Puisque la cause sous-jacente définissant les différentes catégories de l’ascite 

réfractaire est la variable la plus étroitement liée au décès, les patients ont été divisés selon 

ces trois catégories et les fonctions d’incidence cumulative de décès ont été calculées 

(Figure 38). Chez les patients qui ont reçu le traitement diurétique maximal, l'incidence 

cumulative à un an du décès était de 26% (IC 95%, de 25 à 27%) alors qu'elle était de 57% 

(IC 95%, 56 à 58%) chez les patients atteints d'insuffisance rénale et 80 % (IC 95%, de 80 à 

81%) chez ceux ayant une hyponatrémie sévère (≤ 125 mmol/L) (p

DONNEES NON PUBLIEES 

Le rôle de l’hyponatrémie sur la mortalité en fonction du score MELD a été analysé. Il a été 

constaté que l’effet du Sodium sérique sur la mortalité est significativement variable selon le 

score MELD. Pour les patients présentant un score de MELD élevé (MELD≥23), l’effet de 

l’hyponatrémie (Na≤130 mEq/L et Na ≤125 mEq/L) était modéré et non significatif. Par 

contre, en ce qui concerne les patients avec un score MELD bas, l’effet de l’hyponatrémie 

sur la mortalité est plus marqué, et statistiquement significatif. Ceci a été résumé dans le 

tableau 22bis et les Figures 38bis et 38ter. 

Tableau 22 bis Risque relatif du décès en fonction de la natrémie après ajustement pour le score MELD 

Cathégorie de MELD Cathégorie de Sodium sérique Risque Relatif de 

décès 

IC à 95% P value 

Elevé (≥23) ≤130 mEq/L versus ˃130 mEq 1.070 0.338-3.394 0.910 

Bas (˂23) ≤130 mEq/L versus ˃130 mEq 2.72 1.83-4.04


Severe hyponatremia is a better predictor of mortality than 

MELDNa in patients with cirrhosis and refractory ascites 

Thomas Sersté 1,2,⇑ , Thierry Gustot 1,3 , Pierre-Emmanuel Rautou 1,4 , Claire Francoz 1,4,5 , 

Hassane Njimi 6 , Francois Durand 1,4,5 , Dominique Valla 1,4,5 , Didier Lebrec 1,4,5, , 

Richard Moreau 1,4,5, 

1 Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy, France; 2 Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Universitaire Saint-Pierre, Bruxelles, Belgium; 

3 Service de Gastroentérologie et d’Hépato-Pancréatologie, Hôpital Universitaire Erasme, Bruxelles, Belgium; 4 INSERM, U773, 

Centre de Recherche Biomédicale Bichat-Beaujon CRB3, Paris, France; 5 Université Diderot Paris 7, Paris, France; 6 Institut de 

Recherche en Statistiques, Université Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgium 

Background & Aims: The MELDNa score was developed to 

improve the prognostic value of the MELD score in cirrhosis 

and was built for serum sodium concentrations numerically 

capped between 125 and 140 mmol/L. This model is not validated 

in a well-defined population of patients with cirrhosis and refractory 

ascites in whom severe hyponatremia (6125 mmol/L) is frequent. 

This study assessed the prognostic value of severe 

hyponatremia and the MELDNa score in these patients. 

Methods: A consecutive, single-centre, observational, prospective 

study was performed in patients with cirrhosis and refractory 

ascites defined according to the International Ascites Club 

criteria. The prevalence of low serum sodium was assessed in this 

population. Predictive factors of mortality were analyzed and 

compared. 

Results: One hundred seventy-four patients were included. Sixtysix 

(37.9%) had low serum sodium (


committee of our hospital [16]. Low serum sodium was defined as serum sodium 

concentrations below 130 mmol/L at entry and severe hyponatremia as concentrations 

of 125 mmol/L or less [17]. 

To be included in the study, patients had to be older than 18 and to need paracentesis 

at least twice in 1 month. The minimum follow-up was 3 months unless 

the death occurs before this limit. We excluded patients who died during the first 

month and did not have at least two large-volume paracentesis (LVP) during this 

period of time. Paracenteses were performed with albumin (14 g for every 2 L of 

ascites). Patients with small hepatocellular carcinoma were included (Milan criteria 

had to be fulfilled). The registration on a waiting list for liver transplantation 

was not mandatory. Patients who had previously been transplanted or who had a 

transjugular intrahepatic porto-systemic shunt were not included in the study. 

According to the International Ascites Club criteria [1,2], ascites was considered 

to be refractory when it could not be mobilized or its early recurrence could 

not be prevented by medical therapy. Three categories of refractory ascites were 

defined and determined according to the underlying cause of refractory ascites: 

diuretic-resistant ascites, diuretic-intractable ascites caused by severe hyponatremia 

and diuretic-intractable ascites caused by renal failure. 

For the purpose of this study, some patients were considered as having 

refractory ascites on admission, based on an arbitrary modification of the definition 

criteria of the International Ascites Club: these patients had tense ascites and 

severe hyponatremia (serum sodium 6125 mmol/L; n = 26) or renal failure 

(serum creatinine levels P1.5 mg/L or P133 lmol/L; n = 29) without any diuretics. 

These patients were classified in their respective categories as mentioned 

above. Diuretic therapy was not tried in these patients (Fig. 1). The 119 remaining 

patients received diuretics according to the following protocol: in the absence of 

severe hyponatremia and renal failure, diuretics were systematically started with 

50 mg of spironolactone and 40 mg of furosemide. Then, the doses were progressively 

increased of 50 mg per week and 20 mg per week, respectively. The maximum 

allowed doses were 400 mg of spironolactone and 160 mg of furosemide. 

Patients with refractory ascites who reached the maximum diuretic treatment, 

and in whom no diuretic-induced complications developed, were considered as 

having ‘diuretic-resistant’ ascites (n = 55) (Fig. 1). Patients who developed severe 

hyponatremia during the increase in diuretic dosage (without having reached the 

maximum doses of diuretics) were considered as having diuretic-intractable ascites 

due to hyponatremia (n = 35) (Fig. 1). In this case, the value of sodium used in 

the analysis was the one under diuretic therapy and not that measured after several 

days of diuretic discontinuation. Patients who developed renal failure during 

the increase in diuretic dosage (without having reached the maximum doses of 

diuretics) were considered as having diuretic-intractable ascites caused by renal 

failure (n = 29) (Fig. 1). The level of serum sodium used to define severe hyponatremia 

during diuretic treatment was 125 mmol/L or less. The level of serum creatinine 

concentration used to defined development of renal failure during diuretic 

treatment was 1.5 mg/L (133 lmol/L). These values were used as cut-off levels 

and did not take into account the baseline levels of the two parameters. In these 

patients, effective doses of diuretics were contraindicated. These drugs were then 

cautiously given at low doses with a close monitoring of the metabolic 

disturbances. 

26 with diureticintractable 

ascites 

due to severe 

hyponatremia 


ascites 

due to the development 

of severe 

hyponatremia 

174 patients with 

tense ascites 

119 with progressive 

increase in 

diuretic therapy 

55 with ascites 

resistant to 

maximum diuretic 

dosage 


ascites 

due to renal failure 


ascites 

due to the 

development of 

renal failure 

Fig. 1. Distribution of the 174 patients according to the metabolic disturbances, 

the underlying causes of refractory ascites and the use of diuretics. 

For analysis, patients assigned to one category could not be shifted to 

another. Time of entry into the study was the date when the criteria for refractory 

ascites were first fulfilled: the follow-up began when the administration of diuretic 

was limited, or the day the maximal doses of this treatment were ineffective. 

Patients coming from another center with severe hyponatremia or renal failure 

without any diuretics were considered as having refractory ascites and we did 

not re-evaluate them. In these cases, the time to entry was the date at witch 

severe hyponatremia or renal failure was first diagnosed. The other patients coming 

from external centers received systematically diuretic therapy and the ‘‘gradually 

increasing phase’’ of diuretics was always tried. 

The values of serum sodium and serum creatinine levels used in the analysis 

were those measured at the time of assignment to one of the three categories. 

Survival times were calculated from the date of entry into the study. 

Study variables 

Demographic data, etiology of cirrhosis, physical examination, biochemical values, 

Child–Pugh score, MELD score, MELDNa score, the presence of diabetes, 

and treatment were collected at entry. The MELDNa score was calculated using 

the following formula: MELDNa = MELD + 1.0 (140-Na) 0.025 MELD (140- 

Na), where Na (serum sodium concentration) is numerically capped between 

125 mmol per liter to 140 mmol per liter [14]. The frequency of LVP was noted 

from the date of inclusion. Outcomes (liver transplantation or death) were noted 

during follow-up. The hepatic venous pressure gradient was obtained by subtracting 

the free hepatic venous pressure from the wedged hepatic venous pressure 

in patients who underwent hemodynamic measurement. Cardiac output was 

measured using the thermodilution method and the Cardiac Index was calculated 

by the standard formula. 


To identify factors associated with low serum sodium, groups were compared 

using the Student t test or Mann–Whitney test for continuous variables and using 

the Chi 2 test or the Fisher’s exact test for categorical variables. Variables were 

subsequently introduced into a binary logistic regression. Since some patients 

were discharged alive to liver transplantation, they had a lower risk of dying than 

the average, and were therefore not representative of other patients. For this reason, 

liver transplant defined a competing risk to the event of interest (death 

before discharge). In this setting, cumulative incidence competing risk estimate 

was used to describe the probability of death in the presence of liver transplantation 

as a competing risk event [18]. Instead of Kaplan–Mayer estimate and 

log-rank test, the cumulative incidence function was used to describe the 

cause-specific death and Gray’s test was used to test the cause-specific death differences 

[19]. To identify potential factors associated with death, univariate and 

multivariable regression analyses were performed using Fine and Gray competing 

risks proportional hazards regressions model, which extends the Cox model to 

competing risk data by considering the hazard function associated with the 

cumulative incidence function [19]. Both results from univariate analyses stage 

and the inter-relationship between variables to avoid co-linearity were taken into 

account to determine the potential variables to be considered in the multivariable 

analysis stage. The ability of the Child–Pugh score (as a continuous variable), the 

MELD score and the MELDNa score to discriminate the risk of death was determined 

by analysis of the areas under the receiver operating characteristic curves 

(AUROC). For survival analysis, the follow-up period ended the day of the last visit 

in non-transplanted patients and on the day of liver transplantation in transplanted 

patients. All tests were two tiled and p-values less the 5% were considered 

statistically significant. Analyses were performed using the SAS 9.3 (SAS 

Institute, Cary, NC, USA). 

Results 

Patient characteristics 


Clinical characteristics, hepatic hemodynamic parameters, biochemical 

values and treatment at inclusion are summarized in 

Table 1. Hepatic hemodynamic measurements were obtained in 

65 patients (37.3%). The distribution of patients into categories 

at entry based on the underlying cause refractory ascites was as 

follows: renal failure in 58 patients (33.3%) and severe hyponatremia 

(6125 mmol/L) in 61 patients (35.1%) while 55 patients 

Please cite this article in press as: Sersté T et al. Severe hyponatremia is a better predictor of mortality than MELDNa in patients with cirrhosis and 

refractory ascites. J Hepatol (2012), http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012.03.018

Table 1. Patient characteristics at enrollment and comparison according to serum sodium concentration. 

(31.6%) received the maximum diuretic treatment (Fig. 1). Sixtysix 

out of the 174 enrolled patients (37.9%) had low serum 

sodium concentration (


A 

Cumulative incidence function 

C 


1.0 

0.8 

0.6 

0.4 

0.2 

Na ≥125 mmol/L 

Na

Table 2. Univariate analysis of factors predicting death for the entire group (using competing-risk Fine and Gray model). Crude Hazard Ratios (HR) and adjusted 

Hazards Ratios with 95% CIs (lower bound–upper bound). 

Variable Univariate analysis 

Crude HRs Lower Upper p value 

Gender, male, presence 1.02 0.68 1.54 0.909 

Age (yr) 1.02 1.01 1.04 0.0001 

Systolic blood pressure (mmHg) 0.99 0.97 0.99 0.048 

Child-Pugh score (continuous variable) 1.52 1.38 1.67


Table 4. Diagnostic accuracies to predict mortality of variables independently associated with mortality. 

Variable Sensitivity Specificity 

(%) (%) 

the International Ascites Club criteria was not clearly mentioned. 

In the present study, the recently developed MELDNa score was 

not better than the Child–Pugh score in predicting an increased 

risk of mortality in patients with cirrhosis and refractory ascites 

[14]. Moreover, there was a high proportion of patients with a 

serum sodium below 125 mmol/L in our study. Building the 

MELDNa model, Kim et al. showed that capping sodium below 

at 125 and above by 140 mmol/L yielded a better predictor of survival 

than using actual sodium concentration beyond this range 

[14]. This is further supported by the recent study by Liese et 

al. when considering waitlist patients [24]. It seems that there 

is a gap in the applicability of the MELDNa in serum sodium values 

below 125 mmol/L, which is frequent in patients with refractory 

ascites [17]. In refractory ascites, the area for which the 

application of MELDNa score is unclear (serum sodium concentration 

strictly below 125 mmol/L) is frequent and the most significant 

value in terms of prognosis. 

We previously found that the use of beta-blocker therapy was 

an independent predictor of death in patients with refractory 

ascites [16]. Some results suggest that beta-blocker therapy 

may favor the development of paracentesis-induced circulatory 

dysfunctions and alter survival in the setting of repeated paracentesis 

[25]. Interestingly, in the present study, the frequency 

of large-volume paracentesis was also an independent predictor 

of death, even in patients who were not treated with betablockers. 

In conclusion, in patients with cirrhosis and refractory ascites, 

severe hyponatremia limiting the use of diuretics (6125 mmol/L) 

and the Child–Pugh score are the best predictive factors of mortality 

in this setting. 


The authors who have taken part in this study declared that they 

do not have anything to disclose regarding funding or conflict of 

interest with respect to this manuscript. 

Acknowledgements 

RM is a recipient of an Interface INSERM-AP-HP fellowship. PER 

was supported by the ‘‘Poste d’Accueil INSERM’’. 

Supplementary data 

Supplementary data associated with this article can be found, in 

the online version, at http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2012. 

03.018. 

References 

Positive predictive 

value (%) 

Hyponatremia (≤125 mmol/L) 47 88 88 87 

Child-Pugh score (class C) 82 63 82 64 

Beta-blockers therapy, presence 62 70 80 49 

Frequency of large-volume paracentesis (>1.7/month) 57 51 76 38 

Sensitivity 

1.0 

0.8 

0.6 

0.4 

0.2 

Child-Pugh score 

MELDNa score 

MELD score 

0.0 

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 

1-Specificity 

Fig. 3. The area under the receiver operating characteristic curves of Child– 

Pugh, MELDNa and MELD scores (used as continuous variables) in the 174 

patients. 


1.0 

0.8 

0.6 

0.4 

0.2 

Renal failure 

Severe hyponatremia 

Maximum diuretic treatment 

p = 0.001 

0.0 

0 2 4 6 

Months 

8 10 12 

Fig. 4. Comparison of cumulative incidence function of death (using liver 

transplantation as competing-risk event) according to the underlying causes 

of refractory ascites. 


Negative predictive 

value (%) 

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Journal of Hepatology 2012 vol. xxx j xxx–xxx 7 



2.2.4. PREVALENCE, INCIDENCE, CARACTERISTIQUES ET VALEUR PRONOSTIQUE 

DU SYNDROME HEPATORENAL DE TYPE 2 DANS L’ASCITE REFRACTAIRE. 


Le SHR partage les mêmes mécanismes physiopathologiques que l’ascite réfractaire 

10, 412 . Ce phénomène peut apparaitre de manière aigue (type 1) ou progressive (type 2). Le 

pronostic des patients avec syndrome hépatorénal de type 1 est réservé 10, 161, 413, 414 . 

Contrairement au SHR de type 1, le SHR de type 2 est peu étudié. Sa fréquence et son 

influence sur la survie des patients avec ascite réfractaire sont mal connues. Ce travail est 

une étude de l’incidence, de facteurs prédictifs et de la survie des patients souffrant d’ascite 

réfractaire et de syndrome hépatorénal de type 2 définis selon les critères de l’International 

Ascites Club 148 . 


Population de l'étude 

Tous les patients consécutifs, atteints de cirrhose, admis dans l’unité de traitement 

des maladies hépatiques de l’Hôpital Beaujon (Clichy, France) pour ascite réfractaire de 

janvier 2004 à décembre 2005 ont été étudiés rétrospectivement. Les critères retenus pour 

l'ascite réfractaire ont été basés sur ceux de l’International Ascite Club 10, 148 . L’ascite 

réfractaire était diagnostiquée lorsque les patients avaient soit une ascite résistante aux 

diurétiques soit une ascite intraitable. L’ascite réfractaire a été qualifiée de « diurétique 

résistante » lorsque l'ascite ne pouvait être mobilisée en dépit d'un traitement diurétique 

intensif associé à une restriction du sodium alimentaire (200 mg de spironolactone associés 

à 80 mg de furosémide par jour). L’ascite a été qualifiée d’ « intraitable » lorsque des 

perturbations métaboliques ont conduit à l'impossibilité d'introduire ou d'augmenter un 

traitement diurétique. Ces anomalies métaboliques étaient l’encéphalopathie induite par les 

diurétiques, l'hyponatrémie sévère (définie comme un taux de sodium plasmatique ≤ 125 

148

mEq/L), une insuffisance rénale (définie comme un taux de créatinine sérique ≥ 133 mmol/L 

= 1.5 mg/L) ou dyskaliemie (définie comme un taux de potassium ≤ 3 ou ≥ 6 mEq /L). La 

date d'entrée dans l'étude était la date à laquelle les critères de l'ascite réfractaire ont pour la 

première fois été remplis. Un suivi de 3 mois depuis le premier diagnostic d’ascite réfractaire 

était nécessaire pour être inclus dans l'étude, sauf si le décès survenait avant ce troisième 

mois. Les temps de survie et les moments où survenait une insuffisance rénale ont été 

calculés à partir de la date d'entrée dans l'étude. Les données suivantes ont été obtenues à 

partir du dossier médical: données démographiques, l'étiologie de la cirrhose, l'examen 

physique, les paramètres biochimiques, le score de Child-Pugh, la présence de diabète et le 

traitement à l'entrée. Le suivi, les données de laboratoire et les résultats (l’insuffisance 

rénale, la transplantation, les épisodes infectieux ou le décès) ont également été analysés. 

En cas d’insuffisance rénale, le SHR a été systématiquement suspecté et les critères 

diagnostiques de SHR (dérivés des recommandations de l’International Ascites Club) ont été 

étudiés rétrospectivement: l'absence de réponse à l'expansion du volume plasmatique, 

échographie rénale normale, une protéinurie en dessous de 500 mg/jour, l'absence de choc, 

d’infection grave en cours. L’insuffisance rénale a été définie comme une créatininémie 

sérique supérieure à 1.5 mg/L ou une clairance de la créatinine (estimée par la formule de 

Cockcroft) de moins de 60 ml/min. Nous avons utilisé l'albumine comme traitement de choix 

pour l'expansion du plasma après paracentèse. 


Caractéristiques des patients (voir Tableau 23). 

Trente patients répondaient aux critères d'inclusion. L'étiologie et la sévérité 

de la cirrhose, les tests biochimiques et le traitement à l'inclusion sont résumés dans le 

Tableau 23. 

149

Tableau 23 : Caractéristiques des patients et comparaisons des deux groupes de patients en fonction de la 

présence du SHR de type 2, avec le niveau de signification 

Variable Tout le groupe 

N=30 

Groupe avec SHR type 2 

n=16 

Groupe sans SHR type 2 

n=14 

Signification 

Sexe: masculin, n (%) 26 (86.7%) 11 (78.6%) 15 (93.8%) NS 

Age (y) 59±11 64.8±9.0 52.8±9.4 ,001 

Poids (Kg) 74±18 75.5±22.2 72.5±12.6 NS 

Rythme cardiaque, bpm 70±8 70.8±9.0 69.5±7.7 NS 

Tension artérielle systolique (mmHg) 112±13 114±14 109±10 NS 

Tension artérielle diastolique (mmHg) 69±7 69±9 70±5 NS 

Etiologie de la cirrhose 

Alcool, n (%) 17 (56.7%) 9 (64.3%) 8 (50%) NS 

Hepatite C, n (%) 5 (16.7%) 2 (14.3%) 3 (18.8%) NS 

Child Pugh (score) 

B 15 (50%) 7 (50%) 8 (50%) NS 

C 15 (50%) 7 (50%) 8 (50%) NS 

Carcinome Hépatocellulaire, présence, n (%) 6 (20%) 2 (14.3%) 4 (25%) NS 

Varices oesophagiennes: presence, n (%) 25 (83.3%) 10 (71.4%) 15 (93.8%) NS 

Encéphalopathie : presence, n (%) 7 (23.3%) 4 (28.6%) 3 (18.3%) NS 

Diabete : presence, n (%) 7 (23.3%) 4 (28.6%) 3 (18.3%) NS 

Propranolol, N (%) 25 (83.3%) 11 (78.6%) 14 (87.5%) NS 

Intervalle entre 2 paracentèses (sem.) 2.9±2.2 2.8±2.2 3.0±2.2 NS 

Temps de Prothrombine (%) 59±18 56.6±18.8 61.2±18.1 NS 

Plaquettes (x10 9 /L) 125±73 109.1±52.6 141,3±88,3 NS 

Globules blancs (x10 9 /L) 6428±4332 5302±962 7715±6121 NS 

Neutrophiles (%) 69±11 67,5±10,9 71.1±11.9 NS 

Creatinine (umol/L) 100±57 98.7±35.9 97.0±75.5 NS 

Clairance de Créatinine (ml/min) 80.1±37.1 66.7±26.3 95.4±42.5 NS 

Serum Na (mEq/dl) 132±6 134.1±6.4 130.1±5.8 NS 

Serum K (mEq/dl) 4.2±0.6 4.3±0.5 4.2±0.6 NS 

Bilirubinémie (umol/L) 48±30 42.4±21.3 53.9±37.1 NS 

Albuminémie (g/L) 31±7 31,5±6,0 31,4±8,7 NS 

ASAT (UI/dl) 58±35 50.1±21.1 67.5±45.6 NS 

ALAT (UI/dl) 39±23 42.1±26.1 35.9±21.1 NS 

Protéines dans l’ascite (g/L) 15±7 13.4±4.4 16.6±10.2 NS 

150

Résultats et suivi de l'ensemble du groupe (voir Figure 39). 

Le suivi moyen était de 17.5 ± 26.3 mois. Onze (36,7%) décès ont été 

observés au cours du suivi. La probabilité de survie à un an était de 66% (IC 95% 48-84) 

(voir fig.39). 

Figure 39. Probabilité globale de survie des patients avec ascite réfractaire (n=30) 

Probability of survival 

1,0 

0,8 

0,6 

0,4 

0,2 

0 20 40 60 80 100 

Months 

L’ insuffisance rénale: étiologie (voir figure 40). 

Parmi les 30 patients, 25 (83,3%) ont souffert d'une insuffisance rénale à un moment 

quelconque de l’étude. En utilisant une modification des critères internationaux de l’Ascite 

Club, le syndrome hépatorénal de type 2 s’est développé chez 16 patients (53.3%), que ce 

soit à l’inclusion ou en cours d’étude. 

Figure 40: Prévalence, incidence et mode de présentation de l’insuffisance rénale chez les 25 patients souffrant 

d’ascite réfractaire. 

151

Les 9 autres insuffisances rénales étaient secondaires à une péritonite bactérienne 

spontanée avec un choc septique dans 3 cas, une utilisation de produit de contraste dans 

deux cas, une glomérulonéphrite histologiquement prouvée dans 2 cas, une hypovolémie 

dans 1 cas et la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans le dernier cas. 

L’insuffisance rénale: présence à l’inclusion et survenue en cours d’étude 

Seize patients (53.3%) avaient une insuffisance rénale à l'entrée. D'autre part, neuf 

patients (30%) ont développé une insuffisance rénale au cours des paracentèses répétées. 

Parmi les 25 patients présentant une insuffisance rénale, 4 patients ont lentement récupéré 

une fonction rénale normale. Dans ces 4 cas, l'étiologie de la dysfonction rénale était 

l'utilisation de produit de contraste dans deux cas, l’usage d’AINS dans un cas, et 

l'hypovolémie dans un dernier cas. 

En ce qui concerne le SHR de type 2, on relevait donc 12 cas présents à l’inclusion (Ascite 

réfractaire intraitable, l’insuffisance rénale empêchant l’utilisation des diurétiques) et 4 cas 

étaient incidents en cours d’étude. 

152

Comparaison des patients en analyse univariée. 

Les facteurs de risque associés au développement du SHR de type 2 ont été étudiés. 

Les caractéristiques initiales (à l’inclusion) des patients ayant développé SHR de type 2 ont 

été comparées avec celles des 14 patients sans SHR de type 2. Il y avait une différence 

significative d'âge entre les deux groupes. Aucune autre variable étudiée ne différait d’un 

groupe à l’autre. La probabilité de survie à un an chez les patients du groupe SHR de type 2 

a été de 66% (IC 95%, 42-90) et chez les patients du groupe sans SHR de type 2, elle, a été 

de 65% (IC 95%, 37-93). Le test du log-rank n'a montré aucune différence significative dans 

la probabilité de survie globale entre ces deux groupes. 

La comparaison des 16 patients avec SHR avec les 5 patients qui n'ont jamais développé 

d’insuffisance rénale a été effectuée. Les caractéristiques démographiques et cliniques, les 

résultats biochimiques et l’analyse de survie n'a pas montré de différences entre ces deux 

sous-groupes, excepté pour ce qui concerne la fonction rénale, et l'âge: les patients du 

groupe SHR de type 2 étaient significativement plus âgés que les patients avec une fonction 

rénale normale (65,9 ans vs 55 ± 6, p

ORIGINAL ARTICLE 

Incidence and characteristics of type 2 hepatorenal syndrome in patients with 

cirrhosis and refractory ascites 

T. Sersté 1 , D. Lebrec 1,2 , D. Valla 1 , R. Moreau 1,2 

(1) Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy, France ; (2) INSERM, U773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat Beaujon CRB3 Paris, France. 

Abstract 

Background and aim : Type 2 hepatorenal syndrome (HRS) is a 

well described progressive impairment of renal function in 

patients with cirrhosis but its natural history, especially in patients 

with refractory ascites, is not well known. The aim of this study 

was to assess the incidence, predictive factors and outcome of type 

2 HRS in patients with cirrhosis and refractory ascites. 

Patients and methods : Thirty patients with refractory ascites 

were followed-up for 17.5 ± 26.3 months. The clinical characteristics, 

biological findings and outcome were analysed. The occurrence 

of renal dysfunction, and type 2 HRS in particular, was systematically 

analysed. 

Results : Twenty-five patients (83.3%) developed renal dysfunction. 

Type 2 HRS was diagnosed in 16 patients (53.3%). Patients 

with type 2 HRS were older than patients without (64.8 ± 9.1 yr vs 

52.8 ± 9.0 yr ; p < 0.001). All the others studied variables were similar 

between type 2 HRS and non-type 2 HRS patients. There was 

no significant difference in the overall probability of survival 

between these 2 groups. 

Conclusions : In patients with cirrhosis and refractory ascites, 

the development of type 2 HRS is frequent but does not occur in 

more severe liver disease and does not affect prognosis. (Acta 

gastroenterol. belg., 2008, 71, 9-14). 

Key words : cirrhosis, refractory ascites, renal dysfunction, hepatorenal 

syndrome. 

Introduction 

Renal failure is a common complication in patients 

with cirrhosis and refractory ascites (1). In some cirrhotic 

patients, a renal dysfunction is due to identified factors 

including nephrotoxic drugs (2) or events that cause 

impairment in effective blood volume (3-6). In the vast 

majority of cases, renal dysfunction in end stage cirrhosis 

is not associated with a potential cause, and appears 

secondary to circulatory disturbances. Indeed, advanced 

cirrhosis is associated with a hyperdynamic circulation 

characterised by a reduced vascular resistance secondary 

to splanchnic vasodilation which leads to effective hypovolemia 

and intense activation of the renin-angiotensinaldosterone 

system (7-10). These abnormalities may 

progress and cause refractory ascites in one hand and, in 

the other hand, renal failure known as the hepatorenal 

syndrome (HRS) (12-15). Thus, refractory ascites and 

HRS are complications often associated in cirrhotic 

patients secondary to specific haemodynamic and neurohumoral 

disturbances. Two types of HRS are 

described (11). The type 1 HRS is an acute functional 

renal failure that complicates end-stage cirrhosis. Type 2 

HRS is a chronic functional renal failure in patients with 

refractory ascites. The mechanism of type 2 HRS seems 

to be similar to those of type 1 HRS (15). The risk factors 

and the natural history of type 2 HRS in cirrhotic 

patients with refractory ascites are actually unknown but 

are of major importance when decided to perform liver 

transplantation or alternative therapy. Thus, the aim of 

this study was to assess the incidence, clinical characteristics, 

and potential risk factors of type 2 HRS in cirrhotic 

patients with refractory ascites. 


Study population 

All consecutive cirrhotic patients admitted to our 

Liver Unit for refractory ascites from January 2004 to 

December 2005 were retrospectively studied. Our criteria 

for refractory ascites were based on those of the 

International Ascites Club (4, 15, and 16). Patients were 

considered having refractory ascites when they had 

either diuretic-resistant ascites or diuretics intractable 

ascites. Refractory ascites were qualified as diureticresistant 

when ascites cannot be mobilised despite an 

intensive diuretic therapy associated with a dietary sodium 

restriction (e.g. 200 mg spironolactone associated 

with 80 mg furosemide per day). Refractory ascites were 

qualified as diuretic-intractable when metabolic disturbances 

led to the impossibility to introduce or increase 

diuretic therapy. These metabolic abnormalities were 

hyponatremia, renal impairment or hypokaliemia. Date 

of entry into the study was the date at which the criteria 

for refractory ascites were first fulfilled. A 3 months follow-up 

since the initial diagnose of refractory ascites 

was required to be included in the study, unless death 

occurs before the third months. Survival time and 

moment at which renal impairment occurs were calculated 

from the date of entry into the study. 

The following data were obtained from the patients 

file : demographic data, aetiology of cirrhosis, physical 

examination, biochemical parameters, Child-Pugh score 

measurement, presence of diabetes and treatment at 

———————— 

Correspondence to : Thomas Sersté, M.D., Service d’Hépatologie, Hôpital 

Beaujon, 100 Boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy CEDEX. 

E-mail : thomas.serste@skynet.be 

Submission date : 04.07.2007 

Revised version : 14.10.2007 

Acceptance date : 25.10.2007 

Acta Gastro-Enterologica Belgica, Vol. LXXI, January-March 2008 

9

10 T. Sersté et al. 

entry. Hospital course, laboratory data, and outcomes 

(renal dysfunction development, transplantation, infectious 

episode or death) during follow-up were also 

reviewed. In case of renal dysfunction, hepatorenal syndrome 

(HRS) was systematically suspected and the 

diagnostic criteria for HRS (derived from the 

International Ascites Club recommendations) were retrospectively 

studied : absence of response with plasma 

volume expansion, normal ultrasound, proteinuria below 

500 mg/day, and the absence of shock, fluid loss, ongoing 

infection or nephrotoxins. For the purpose of this 

study, a low GFR criterion was defined as a serum creatininemia 

upper than 132 mmol or a creatinine clearance 

(estimated by the Cockcroft formula) under 60 ml/min. 

In patients with cirrhosis and ascites, human albumin 

appears to be more effective in preventing liver related 

complications than polygelines (12). So we preferred to 

use albumin as the treatment of choice for plasma 

expansion. 


Unpaired Student t-test, and Fisher exact test were 

used when appropriate. Survival was assessed according 

to the Kaplan-Meier method and survival curves were 

compared using the log-rank test. Results are presented 

as mean ± SD. Analyses were performed with the SPSS 

statistical package (SPSS Inc. version 12.0, 2003, 

Chicago, IL, USA). 

Results 

Characteristics of patients 

A total of 30 patients fulfilled the criteria for inclusion. 

The aetiology and severity of cirrhosis, biochemical 

tests and treatment at the inclusion are summarised 

in table 1. Twenty five patients (83.3%) had diuretic 

intractable ascites : a renal dysfunction was found at 

entry in 53.3% of patients (n = 16), and 30% (n = 9) suffered 

from hyponatremia. Five patients (16.7%) had 

diuretic-resistant ascites. There were 15 (50%) patients 

Child-Pugh grade B and 15 patients (50%) grade C. 

Alcohol abuse was the most common cause of liver disease. 

During follow-up, ascites was treated with large 

paracentesis and plasma volume expansion, the mean 

interval between paracentesis was 3 ± 2 (1-9) weeks. 

Outcome and follow-up of the whole group 

The mean follow-up period was 17.5 ± 26.3 months 

(range 1-141 months). Eleven (36.7%) deaths were 

observed during follow-up. The mean survival time 

according to the Kaplan-Meier analysis for the whole 

group was 64 months (95% CI 23-104). The probability 

of survival at 6 months was 66% (95%CI 48-84) and 

59% (95%CI 49-69) at 1 year (see fig. 1). Death 

occurred because of sepsis in 5 patients (ascites infection 

in 4 cases, pneumonia in 1 case). Six patients who 


Table 1. — Characteristics at enrolment of patients with 

cirrhosis and refractory ascites 

Sex : male, n (%) 26 (86.7%) 

Age (y) 59±11 

Weight (kg) 74±18 

Heart rate, bpm 70±8 

Arterial systolic pressure (mmHg) 112 ± 13 

Arterial diastolic pressure (mmHg) 

Etiology of cirrhosis 

69 ± 7 

Hepatitis C infection, n (%) 5 (16.7%) 

Alcohol, n (%) 

Child score 

17 (56.7%) 

B, n (%) 15 (50%) 

C, n (%) 15 (50%) 

Hepatocellular carcinoma, n (%) 6 (20%) 

Esophageal varices (up to grade 1), presence, n (%) 25 (83.3%) 

Encephalopathy, presence, n (%) 7 (23.3%) 

Diabetes, n (%) 7 (23.3%) 

Propranolol medication, n (%) 25 (83.3%) 

Interval between 2 ascites punctures (Weeks) 

Etiology of refractory ascites : 

2.9 ± 2.2 

Maximal diuretic treatment, n (%) 5 (16.7%) 

Renal dysfunction, n (%) 16 (53 ; 3%) 

Hyponatremia, n (%) 9 (30%) 

Prothrombin time (percent of normal) 59 ± 18 

Platelets count (109 /l) 125 ± 73 

White blood cells (109 /l) 6428 ± 4332 

Neutrophils formula (%) 69 ± 11 

Creatininemia (µmol/l) 100 ± 57 

Clearance of creatinin (ml/min) 80.1 ± 37.1 

Renal dysfunction, n (%) 16 (53.3%) 

Serum Na (mEq/l) 132 ± 6 

Serum K (mEq/l) 4.2 ± 0.6 

Bilirubinemia (µmol/l) 48 ± 30 

Albuminemia (g/l) 31 ± 7 

ASAT (UI/l) 58 ± 35 

ALAT (UI/l) 39 ± 23 

Previous spironolactone therapy, n (%) 25 (83.3%) 

Previous furosemide therapy, n (%) 26 (86.7%) 

Protein ascitic fluid concentration (g/l) 15 ± 7 

Continuous variables are expressed as mean ± SD, categorical variables 

as total effective and percentage. Renal dysfunction was defined 

as a creatininemia 135 umol or a creatinine clearance 60 ml/min. 

suffered from hepatocellular carcinoma died because of 

tumoral progression during follow-up. Nineteen patients 

were alive at the end of follow-up. In surviving patients, 

mean follow-up was 21 ± 30 months (5-141 months). In 

non surviving patients, mean follow-up was 10 ± 

15 months (1-57 months). Four patients underwent liver 

transplantation, one of them died secondary to septic 

shock one week after transplantation, the three others 

were alive at the end of follow-up. 

Renal dysfunction : etiology (see fig. 2) 

Among the 30 patients, 25 (83.3%) suffered from 

renal dysfunction. Using a modification of the 

International Ascites Club criteria, hepatorenal syndrome 

developed in 16 patients (53.3%). Each of them 

developed progressively and fulfilled the criteria of type 

2 HRS. The 9 other renal dysfunctions were secondary 

to spontaneous bacterial peritonitis with septic shock in 

3 cases, contrast media in 2 cases, histologicaly proven 

glomerulonephritis in 2 cases, hypovolemia in 1 case

Patients with cirrhosis and refractory ascites 11 

Fig. 1. — Probability of survival in patients with cirrhosis and 


and non steroid anti-inflammatory drug (NSAID) medication 

in the last case. No patient develops type 1 HRS. 

Renal dysfunction : occurrence 

Sixteen patients (53.3%) had renal dysfunction at 

entry. On the other hand, nine patients (30%) developed 

renal dysfunction during repeated paracentesis. Among 

the 25 patients with renal dysfunction, four patients 

slowly recovered a normal renal function and their fre- 

quency of ascites punctures progressively decreased. In 

those cases, the aetiology of the renal dysfunction was 

the use of contrast media in two cases, NSAID medication 

in one case, and circulatory hypovolemia one case. 

Comparison of patients by univariate analysis 

The risk factors of development of type 2 HRS were 

studied. The baseline characteristics of patients who 

developed a type 2 HRS were compared with the 14 

non-type 2 HRS patients (see table 2). There was a significant 

difference in age between the two groups. All 

the other studied variables were not significantly different 

between HRS and non-type 2 HRS patients : univariate 

comparison revealed no differences between the 

two groups, including demographic data, hemodynamic 

data, biochemical tests, liver function, and outcomes. 

The probability of survival at 6 months in HRS patients 

was 66% (95% CI, 34-98) and in non-type 2 HRS 

patients it was 65% (95% CI, 37-93). The mean survival 

time of patients with type 2 HRS was 36 months (95% 

CI, 22 to 50). In patients without type 2 HRS, mean survival 

time was 96 months (95% CI, 58 to 133). The log 

rank test showed no significant difference in the overall 

probability of survival between these 2 groups. 

The comparison of the 16 type 2 HRS patients with 

the 5 patients who never developed renal dysfunction 

was performed. Demographic and clinical features, biochemical 

findings and survival analysis did not showed 

any differences between these two subgroups, excepted 

RD : Renal Dysfunction. RA : Refractory ascites, HRS : Hepatorenal Syndrome. 

Fig. 2. — Occurrence and aetiology of renal dysfunction in cirrhotic patients with refractory ascites. 

Acta Gastro-Enterologica Belgica, Vol. LXXI, January-March 2008


for what concerns age and renal function : type 2 HRS 

patients were significantly older than patients with normal 

renal function (65.9 years vs 55±6,p

Patients with cirrhosis and refractory ascites 13 

posed by the Ascites Club. We have chosen to apply the 

cut-off for creatinine clearance at 60 ml/min. 

Previous studies analysed the aetiologies of renal 

dysfunction in cirrhotic patients and underlined the 

importance of HRS as a cause of renal impairment in 

those patients. The probability of the development of 

HRS in patients with cirrhosis and ascites is about 20% 

within a period of 1 year (19). The exact prevalence of 

type 2 HRS, particularly in patients with refractory 

ascites is poorly known. In our series, more than 50 percent 

of patients suffered from type 2 HRS. It was the 

most frequent etiology of renal dysfunction. The other 

common causes of renal dysfunction included the association 

of ascites infection and septic shock, glomerulonephritis 

and the use of contrast medium. The incidence 

of type 2 HRS is particularly important in this 

series. Despite a relatively low number of patients, these 

results could be related to the particularity of our 

patients : compared with previous studies, our work is a 

review of a selected group of cirrhotic patients with 

refractory ascites. The specific haemodynamic and neurohumoral 

abnormalities of patients with advanced cirrhosis 

could explain the frequent association between 

refractory ascites and HRS. 

In this series of patients with refractory ascites and 

repeated paracentesis, no patient developed type 1 HRS. 

The acute renal dysfunctions were secondary to ascites 

infections, the use of contrast medium, circulatory hypovolemia, 

and NSAID therapy. 

In this series, 53% of patients had renal dysfunction 

at the time of the first ascites episode. This finding led to 

the impossibility to introduce diuretics. In our work, the 

date of entry into the study was the date at which the criteria 

for refractory ascites were first fulfilled. Thus, this 

53% of patients entered into the study with renal dysfunction. 

The “refractory” profile of the ascites was a 

direct consequence of the renal dysfunction. In a population 

of cirrhotic patients with ascites, renal dysfunction 

is then the major argument to perform regular paracentesis. 

In our series, type 2 HRS was present in 12 

(40%) of cases at entry. On the other hand, in our series, 

renal dysfunction appeared during follow-up in 9 (30%) 

of patients. Among these patients, 4 (13%) developed a 

type 2 HRS while paracentesis were regular : this findings 

suggest that type 2 HRS can succeed to the development 

of refractory ascites. This emphasizes the 

importance to check the renal function in patients with 


We found that patients with refractory ascites and 

type 2 HRS were significantly older than patient without 

HRS. Age has already been described as a risk factor of 

cirrhosis-related complications (22). Exception made of 

the age of patients, our results showed that the characteristic 

of cirrhotic patients who will develop type 2 

HRS are similar than patients without this type of renal 

dysfunction. These patients didn’t suffer from more 

advanced liver cirrhosis than other cirrhotic patients. 

Despite a low number of patients and a relatively het- 

erogeneous follow-up values, our data suggest that 

patients with type 2 HRS have the same prognosis than 

patients without this kind of renal dysfunction. 

Moreover, prognosis of type 2 HRS seems to be similar 

than patients without renal dysfunction. Other studies 

concluded that there was no significant difference 

between the prognosis of cirrhotic patients with type 2 

HRS and those with other causes of renal dysfunction 

(19,23). While the prognosis of type 1 HRS is very 

poor, the one of type 2 appears to be much longer. 

In conclusion, our retrospective study emphasised the 

frequency of type 2 HRS in a population of refractory 

ascites. Despite type 2 HRS doesn’t occur in more 

severe liver disease and doesn’t affect prognosis of cirrhosis, 

its development prevents the introduction of 

diuretics and impose repeated paracenteses. Further 

study are needed to precise its specific management. 

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2.2.5. RELATION ENTRE LE DEGRÉ D’HYPERTENSION PORTALE ET LA SURVENUE 

DE PÉRITONITE BACTÉRIENNE SPONTANÉE CHEZ LES PATIENTS PRÉSENTANT 

UNE CIRRHOSE 


Chez les patients atteints de cirrhose, les infections bactériennes, notamment la 

péritonite bactérienne spontanée (PBS), sont des complications fréquentes et graves 181, 223 . 

La prévalence de la PBS est d'environ 20 à 30% chez les patients cirrhotiques hospitalisés 

avec ascite 226, 254 . On sait que la PBS est une conséquence clinique de la translocation 

bactérienne 233, 236 . Cependant, le rôle de propre et indépendant de l'hypertension portale 

dans le développement de la PBS n'a pas encore été démontré. En dehors de tout lien de 

causalité, l'association entre le niveau de l'hypertension portale et la survenue d'une infection 

d'ascite reste incertaine. 

Le but de cette étude était de tester l'hypothèse d'une relation entre la sévérité de 

l'hypertension portale et l'apparition de la PBS chez les patients atteints de cirrhose. 



Tous les patients cirrhotiques ayant subi une mesure du gradient de pression 

veineuse hépatique entre janvier 2000 et décembre 2004 à l’Hôpital Erasme (Bruxelles, 

Belgique) ont été étudiés rétrospectivement. Chez les patients dont la cirrhose n'a pas été 

prouvée histologiquement, le diagnostic de cirrhose était basé sur des données cliniques et 

biologiques non équivoques ainsi que sur des conclusions compatibles aux examens 

techniques et complémentaires (techniques d'imagerie, y compris l'échographie du foie, la 

tomodensitométrie abdominale et endoscopie digestive haute). Un minimum de 6 mois de 

suivi, depuis la mesure initiale du gradient porto-systémique était requis pour être inclus 

dans l'étude, et ce afin d'évaluer la survenue des épisodes d'ascite. Les patients présentant 

154

une ascite traités par antibioprophylaxie ont été exclus. De même, les patients porteurs de 

TIPS n'ont pas été inclus dans cette étude. Les données démographiques, l'étiologie de la 

cirrhose, l'examen physique, les paramètres biochimiques, le score de Child-Pugh, le 

traitement, et le suivi ont été examinés. Les analyses de laboratoire du liquide d'ascite 

(recueillies au moment de la mesure du gradient ou jusqu'à 6 mois plus tard) ont été 

enregistrées. La présence d'une hépatite alcoolique aiguë sur la biopsie du foie a également 

été analysée. 

Mesure du gradient de pression veineuse hépatique. 

La procédure a été effectuée sous contrôle fluoroscopique. Après anesthésie locale, 

un cathéter 7F a été introduit par voie percutanée dans la lumière de la veine jugulaire 

interne selon la technique de Seldinger. Sous radioscopie, un cathéter (Cordis, Floride, 

Etats-Unis) a été introduit dans l'une des veines hépatiques droite. Le cathéter a été relié à 

un moniteur PC (Eagle moniteur, Marquette-Hellige, Allemagne) : la pression veineuse 

hépatique bloquée (Wedge Hepatic Venous Pressure : WHVP) et la pression veineuse 

hépatique libre (Free Hepatic Venous Pressure : FHVP) ont été mesurées. Le gradient de 

pression veineuse hépatique a été obtenu en soustrayant la FHVP du WHVP (mm Hg). 

Prélèvements et Echantillons d’ascite. 

L'infection d'ascite a été diagnostiquée en utilisant des critères dérivés des critères 

standards: soit deux cultures positives pour le même germes effectuées à 48 heures 

d’intervalles et/ou un nombre de polynucléaires du liquide d'ascite dessus de 250/mm³ en 

l'absence de signes cliniques, biologiques et radiologiques suggérant une péritonite 

secondaire 

254 . L'isolement du micro-organisme responsable n'a pas été requis 

obligatoirement pour déterminer le diagnostic. En fonction du profil de l’ascite, les patients 

ont été classés en trois groupes: premièrement, les patients avec une infection d'ascite, 

deuxièmement, les patients présentant une ascite stérile, et troisièmement, les patients qui 

155

n'avaient pas d'ascite au moment de la mesure du gradient et durant la période de six mois 

de l'étude. 

2.2.5.3.Résultats: 

Caractéristiques des patients. 

Un total de 292 patients répondaient aux critères d'inclusion, 24 ont développé une 

infection d'ascite, 113 avaient une ascite durablement stérile et 155 n'avaient pas d'ascite. 

L'étiologie et la sévérité de la cirrhose et les tests biochimiques sont résumés dans le 

Tableau 24. 

156

Tableau 24 : Caractéristiques des 292 patients inclus dans l’étude 

Variables Groupe 

complet 

n=292 

Infections 

d’ascites 

n=24 

Ascites 

Stériles 

n=113 

Aucune ascite 

n=155 

Sexe: masculin, n (%) 209 (72%) 21 (87%) 82 (73%) 106 (68%) 

Age (années) 55±10 52±10 55±10 56±11 

Etiologie 

Alcool, n (%) 183 (62%) 17 (71%) 89 (79%) 77 (50%) 

HCV, n (%) 69 (24%) 1 (4%) 17 (15%) 51 (33%) 

Ascites de grade 3: n (%) 107 (37%) 24 (100%) 83 (73%) 0 (0%) 

Encephalopathie : presence, n (%) 82 (28%) 18 (75%) 46 (41%) 82 (12%) 

Varices Oesophagiennes: presence, n (%) 263 (90%) 24 (100%) 104 (92%) 135 (88%) 

Temps de Prothrombine (%) 60±19 43±19 56±19 65±17 

Plaquettes (x10³/mm³) 126±70 79±40 139±76 125±66 

Creatinine (mg/dl) 1.1±0.9 1.2±0.6 1.1±1.0 1.0±0.9 

Bilirubine (mg/dl) 4.1±5.6 9.0±7.9 4.5±5.1 3.1±5.0 

Albumine (mg/dl) 3.0±0.6 2.3±0.3 2.9±0.4 3.3±0.5 

ASAT (IU/dl) 89±90 128±152 86±90 85±77 

ALAT (IU/dl) 51±45 65±46 42±36 55±49 

Child (A/B/C) 66/120/106 0/1/23 2/42/69 64/77/14 

Traitement: 

Propranolol, n (%) 139 (48%) 14 (58%) 52 (46%) 73 (47%) 

Spironolactone, n (%) 162 (55%) 21 (87%) 85 (75%) 56 (56%) 

FHVP (mm Hg) 10.5±5.0 11.4±4.3 11.4±5.5 9.7±4.4 

WHVP (mm Hg) 26.5±7.5 32.2±6.2 28.6±7.1 21.1±7 

GRADIENT (mm Hg) 16.3±5.8 20.7±6.2 17.5±5.1 14.7±5.6 

Hepatite Alccolique à la biopsie: présence, n 

(%) 

58 (21%) 4 (17%) 34 (31%) 20 (14%) 

Protéine dans l’ascite (g/dl) - 0.9±0.4 1.4±0.9 - 

Parmi les 24 patients qui ont présenté une infection d'ascite, les cultures du liquide d'ascite 

étaient positives dans 7 cas (correspondant à des bactériascites): 4 Escherichia coli et 3 

espèces de Streptococcus ont été identifiés. Les 17 autres épisodes d'infections ascite 

avaient un décompte du liquide d'ascite polynucléaires dessus de 250/mm ³. 

157

Chronologie de l'identification des épisodes d'ascite et des épisodes de PBS. 

La répartition des patients selon la chronologie de l'identification de l'ascite est 

résumée dans le Tableau 25. 

Tableau 25. Prévalence et incidence de l’épisode d’ascite et d’infection du liquide d’ascite lors du suivi des 

patients par rapport au moment de la mesure du gradient 

Groupe Ascites infectées 

Survenue de 

l’épisode d’ascite par 

rapport à la mesure 

du gradient 

n=24 

Après la 

mesure 

Au moment 

de la mesure 

Ascites stériles 

N=113 

Après la 

mesure 

Au moment 

de la 

mesure 

Nombre de patients 5 19 11 102 155 

Comparaison des gradients entre les 3 groupes. 

Pas d’ascite 

N=155 

Jamais 

La moyenne des gradients dans le groupe « infection d'ascite » était de 20.7 ± 6.2 

mm Hg, 17.5 ± 5.1 mm Hg dans le groupe « ascite stérile » et 14.7 ± 5.6 mm Hg dans le 

groupe sans ascite. Ces résultats étaient significativement différents entre les 3 groupes (p 

HVPG (mm HG) 

40 

30 

20 

10 

0 

p=0,028 

ascites infection sterile ascites no ascite 

group 

Parmi les 24 patients du groupe « infection d'ascite », le gradient entre les patients qui ont 

subi la mesure avant cet événement infectieux (n = 5) et ceux qui avaient bénéficié de 

l'évaluation des pressions pendant l'épisode infectieux (n = 19) ont été comparés. Le 

gradient médian était de 21 mm Hg pour les premiers (extrêmes: 15-27 mm Hg) et 18 mm 

Hg pour les seconds (extrêmes: 14-36 mm Hg). Aucune différence entre ces deux sous- 

groupes n’a été observée. 

Risque de développer une infection selon le gradient. 

Les 24 patients avec une infection d'ascite avaient une hypertension portale sévère 

(gradient ≥12 mm Hg) et 15 d'entre eux (62%) avaient un gradient supérieur ou égale à 18 

mmHg. Les 292 patients ont été classés en groupes, selon leurs valeurs de gradient: un 

gradient ≥6 mm Hg a été mesuré dans 286 patients et 240 patients ont montré un gradient 

égal ou supérieur à 12 mmHg. Parmi les 6 patients avec le gradient le plus élevé (≥ 30 

mmHg), 3 patients avaient une infection d'ascite (50%). L'incidence de l'infection d'ascite 

était associée avec le degré d'hypertension portale (voir Figure 42). 

159

Figure 42. Relation entre le niveau d’hypertension 

portale et la fréquence de l’infection d’ascite. La 

fréquence de la PBS augmente lorsque le gradient 

porto-systémique croît. 

Facteurs associés à l'infection d'ascite (voir Tableau 24). 

Lorsque le groupe « infection d'ascite » est comparé au groupe ascite stérile en 

utilisant l'analyse univariée, 14 des 21 variables analysées ont atteint une valeur significative 

(p = 0.05) en tant que facteurs associés à un épisode d'infection d'ascite. Ni la présence de 

signes histologiques d'hépatite alcoolique aiguë, ni le traitement par propranolol et 

spironolactone ne diffèrent significativement entre les groupes. 

Lorsque l'analyse multivariée a été réalisée, seuls le niveau d'albumine sérique (p = 0.004; 

odds ratio = 100; 95% intervalle de confiance = 4.5-2208) et le gradient (p = 0.02; odds ratio 

= 1.25; intervalle de confiance 95% = 1.1-1.6) étaient indépendamment corrélés avec 

l'apparition de l'infection d'ascite. 

160

Tableau 24 : Comparaison des patients du groupe « infection d’ascite » et des patients du groupe « ascite 

stérile » et facteurs associés à l'infection d'ascite. 

Variables Groupe infection 

d’ascite 

n=24 

Groupe ascite 

stérile 

n=113 

Sexe: male, n (%) 21 (87%) 82 (73%) NS 

Age (années) 52±10 55±10 NS 

P Value 

Etiologie 0.015 

Alcool, n (%) 17 (71%) 89 (79%) 

HCV, n (%) 1 (4%) 17 (15%) 

Ascite de grade 3:n (%) 24 (100%) 83 (73%) 0.043 

Encephalopathie : présence, n (%) 18 (75%) 46 (41%) 0.005 

Varices oesophagiennes: présence, 

n (%) 

24 (100%) 104 (92%) NS 

Temps de Prothrombin (%) 43±19 56±19 0.005 

Plaquettes (x10³/mm³) 79±40 139±76 0.001 

Créatinine (mg/dl) 1.2±0.6 1.1±1.0 0.049 

Bilirubine (mg/dl) 9.0±7.9 4.5±5.1 0.003 

Albumine (mg/dl) 2.3±0.3 2.9±0.4 0.001 

ASAT (IU/dl) 128±152 86±90 0.043 

ALAT (IU/dl) 65±46 42±36 0.013 

Child (A/B/C) 0/1/23 2/42/69 0.004 

Traitment: 

Propranolol, n (%) 14 (58%) 52 (46%) NS 

Spironolactone, n (%) 21 (87%) 85 (75%) NS 

FHVP (mm Hg) 11.4±4.3 11.4±5.5 NS 

WHVP (mm Hg) 32.2±6.2 28.6±7.1 0.034 

GRADIENT (mm Hg) 20.7±6.2 17.5±5.1 0.027 

Hépatite alcoolique: presence, n (%) 4 (17%) 34 (31%) NS 

Protéines dans l’ascite (g/dl) 0.9±0.4 1.4±0.9 0.008 

161

ORIGINAL ARTICLE 

Relationship between the degree of portal hypertension and the onset of 

spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis 

Thomas Sersté 1,2 , Nadine Bourgeois 1 , Didier Lebrec 2,3 , Sylvie Evrard 1 , Jacques Devière 1 , Olivier Le Moine 1 

(1) Department of Gastroenterology, ULB Erasme University Hospital, Brussels, Belgium ; (2) Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, Clichy, France ; (3) INSERM, 

U773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat Beaujon CRB3 Paris, France. 

Abstract 

Background/Aim : Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a 

severe complication of cirrhosis but its exact pathogenesis has not 

yet been elucidated and the role of portal hypertension in the 

development of SBP has been suggested. The aim of this study was 

to test the hypothesis that an association exists between the degree 

of portal hypertension and the occurrence of SBP. 

Methods : 292 patients with cirrhosis who underwent a measurement 

of the hepatic venous pressure gradient (HVPG) were 

retrospectively studied. Following their ascites profile, patients 

were classified in three groups : patients with ascites who suffered 

from SBP, patients with sterile ascites, and patients who had no 

ascites. 

Results : Among the 137 patients with ascites, 24 patients 

suffered from SBP (17.5%). The mean HVPG was significantly 

different : 20.7 ± 6.2 mm Hg in the SBP group, 17.5 ± 5.1 mm Hg 

in the sterile ascites group and 14.7 ± 5.6 mm Hg in the group 

without ascites (p < 0.05). Patients with the most severe portal 

hypertension (HVPG 30 mm Hg) had the highest risk to suffer 

from SBP (50%). Using the multivariate analysis, only the serum 

albumin level (p = 0.004) and the HVPG (p = 0.02) were independently 

correlated with the occurrence of ascites infection. 

Conclusions : This study suggests that in patients with SBP the 

degree of portal hypertension is greater than in the non infected 

patients. Ascites infection is independently associated with a low 

serum albumin level and a high HVPG. (Acta gastroenterol. belg., 

2006, 69, 355-360). 

Introduction 

In patients with cirrhosis, bacterial infections, particularly 

spontaneous bacterial peritonitis (SBP), are frequent 

and severe complications (1-4). The incidence of 

SBP is approximately 20% in cirrhotic patients with 

ascites (5). The exact mechanisms of SBP have not yet 

been elucidated. A correlation has been, however, established 

between the impairment of the local defensive 

mechanisms in ascites (assessed by either the opsonic 

activity or the total protein concentration in ascitic fluid) 

and the risk of SBP in cirrhotic patients (6). Furthermore, 

it becomes evident that SBP is the main clinical 

consequence of bacterial translocation (7). The passage 

of bacteria from the gut to the extra-intestinal sites is 

increased in cirrhotic patients (8,9) and the severity of 

cirrhosis is a predisposing factor for the development of 

bacterial infections (10). Several mechanisms have been 

suggested for the development of bacterial translocation 

in cirrhotic patients : impaired immunity, reduction of 

intestinal motility, intestinal bacterial overgrowth and 

increased intestinal permeability (11,12). Dysmotility of 

the small intestine and secondary bacterial overgrowth 

355 

seem to play a key role in the mechanism of bacterial 

translocation (12-14). Regarding the intestinal permeability 

in cirrhosis, it could be related to structural alterations 

in the intestinal barrier (15-18). The mechanism 

that explains these small bowel abnormalities in cirrhosis 

are still unknown but the role of portal hypertension 

per se in these intestinal structural and functional alterations 

has already been suggested (16-19). 

However, the role of portal hypertension in the development 

of SBP has not yet been demonstrated. Apart 

from any causal relationship, the association between 

the level of portal hypertension and the occurrence of 

ascites infection remains unclear. The aim of this study 

was to test the hypothesis of a relationship between the 

severity of portal hypertension and the occurrence of 

SBP in patients with cirrhosis. 

Materials and methods 

Study population. Cirrhotic patients who underwent a 

measurement of the hepatic venous pressure gradient 

(HVPG) between January 2000 and December 2004 

were retrospectively studied. In patients in whom cirrhosis 

was not histologically proven, the diagnosis of 

cirrhosis was based on unequivocal clinical data and 

compatible findings on imaging techniques including 

liver ultrasound examination, abdominal computed 

tomography and upper gastrointestinal endoscopy. A 6 

months follow-up since the initial HVPG measurement 

was required to be included in the study in order to 

assess ascites episodes. Patients with ascites treated by 

antibiotics were excluded. Similarly, patients who had a 

porto-systemic shunt (TIPS) were not included in this 

study. Demographic data, etiology of cirrhosis, physical 

examination, biochemical parameters, Child-Pugh score 

measurement, treatment, hospital course and follow-up 

were reviewed. The laboratory analyses of ascitic fluid 

———————— 

Corresponding author : Dr. Thomas Sersté, Service d’Hépatologie, Hôpital 

Beaujon, 100 Boulevard du Général-Leclerc, 92118 Clichy Cedex. E-mail : 

thomas.serste@skynet.be. 

Submission date : 14.08.2006 

Acceptance date : 24.09.2006 

Acta Gastro-Enterologica Belgica, Vol. LXIX, October-December 2006


Variables All patients 

n = 292 

Note : quantitative data are presented as mean ± SD. 

AAH : acute alcoholic hepatitis. 

(collected at the time of the HVPG measurement or until 

6 months later) were especially recorded. The presence 

of acute alcoholic hepatitis on liver biopsy was also analyzed. 

Measurement of the hepatic venous pressure gradient. 

The procedure was performed under fluoroscopy control. 

After local anesthesia, a 7F catheter was introduced 

percutaneously in the lumen of the internal jugular vein 

according to the Seldinger technique. Under fluoroscopy, 

a catheter (Cordis, FL, USA) was advanced in 

one of the right hepatic veins. The catheter was connected 

to a PC polygraph (Eagle monitor, Marquette- 

Hellige, Germany) and the wedged hepatic venous pressure 

(WHVP) and the free hepatic venous pressure 

(FHVP) were measured. The wedged position was 

checked by parenchymography and the absence of 

reflux after the injection of 2 ml contrast medium. The 

hepatic venous pressure gradient was obtained by subtracting 

the FHVP from the WHVP (mm Hg). 

Ascites sampling. Ascites infection was diagnosed by 

using standard criteria : either a positive culture of 

Acta Gastro-Enterologica Belgica, Vol. LXIX, October-December 2006 

Table 1. — Patients characteristics according ascites profile 

Ascites infection 

n = 24 

Sterile ascites 

n = 113 

No ascites 

n = 155 

Sex : male, n (%) 209 (72%) 21 (87%) 82 (73%) 106 (68%) 

Age (y) 55±10 52±10 55±10 56±11 

Etiology 

Alcohol, n (%) 183 (62%) 17 (71%) 89 (79%) 77 (50%) 

HCV, n (%) 69 (24%) 1 (4%) 17 (15%) 51 (33%) 

Tense ascites : n (%) 107 (37%) 24 (100%) 83 (73%) 0 (0%) 

Encephalopathy : presence, n (%) 82 (28%) 18 (75%) 46 (41%) 82 (12%) 

Esophageal Varices : presence, n (%) 263 (90%) 24 (100%) 104 (92%) 135 (88%) 

Prothrombin time (%) 60±19 43±19 56±19 65±17 

Platelets count (10 3 /mm 3 ) 126±70 79±40 139±76 125±66 

Creatinin (mg/dl) 1.1 ± 0.9 1.2 ± 0.6 1.1 ± 1.0 1.0 ± 0.9 

Total bilirubin (mg/dl) 4.1 ± 5.6 9.0 ± 7.9 4.5 ± 5.1 3.1 ± 5.0 

Serum albumin (mg/dl) 3.0 ± 0.6 2.3 ± 0.3 2.9 ± 0.4 3.3 ± 0.5 

ASAT (UI/dl) 89±90 128 ± 152 86±90 85±77 

ALAT (UI/dl) 51±45 65±46 42±36 55±49 

Child score (A/B/C) 66/120/106 0/1/23 2/42/69 64/77/14 

Medication : 

Propranolol, n (%) 139 (48%) 14 (58%) 52 (46%) 73 (47%) 

Spironolactone, n (%) 162 (55%) 21 (87%) 85 (75%) 56 (56%) 

FHVP (mm Hg) 10.5 ± 5.0 11.4 ± 4.3 11.4 ± 5.5 9.7 ± 4.4 

WHVP (mm Hg) 26.5 ± 7.5 32.2 ± 6.2 28.6 ± 7.1 21.1 ± 7 

HVPG (mm Hg) 16.3 ± 5.8 20.7 ± 6.2 17.5 ± 5.1 14.7 ± 5.6 

AAH : presence, n (%) 58 (21%) 4 (17%) 34 (31%) 20 (14%) 

Total protein concentration in ascitic fluid (g/dl) – 0.9 ± 0.4 1.4 ± 0.9 – 

ascites and/or an ascitic fluid polymorphonuclear count 

above 250/mm 3 in the absence of clinical, laboratory and 

radiological findings suggesting secondary peritonitis. 

The isolation of causative organism was not necessary to 

ascertain the diagnosis. Following the ascites profile, 

patients were classified in three groups : first, patients 

with ascites infection, second, patients with sterile 

ascites, and third, patients who had no ascites at the time 

of HVPG measurement and for the six months period of 

the study. 

Statistical analysis. The comparisons of means of 

HVPG between the three groups of patients were performed 

using ANOVA with Bonferroni correction for 

multiple comparisons. Statistical significance was fixed 

at 0.05. Clinical and laboratory findings associated with 

the development of ascites infection were determined. 

Twenty-one variables were analyzed as possible factors 

associated with ascites infection (see table 1). 

A univariate analysis comparing each variable 

between patients with SBP and those with sterile ascites 

was performed. Results are presented as mean ± SD. For

The degree of portal hypertension and the onset of spontaneous bacterial peritonitis 357 

qualitative variables, the c 2 test was used, for quantitative 

variables the Mann-Withney test was used. 

Variables were subsequently introduced in a multivariate 

analysis regression model (binary logistic regression) to 

identify independent factors associated with ascites 

infection. In choosing predictor variables for the logistic 

regression model, p 0.05 was used for entry and 

p 0.10 for exclusion. Analyses were performed with 

the SPSS statistical package (SPSS Inc. version 12.0, 

2003, Chicago, IL, USA). 

Results 

Table 2. — Distribution of the patients according the ascites profiles and the chronology of its identification 

Group ASCITES INFECTION n = 24 Sterile ascites N = 113 No ascites N = 155 

Chronology of identification of 

ascites episode 

After porto-systemic 

assessment 

During porto-systemic 

assessment 

Characteristics of patients. A total of 292 patients fulfilled 

the criteria for inclusion ; 24 had ascites infection, 

113 had sterile ascites and 155 had no ascites. The etiology 

and severity of cirrhosis and biochemical tests are 

summarized in table 1. Among the 24 patients with 

ascites infection, ascitic fluid cultures were positive in 

7 cases : 4 Escherichia coli and 3 Streptococcus Species 

were identified. The 17 other episodes of ascites infections 

had an ascitic fluid polymorphonuclear count 

above 250/mm 3 . 

Chronology of identification of ascites episodes. The 

distribution of patients according the chronology of the 

identification of ascites is summarized in table 2. In both 

groups of ascitic patients, the majority of ascites 

episodes were observed during the same hospitalisation 

of the HVPG measurement. The appearance of ascites 

was the major cause to perform the transjugular liver 

biopsy and HVPG measurement in 121 (88%) patients 

with ascites. Only 16 patients developed the ascitic 

episode after the HVPG measurement. In those cases, 

the median delay between ascites fluid puncture and 

pressure measurement was 59 days for the ascites infections 

group and 126 days for the sterile ascites group. 

Comparison of HVPG between the 3 groups. The 

mean HVPG in the ascites infection group was 20.7 ± 

6.2 mm Hg, 17.5 ± 5.1 mm Hg in the sterile ascites 

group and 14.7 ± 5.6 mm Hg in the group without 

ascites. These results were significantly different 

between the 3 groups (p < 0.05). 

Multiple comparisons using Bonferroni correction 

revealed differences between each groups, with a pvalue 

between ascites infections group and sterile ascites 

group reaching 0.028 (Fig. 1). 

After porto-systemic 

assessment 

During porto-systemic 

assessment 

Number of patients 5 19 11 102 155 

Delay between ascites fluid puncture 

and HVPG assessment : 

median and extremes (days) 

59 (20,118) 4 (7,1) 126 (59,169) 4 (11,0) 

None 

Fig. 1. — Porto-systemic gradients in the 3 groups of patients 

Among the 24 patients of the ascites infection group, 

the HVPG between patients who underwent the measurement 

before this infectious event (n = 5) and those 

who had the pressure assessment (n = 19) during the 

infectious episode were compared. Median HVPG was 

21 mm Hg for the first ones (extremes : 15-27 mm Hg) 

and 18 mm Hg for the second ones (extremes : 14- 

36 mm Hg). No differences between these two subgroups 

were observed. 

Risk of developing infection according to the HVPG. 

All 24 patients with ascites infection had severe portal 

hypertension (HVPG 12 mm Hg) and 15 among them 

(62%) had a HVPG above or equal to 18 mm Hg. 

The 292 patients were classified into groups according 

to their HVPG values : HVPG 6 mm Hg was measured 

in 286 patients, and 240 patients showed a HVPG 

equal or above to 12 mm Hg. Among the 6 patients with 

the most elevated HVPG ( 30 mmHg), 3 patients had 

ascites infection (50%). The incidence of ascites infection 

was associated with the degree of portal hypertension 

(see fig. 2). 

Factors associated with ascites infection (see table 3). 

When we compared the ascites infection group with the 



Fig. 2. — Frequency of SBP in cirrhotic patients according to 

HVPG measurement. 

sterile ascites group using the univariate analysis, 14 of 

the 21 variables analyzed reached a significant value (p 

= 0.05) as factors associated with an ascites infection 

episode. Neither the presence of histological signs of 

acute alcoholic hepatitis, nor propranolol and spirono- 


lactone administration differ significantly between 

groups. 

When the multivariate analysis was performed, only 

the serum albumin level (p = 0.004 ; odds ratio = 100 ; 

95% confidence interval = 4,5-2208) and the HVPG (p 

= 0.02 ; odds ratio = 1.25 ; 95% confidence interval = 

1,1-1,6) were independently correlated with the appearance 

of ascites infection. 

Discussion 

The present study clearly suggests that, beside liver 

function, portal hypertension is also independently associated 

with the development of SBP. 

The multivariate analysis shows that serum albumin 

concentration was a major independent factor associated 

with ascites infection. Severe impairments of hepatocellular 

function and protein production are more likely 

to be associated with ascites infection. A low serum 

Table 3. — Univariate analysis of variables potentially associated with the development of SBP 

Variables Ascites infection 

n = 24 

Note : quantitative data are presented as mean ± SD. 

NS : non significant. 

AAH : acute alcoholic hepatitis. 

Qualitative variable, univariate analysis using Chi square test. 

Quantitative variable, univariate analysis using Mann-Whitney test. 

Sterile ascites 

n = 113 

Sex : male, n (%) 21 (87%) 82 (73%) NS 

Age (y) 52±10 55±10 NS 

Etiology 0,015 

Alcohol, n (%) 17 (71%) 89 (79%) 

HCV, n (%) 1 (4%) 17 (15%) 

Tense ascites : n (%) 24 (100%) 83 (73%) 0,043 

Encephalopathy : presence, n (%) 18 (75%) 46 (41%) 0,005 

Esophageal Varices : presence, n (%) 24 (100%) 104 (92%) NS 

Prothrombin time (%) 43±19 56±19 0,005 

Platelets count (10 3 /mm 3 ) 79±40 139±76 0,001 

Creatinin (mg/dl) 1.2 ± 0.6 1.1 ± 1.0 0,049 

Total bilirubin (mg/dl) 9.0 ± 7.9 4.5 ± 5.1 0,003 

Serum albumin (mg/dl) 2.3 ± 0.3 2.9 ± 0.4 0,001 

ASAT (UI/dl) 128 ± 152 86±90 0,043 

ALAT (UI/dl) 65±46 42±36 0,013 

Child score (A/B/C) 0/1/23 2/42/69 0,004 

Medication : 

Propranolol, n (%) 14 (58%) 52 (46%) NS 

Spironolactone, n (%) 21 (87%) 85 (75%) NS 

FHVP (mm Hg) 11.4 ± 4.3 11.4 ± 5.5 NS 

WHVP (mm Hg) 32.2 ± 6.2 28.6 ± 7.1 0,034 

HVPG (mm Hg) 20.7 ± 6.2 17.5 ± 5.1 0,027 

AAH : presence, n (%) 4 (17%) 34 (31%) NS 

Total protein concentration in ascitic fluid (g/dl) 0.9 ± 0.4 1.4 ± 0.9 0,008 

P Value

The degree of portal hypertension and the onset of spontaneous bacterial peritonitis 359 

albumin level is indeed known to reflect advanced liver 

disease and is associated with a high risk of bacterial 

infection in cirrhosis (1,20). 

In addition, the present findings emphasize that cirrhotic 

patients with ascites infection have a significantly 

higher HVPG than other cirrhotic patients and that the 

risk of ascites infection rises with the HVPG value. In 

this study, every ascites infection episode occurred in 

patients showing a HVPG above 12 mm Hg and more 

than 60% of infected ascites even showed a pressure 

above 18 mm Hg. The patients who had the most severe 

portal hypertension were more likely to suffer from an 

associated ascites infection. 

It must be kept in mind in studies evaluating the portal 

pressure in heterogeneous groups of patients that the 

stage of cirrhosis has an influence on the degree of portal 

hypertension (21). The severity of cirrhosis could be 

a factor leading to differences of portal pressure between 

the different groups of this study. Interestingly, this work 

shows in multivariate analysis that the porto-systemic 

gradient is independently associated with the development 

of ascites infection. 

The presence of a high portal pressure in cirrhotic 

patients with ascites infection could be explained by two 

different mechanisms. First, severe portal hypertension 

may play a role in the development of infection. 

Numerous studies have shown intestinal modifications 

in end-stage cirrhotic patients like altered intestinal 

motility, increased permeability and bacterial overgrowth 

in the intestinal lumen (11-15). These three 

mechanisms are thought to play an important role in the 

development of bacterial translocation and subsequently 

in occurrence of spontaneous bacterial peritonitis 

(12,14). The participation of portal hypertension in 

the development of these modifications has already been 

suspected in cirrhotic patients (16,17,19,22,23). 

Evidence of structural changes in the intestinal mucosa 

such as edema and widening of intercellular spaces has 

also been described in cirrhotic rats (18). Additionally, 

in cirrhotic patients we can suspect an impaired activity 

of the defence mechanism against bacteremia secondary 

to portal hypertension itself. Indeed, in cirrhosis, 

Kupffer cells are by-passed because of the development 

of porto-systemic shunts (24). This could also explain a 

causal relationship between portal hypertension an 

ascites infection. Moreover, previous clinical study confirmed 

this hypothesis and showed that patients responding 

to a pharmacologic treatment of HVPG have a 

marked reduction in the risk of developing SBP (25). 

The present finding could be an additional argument 

suggesting that portal hypertension is one of the predisposing 

factors leading to SBP. Second, portal hypertension 

may also be a consequence of the infection itself. 

Many studies showed that cirrhotic patients respond to 

infection by overproducing pro-inflammatory cytokines 

like IL-6, IL-1 and TNF-alfa (3,26-28). Plasma cytokine 

levels are higher in cirrhotic patients with bacterial 

infection than in non-cirrhotic patients and activation of 

the cytokine cascade has been especially studied after 

bacterial translocation (29). This translocation is associated 

with vascular production of NO and TNF-alfa. This 

boosting of inflammatory factors in infected cirrhotic 

patients plays a role in the increase of hyperdynamic circulation 

and subsequently in the elevation of the 

HVPG (30). Moreover, there are several arguments suggesting 

that infection may favour an increase in sinusoidal 

pressure (31,32). Bacterial infection stimulates 

production of endothelin and pro-inflammatory 

cytokines (like TGF-beta). These mediators could have a 

direct effect on the sinusoidal resistance, by contracting 

the hepatic stellate cells and stimulating the liver fibrosis 

(33,34). 

In the present study, although the majority of patients 

in the ascites infection group underwent the portal pressure 

measurement during the same hospitalization than 

the ascites infection episode, HVPG was not different 

when the measurement was performed at distance or 

during the infection. This observation goes against the 

hypothesis that bacterial infection could increase portal 

hypertension ; however, we cannot rule out this possibility. 

In contradiction with other studies (35,36), total protein 

concentration in ascitic fluid was not correlated with 

ascites infection in this work. This could be explained by 

a time-dependent factor : in this study, ascitic fluid protein 

concentration was measured most of the time when 

ascites was already infected and not as a predictive factor 

for the forthcoming infection. 

In conclusion, this study suggests that portal hypertension 

of patients with SBP is greater than in non 

infected patients and that ascites infection is independently 

associated with low serum albumin and high 

HVPG values. Prospective studies are needed to determine 

the causal relationship between portal hypertension 

and SBP. 

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2.2.6 DÉTECTION DE L’ADN BACTÉRIEN DANS LE LIQUIDE D’ASCITE ET LE SÉRUM 

DES PATIENTS AMBULANTS ASYMPTOMATIQUES AVEC UNE CIRRHOSE ET UNE 

ASCITE NON-NEUTROCYTIQUE 


La péritonite bactérienne spontanée (PBS) est l'une des infections bactériennes les 

plus fréquentes et redoutables chez les patients ayant une cirrhose avec ascite. Elle est 

associée à une mortalité élevée 47, 220 . Elle représente à elle seule 20 à 30% des motifs 

d’hospitalisation des patients avec une cirrhose décompensée. Chez les patients atteints de 

cirrhose, la translocation bactérienne de la lumière intestinale précède le développement de 

la SBP 232, 233 . C’est dans cette optique que Such et al. a recherché des produits bactériens 

dans le sang et/ou le liquide d'ascite chez des patients atteints de cirrhose décompensée 

sans PBS par la méthode de détection et d'identification de l’ADN bactérien (bactADN) 251 . 

Ces auteurs ont détecté le bactADN dans le sérum et l’ascite chez 32% des patients étudiés. 

Zapater et al. 415 a également constaté que la présence de l'ADN bactérien lors d'un épisode 

d'ascite est un marqueur de mauvais pronostic dans la cirrhose avec ascite non infectée. Il 

n’est pas clairement établi, à l’heure actuelle, si l’identification de cet ADN bactérien dans 

l’ascite non neutrocytique est un évènement précurseur à une infection d’ascite telle qu’elle 

est actuellement définie. À ce jour, la prévalence du bactADN chez les patients cirrhotiques 

ambulatoires avec ascite est inconnue. 

Le but de la présente étude était d’étudier la présence de bactADN dans le sérum et le 

liquide d’ascite chez des patients ambulatoires, asymptomatiques, avec ascite non 

neutrocytique. En particulier, nous avons suivi l'évolution temporelle de la présence du 

bactADN chez ces patients. 

162



Du 15 mai 2009 au 15 août 2009, tous les patients consécutifs, atteints de cirrhose et 

ascite non neutrocytique, et bénéficiant de paracentèses admis dans l’Unité de traitement 

des maladies hépatiques (Hôpital Beaujon, Clichy, France) ont été inclus dans cette étude 

prospective observationnelle. Le diagnostic d’ascite non-neutrocytique était basé sur les 

critères suivants: un nombre de polymorphonucléaires (PMN) dans le liquide d'ascite en 

deçà de 250/mm 3 . Les critères d'exclusion étaient une prophylaxie antibiotique, un traitement 

antibiotique dans la semaine précédant la paracentèse, et une fièvre supérieure à 38 ° C. 

Chez les patients avec ascite hémorragique (ascite globules rouges> 50.000/mm 3 ), un 

facteur de correction de 1 PMN par 250 globules rouges a été utilisé. 

Les échantillons de liquide d’ascite ont été obtenus chez tous les patients inclus, par 

paracentèse, et dans des conditions aseptiques. L’analyse de routine du liquide d’ascite a 

comporté la numération du nombre total de cellules et des neutrophiles, la teneur en 

protéines totales et les cultures ont été obtenues par inoculation aseptique de 10 ml d’ascite 

au sein de flacons aérobies et anaérobies (BactAlert, BioMérieux, France). Des échantillons 

de sang ont également été obtenus pour l'analyse hématologique et biochimique de routine. 

Les hémocultures n'ont pas été prélevées chez ces patients, aucun n'avait de signes 

d'infection. Les données recueillies comprenaient l'âge, le sexe, l'étiologie de la cirrhose, la 

présence de carcinome hépatocellulaire, les résultats de l'examen physique, les scores de 

Child-Pugh et MELD et les résultats de laboratoire. La réalisation de cette étude a été 

validée par le Comité d’Evaluation de l’Ethique des projets de Recherche Biomédicale 

(CEERB) du GHU Nord de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris. 

Détection du bactADN. 

Tous les patients ont bénéficié d’un prélèvement de sérum et de liquide d’ascite dans 

le but d’y détecter la présence de bactADN. Cinq ml de sérum et de liquide d'ascite ont été 

163

centrifugés. Le culot a été remis en suspension dans 200 μl de surnageant. Deux aliquotes 

de 200 μl de chaque échantillon ont été utilisés pour l'extraction d'ADN avec le kit « QIAamp 

ADN Mini », selon les instructions du fabricant (Qiagen, Courtaboeuf, France). Pour chaque 

échantillon d'extraction, un contrôle négatif contenant tous les réactifs nécessaires moins le 

sérum ou l’ascite a été traité et analysé. Une réaction de Polymérase Chain Reaction (PCR) 

universelle pour l'amplification d’une région du gène de l'Acide Ribo-Nucléique (ARN) du 

ribosome 16S a été développée. La PCR a été faite en utilisant des amorces universelles à 

large spectre (91E: 5'-TCAAAKGAATTGACGGGGGC-3 '; 13BS: 5'- 

GCCCGGGAACGTATTCAC-3'), conçue pour être hybridée sur les séquences hautement 

conservées du gène codant pour rrnARNr 16S. Ces amorces génèrent des fragments de 479 

paires de bases comme précédemment décrit 416-420 . L’amplification de l'ADN a été réalisée 

dans un mélange de 25 μl contenant 1.25U de l'ADN polymérase Taq (Roche Applied 

Science, Meylan, France), 15 mM de Tris-HCl (pH 8), 50 mM de KCl, 15 mM de MgCl2, 200 

μM de chaque acide nucléique (dNTP, Eurobio, Coutaboeuf, France), 5 pmol de chaque 

amorce (Eurogentec, Angers, France). L'amplification a été réalisée dans un thermo-cycleur 

2720 (Applied Biosystems, Courtaboeuf, France). Le protocole de PCR consistait en une 

étape initiale de dénaturation (95 ° C pendant 5 min), 35 cycles de dénaturation, 

d'hybridation et d'extension (95 ° C pendant 30 sec, 55 ° C pendant 30 sec et 72 ° C pendant 

1 min, respectivement) et une étape d'extension terminale à 72 ° C pendant 10 min. Pour 

chaque série d'amplification, un témoin négatif de PCR contenant tous les réactifs à 

l'exception de l’échantillon à tester a été traité. Parallèlement, un fragment de 268 paires de 

bases de bêta-globine humaine a été amplifié en tant que gène de ménage afin de s'assurer 

l'efficacité de l’extraction de l'ADN et de l'absence d'inhibiteurs. Cinq μl des produits amplifiés 

ont été analysés par électrophorèse sur gel d'agarose 2% et suivis de visualisation aux UV. 

Ensuite, les produits de PCR de l'ADNr 16S ont été soumis à un séquençage double brin. 

L'analyse des séquences a été effectuée sur un analyseur d’ADN 3700 (Applied Biosystems, 

Courtaboeuf, France). Les séquences d'ADNr 16S ont été comparées à ceux disponibles 

dans la base de données Bibi et dans la base de données GenBank, avec le programme 

164

BLASTN (http://umr5558-sud-str1.univ-lyon1.fr/Lebibi/Lebibi.cgi, http://blast .ncbi.nlm.nih.gov 

/ Blast). 

L’extraction d'ADN et la PCR ont toutes deux été réalisées dans des locaux séparés. PCR a 

été réalisée en aveugle, et les résultats de la culture et PCR-séquençage ont été comparés 

rétrospectivement. 

Au cours des essais préliminaires, notre méthode a été évaluée sur 5 spécimens de liquide 

d’ascite de culture positive, chez des patients présentant une PBS. La mise en évidence de 

bactADN été positive dans les 5 échantillons avec la même espèce identifiée par la culture et 

par le séquençage de l'ADNr 16S (4 Escherichia coli, Streptococcus mitis 1). Au cours des 

expériences ultérieures, ces spécimens positifs à la culture du liquide d’ascite ont été utilisés 

comme contrôles positifs. Le seuil de détection de la méthode a été évalué avec trois 

souches (Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis) en testant des 

dilutions de dix en dix des suspensions contenant les inoculums de 10 1 -10 8 Unités Formant 

une Colonie/ml (UFC). Le seuil de détection était de 10 3 UFC/ml. 

2.2.6.3.Résultats 

Un total de 31 patients a été inclu dans l'étude. Les caractéristiques des patients sont 

présentées au Tableau 25. 

Sur ces 31 patients, 13 avaient bénéficié d’une seule paracentèse, tandis que les 18 autres 

patients ont subi plusieurs ponctions consécutives (2 à 10) au cours de la période d'étude. 

En particulier, 10 patients avec ascite réfractaire avaient plus de 4 paracentèses réalisées en 

cours d’étude. Globalement, 98 échantillons de sang et 98 échantillons de liquide d’ascite 

ont été obtenus à partir des 31 patients, et testés en vue de déterminer la présence de 

bactADN. 

165

Table 25 : caractéristiques des patients inclus dans l’étude 

Variable Valeur 

Age (année) 60 (31-79) 

Male,n % 25 (80.6) 

Etiologie de la cirrrhose 

Alcool 16 (53.3) 

HCV 9 (30) 

Ascite réfractaire, n % 10 (32.2) 

Propranolol, présence, n % 7 (22.6) 

Diabetes, présence n % 6 (19.4) 

Carcinome Hépatocellulaire, présence n % 9 (29) 

Encephalopathie, présence n % 14 (45.2) 

Child-Pugh (B / C), présence n % 14 / 17 (45.2 / 54.8) 

MELD score 16 (10-28) 

Temps de Prothrombine % 58 (19-115) 

INR 1.64 ± 0.49 

Plaquettes (x10 3 /mm 3 ) 99 ± 65 

Créatinine(mg/dl) 1.1 ± 0.6 

Bilirubine (mg/dl) 3.8 ± 4.2 

Albumine (g / L) 22 (14-38) 

ASAT (IU / L) 82 ± 40 

ALAT (IU / L) 62 ± 29 

Protéines totals dans l’ascite (g / L) 12 ± 5 

Neutrophiles dans l’ascite/ mm 3 50 (4-240) 

Le bactADN n'a été détecté dans aucun des échantillons de sérum et de liquide 

d’ascite pour 28 des 31 patients, et ceci incluant 15 des 18 patients qui ont eu des 

paracentèses consécutives (Tableau 25). Un de ces 28 patients (patient 5) a développé une 

PBS causée par Streptococcus oralis pendant la période de l’étude, alors que l’analyse 

d’échantillon d’ascite et de sérum était négative pour ce même bactADN précédemment. La 

détection du bactADN n'a pas été réalisée sur l’échantillon correspondant à une PBS 

puisque le nombre de neutrophiles était ≥ 250/mm3. Pour ce patient 5, l’analyse d’échantillon 

d’ascite et de sérum était restée négative dans les 7 prélèvements ultérieurs. Le BactADN a 

166

été détecté dans l’ascite chez un seul patient (patient 25), alors que l’analyse sur le sérum 

restait négative. L’espèce bactérienne identifiée par séquençage de l'ADN chez ce patient a 

été Streptococcus mitis. Cet échantillon d’ascite avait également une culture positive pour S. 

mitis. Le patient était asymptomatique et n'a pas reçu d'antibiotiques, cet épisode 

correspondant à une bactériascite. Une nouvelle paracentèse a été réalisée 4 semaines 

après cet épisode de bactérascite, et les échantillons de sérum et de liquide d’ascite sont 

restés négatifs (Tableau 26). 

Deux patients ont eu un échantillon de sérum positif pour le bactDNA : aucun d’eux n’a 

développé de PBS, aucun n’avait de bactDNA dans le sérum précédemment, et les analyses 

effectuées ultérieurement n’ont pas révélé de bactDNA dans les échantillons collectés. Les 

espèces bactériennes identifiées par séquençage de l'ADN dans les deux cas étaient de 

Lactococcus lactis. 

167

Tableau 26 Résultats de l’identification de bactADN dans le sérum et l’ascite chez les 31 patients inclus et 

distribution temporelle de l’identification du bactADN sur les 13 semaines de l’étude 

Week 


W 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 10 W 11 W 12 W 13 

1 □ □ 

2 □ □ □ 

3 □ 

4 □ 

5 □ ▼ □ □ □ □ □ □ □ 

6 □ □ 

7 □ 

8 □ □ 

9 □ □ □ □ □ □ □ □ 

10 □ 

11 □ □ □ □ 

12 □ □ □ □ □ □ □ □ □ □ 

13 □ □ □ □ □ □ 

14 □ 

15 □ □ □ □ □ □ □ □ □ 

16 □ □ 

17 □ 

18 □ □ □ □ □ □ □ 

19 □ 

20 □ □ □ 

21 □ 

22 □ 

23 □ □ □ □ □ 

24 □ 

25 ■ □ 

26 □ 

27 □ 

28 □ □ 

29 □ □ □ □ □ 

30 □ □ □ 

31 □ 

□: bactADN négatif dans le sérum et le liquide d’ascite; : bactADN positif dans le sérum; 

▼: PBS (PMN dans l’ascite≥ 250/mm³); ■: bactADN positif dans l’ascite. 

168

CLINICAL STUDIES 

Detection of bacterial DNA in serum and ascitic £uid of asymptomatic 

outpatients with cirrhosis and non-neutrocytic ascites 

Thomas Sersté 1,2 ,Frédéric Bert 3 ,Véronique Leflon-Guibout 3 , Chantal Chauvet 3 , Estelle Marcon 3 , Tarik Asselah 1 , 

Claire Francoz 1 , François Durand 1,4,5 , Didier Lebrec 1 , Dominique Valla 1,4,5 , Richard Moreau 1,4 and Marie-Hélène 

Nicolas-Chanoine 3,4,5 

1 Service d’Hépatologie, Hôpital AP-HP Beaujon, Clichy, France 

2 Service d’Hépato-Gastroentérologie, Hôpital Saint-Pierre, ULB, Bruxelles, Belgium 

3 Service de Microbiologie, Hôpital AP-HP Beaujon, Clichy, France 

4 INSERM, U773, Centre de Recherche Biomédicale Bichat Beaujon CRB3, Paris, France 

5 Université Denis Diderot-Paris 7, Paris, France 

Keywords 

bacterial DNA – cirrhosis – non-neutrocytic 

ascites – outpatient 

Abbreviations 

AF, ascitic fluid; bactDNA, bacterial 

deoxyribonucleic acid; BT, bacterial 

translocation; MELD, model for end-stage 

liver disease; PCR, polymerase chain reaction; 

SBP, spontaneous bacterial peritonitis. 

Correspondence 

Thomas Sersté, Service d’Hépato- 

Gastroentérologie,Hôpital Saint-Pierre, 

322 rue Haute, 1000 Bruxelles, Belgium 

Tel: 132 2 535 4109 

Fax: 132 2 535 4419 

e-mail: thomas.serste@skynet.be 

Received 17 October 2010 

Accepted 22 December 2010 

DOI:10.1111/j.1478-3231.2011.02448.x 

Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is a severe infection 

that develops in patients with advanced cirrhosis 

(1). According to the currently accepted pathogenic 

mechanism, bacteria escape from the intestinal lumen 

and reach the mesenteric lymph nodes by crossing the 

intestinal wall in a process known as bacterial translocation 

(BT), subsequently disseminating to the bloodstream 

and the ascitic fluid (AF), and this may result in 

SBP in patients with poor AF bactericidal activity (1–3). 

For obvious reasons, it is impossible to routinely study 

BT by culturing organisms from mesenteric lymph 

nodes, whereas blood and AF cultures from asymptomatic 

patients fail to detect translocating bacteria. In an 

attempt to develop simple methods for studying BT, the 

presence of bacterial DNA (bactDNA) in body fluids of 

patients with cirrhosis has been investigated over the last 

few years (4–11). In 2002, Such et al. (4) were the first to 

Liver International ISSN 1478-3223 

Abstract 

Background and aims: Bacterial DNA (bactDNA) has been found in serum 

and ascitic fluid (AF) of 30–40% of hospitalized patients with cirrhosis 

and non-neutrocytic ascites, but its prevalence in outpatients is unknown. 

The aim of this prospective study was to investigate the presence of bactDNA 

in AF and serum among cirrhotic outpatients with non-neutrocytic ascites. 

Methods: Thirty-one consecutive patients with cirrhosis and non-neutrocytic 

ascites, who underwent therapeutic paracentesis in our outpatient clinic, were 

enrolled over a 13-week period. Of these patients, 13 had a single paracentesis 

and 18 patients had several consecutive paracenteses (2–10) over the study 

period. Overall, 98 serum and non-neutrocytic AF specimens were obtained 

and tested for the presence of bactDNA by polymerase chain reaction 

amplification of the 16S ribosomal RNA gene. Results: The main causes of 

cirrhosis were alcohol (53.5%) and hepatitis C (30%). The median MELD 

score was 16 and there were 54.8% Child–Pugh C patients. BactDNA was 

negative in all samples from 28 of the 31 patients, including 15 patients with 

several paracentesis. One patient had a single AF sample culture positive and 

bactDNA positive for Streptococcus mitis, whereas the simultaneous blood 

sample was negative. For each of the last two patients, DNA from Lactococcus 

lactis was detected in a single blood sample but not in the simultaneous AF 

sample. Conclusions: In contrast to that reported previously in hospitalized 

patients, bactDNA is rarely detected in serum and AF of outpatients with 

cirrhosis and non-neutrocytic ascites. 

detect bactDNA in serum and AF of 30–40% of hospitalized 

patients with culture-negative non-neutrocytic ascites, 

and this was interpreted as molecular evidence of 

BT. Similar findings were reported in other studies from 

the same authors and others, all of which were performed 

in hospitalized patients (5–8). To date, the prevalence of 

bactDNA in outpatients with cirrhotic ascites is unknown. 

Moreover, it is not known if the disclosure of 

bactDNA in the serum or in the AF is a predictive factor 

of an established infection. 

The aim of the present study was to investigate 

the presence of bactDNA in serum and AF among 

asymptomatic outpatients with cirrhosis and non-neutrocytic 

ascites. In particular, we followed the temporal 

evolution of bactDNA in patients who regularly 

attended our outpatient clinic for early recurrence of 

ascites. 

Liver International (2011) 

494 c 2011 John Wiley & Sons A/S

Sersté et al. BactDNA in ascites of asymptomatic outpatients 


Study population 

From 15 May 2009 to 15 August 2009, all consecutive 

patients with cirrhotic non-neutrocytic ascites undergoing 

paracentesis at the outpatient clinic of our Liver 

Unit (Beaujon Hospital, Clichy, France) were included in 

this prospective observational study. The diagnosis of 

non-neutrocytic ascites was based on the following 

criteria: an AF polymorphonuclear (PMN) count below 

250/mm 3 . Exclusion criteria were antibiotic prophylaxis, 

antibiotic curative treatment in the week preceding 

paracentesis, fever 438 1C and an AF neutrophil count 

Z250/mm 3 . In patients with bloody AF (ascites red 

blood cell count 450 000/mm 3 ), a correction factor of 

1 PMN per 250 red blood cells was used. The study 

protocol was approved by the Institutional Review Board 

of our hospital. 

Ascitic fluid samples were obtained from all patients 

by paracentesis under standard aseptic conditions. AF 

routine analysis included total and neutrophil cell count, 

total protein level and cultures obtained by aseptic bedside 

inoculation of 10 ml of AF into each of a set of 

aerobic and anaerobic blood culture bottles (BactAlert, 

BioMérieux, France). Blood samples were also obtained 

for routine haematological and biochemical analysis. 

Blood cultures were not drawn in any of the included 

patients, as they had no signs of infection. 

Data collected included age, gender, aetiology of 

cirrhosis, hepatocellular carcinoma, physical examination 

findings, Child–Pugh and MELD scores and laboratory 

findings. 

Detection of bacterial DNA 

All serum and AF samples routinely obtained from the 

patients were tested for the presence of bactDNA. Five 

millilitres of serum and AF were centrifuged and the 

pellet was resuspended in 200 ml of supernatant. Two 

aliquots of 200 ml of each sample were used for DNA 

extraction with the QIAamp DNA Mini Kit, according to 

the manufacturer’s instructions (Qiagen, Courtaboeuf, 

France). For each batch of extraction, a negative control 

containing all reagents minus serum or AF was processed. 

A polymerase chain reaction (PCR) reaction for the 

universal amplification of a region of the 16S ribosomal 

RNA gene was developed. PCR was performed using 

broad-range primers (91E: 50-TCAAAKGAATTGACG GGGGC-30 ; 13BS: 50-GCCCGGGAACGTATTCAC-30 ) 

designed on the conserved sequences of the rrn gene 

coding for the 16S rRNA gene and generating a 479 bp 

fragment as described previously (5). DNA amplification 

was carried out in a 25 ml mixture containing 1.25 U of 

Taq DNA polymerase (Roche Applied Science, Meylan, 

France), 15 mM Tris-HCl (pH 8), 50 mM KCl, 15 mM 

MgCl2, 200 mM of each dNTP (Eurobio, Coutaboeuf, 

France), 5 pmol of each primer (Eurogentec, Angers, 

France) and 5 ml of extracted DNA. Amplification was 

performed in a 2720 Thermal cycler (Applied Biosystems, 

Courtaboeuf, France). The PCR protocol consisted 

of an initial denaturation step (95 1C for 5 min), 35 cycles 

of denaturation, annealing and extension (95 1C for 30 s, 

55 1C for 30 s and 72 1C for 1 min respectively) and a 

terminal extension step at 72 1C for 10 min. 

For each series of amplification, a negative PCR 

control containing all reagents except the template was 

processed. Concurrently, a 268 bp fragment of the human 

b-globin gene was amplified to ensure DNA extraction 

efficiency and the absence of inhibitors. 

Five microlitres of amplified products was analysed by 

2% agarose gel electrophoresis and UV visualization. The 

PCR products of the 16S rDNA were submitted to 

double-strand sequencing. Sequence analysis was carried 

out on a 3700 DNA analyzer (Applied Biosystems). The 

16S rDNA sequences were compared with those available 

in the BIBI Database and in the GenBank database with 

the BLASTN program (http://umr5558-sud-str1.univ-lyon1. 

fr/lebibi/lebibi.cgi, http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi). 

DNA extraction and PCR were carried out in separate 

areas. PCR was performed in a blinded manner, and 

culture and PCR-sequencing results were compared 

retrospectively. 

During preliminary testing, our method was evaluated 

with five culture-positive AF specimens from patients 

with SBP. BactDNA was positive in all five specimens 

with the same species identified by the culture and 16S 

rDNA sequencing (four Escherichia coli, oneStreptococcus 

mitis). During subsequent experiments, these culture-positive 

AF specimens were used as positive 

controls. 

The detection threshold of the method was evaluated 

with three strains (E. coli, S. aureus, Enterococcus faecalis) 

by testing 10-fold diluted suspensions containing inocula 

adjusted to 10 1 –10 8 CFU/ml. The detection level was 

10 3 CFU/ml. 

Results 

A total of 31 patients were included in the study. The 

characteristics of the patients are shown in Table 1. Of 

these 31 patients, 13 had a single paracentesis, whereas 

the 18 other patients underwent several consecutive 

paracentesis (2–10) over the study period. In particular, 

10 patients with refractory ascites had Z4 paracentesis 

performed. Overall, 98 blood and AF samples were 

obtained from the 31 patients and tested for the presence 

of bactDNA. 

Bacterial DNA was not detected in any of the serum 

and AF samples for 28 of the 31 patients, including 15 of 

the 18 patients with several consecutive paracentesis 

(Table 2). One of these 28 patients (patient 5) developed 

SBP caused by Streptococcus oralis during the study 

period, and this specimen was not tested for bactDNA 

as the neutrophil count was Z250/mm 3 . Notably, bactD- 

NA was detected neither in the AF sample obtained 1 


c 2011 John Wiley & Sons A/S 495

BactDNA in ascites of asymptomatic outpatients Sersté et al. 

Table 1. Characteristics of patients 

Variable Value 

Age (years) 60 (31–79) 

Male gender 

Aetiology 

25 (80.6) 

Alcohol 16 (53.3) 

HCV 9 (30) 

Refractory ascites 10 (32.2) 

Propranolol medication 7 (22.6) 

Diabetes 6 (19.4) 

Hepatocellular carcinoma 9 (29) 

Encephalopathy 14 (45.2) 

Child–Pugh (B/C) 14/17 (45.2/54.8) 

MELD score 16 (10–28) 

Prothrombin ratio 58 (19–115) 

INR 1.64 0.49 

Platelet count ( 10 3 /mm 3 ) 99 65 

Creatinin level (mg/dl) 1.1 0.6 

Total bilirubin level (mg/dl) 3.8 4.2 

Serum albumin (g/l) 22 (14–38) 

ASAT (IU/l) 82 40 

ALAT (IU/l) 62 29 

Ascitic fluid total protein (g/l) 12 5 

Ascitic fluid neutrophil count/mm 3 

50 (4–240) 

Continuous data that were not normally distributed are reported as 

medians and ranges (minimum–maximum). Normally distributed values 

are expressed as means SD. The distribution of the variables has been 

tested using the Shapiro–Wilk’s test. Qualitative data are numbers (%) of 

patients. 

ALAT, alanine aminotransferase; ASAT, asparate aminotransferase; HCV, 

hepatitis C virus; INR, international normalized ratio; MELD, model for 

end-stage liver disease. 

week before this SBP episode nor in the seven subsequent 

non-neutrocytic AF specimens. 

Bacterial DNA was detected in AF in a single patient 

(patient 25), whereas the simultaneously obtained serum 

sample was negative. The bacterial species identified by 

DNA sequencing was S. mitis. This AF specimen was also 

culture positive for S. mitis. The patient was asymptomatic 

and did not receive antibiotics. A second paracentesis 

was performed 4 weeks after this bacterascites 

episode, and the AF and serum samples were both 

bactDNA negative (Table 2). 

Each of the last two patients (patients 2 and 23) had a 

single bactDNA-positive serum sample, while bactDNA 

was not detected in the simultaneously obtained AF 

samples. The bacterial species identified by DNA sequencing 

in both cases was Lactococcus lactis. During the study 

period, these two patients had one and four previous 

specimens tested, respectively, as well as two and one 

subsequent specimens, all of which were bactDNA negative 

(Table 2). 

Discussion 

The present study strongly suggests that the prevalence of 

bactDNA in serum and AF of outpatients with cirrhosis 

and non-neutrocytic ascites is markedly low. By using a 

16S rDNA PCR-based method, we detected the presence 

of bactDNA in only one and two samples, respectively, of 

98 AF and serum samples obtained from 31 outpatients 

with cirrhosis and non-neutrocytic ascites over a 13-week 

period. The only DNA-positive AF specimen was also 

culture positive for the same organism. None of our 

patients showed the simultaneous presence of bactDNA 

in serum and AF. Moreover, bactDNA remained consistently 

negative in most patients who underwent repeated 

paracentesis during the study period. 

Our results stand in sharp contrast with those of 

previous studies who reported the presence of samespecies 

bactDNA, being mostly from Gram-negative 

bacilli, in both AF and blood of 30–40% of hospitalized 

patients with cirrhosis and culture-negative nonneutrocytic 

ascites (4, 7). Using a multiplex PCR method, 

Bruns et al. (9) detected bactDNA in 8/56 culturenegative 

non-neutrocytic AF samples, with Gram-positive 

cocci accounting for the majority of organisms. The 

presence of bactDNA was also recently reported in 20% 

of blood samples of cirrhotic patients, including both 

patients with and without ascites (10), and in 10% of AF 

samples of patients with cirrhotic ascites (11). DNA was 

not identified to the species level in these two latter 

studies. 

Discrepant results between our study and data from 

the literature may be explained by differences in the 

patient population. Although our patients suffered from 

advanced cirrhosis and tense ascites requiring therapeutic 

paracentesis, they were not hospitalized at the time of 

bactDNA testing. In contrast, previous studies included 

patients admitted to hospital for a complication of 

cirrhosis, which may have been associated with enhanced 

BT. It is well known that 20–30% of inpatients with 

cirrhosis and ascites present with SBP on admission or 

develop it during hospitalization (12–14), whereas SBP is 

found in only 0–3.5% of asymptomatic outpatients 

(15–17). Given the widely accepted theory that occult 

episodes of BT precede the development of SBP, our 

findings are consistent with the low prevalence of SBP 

reported in outpatient-based series. 

A major strength of our study is that a number of 

patients underwent repeated paracentesis, and this permitted 

to investigate the temporal evolution of bactDNA 

on a weekly basis. The continuous vs intermittent nature 

of BT and the rate at which episodes might recur in 

cirrhotic patients are unknown. A sequential study of 

serum bactDNA every 8 h in a 3-day period suggested the 

existence of repeated episodes of BT because of the same 

bacterial species (5). In the present study, bactDNA was 

consistently undetected in AF and serum of most patients 

with repeated paracentesis. In the three patients showing 

a positive result, subsequent samples were bactDNA 

negative, suggesting that BT did not recur during the 

following weeks. 

Comparison of results from different studies is hampered 

by differences in methodology used for detecting 



Sersté et al. BactDNA in ascites of asymptomatic outpatients 

Table 2. Temporal distribution of bacterial DNA detection in ascitic fluid and serum samples over a 13-week period 

Week 

Patient 

number 

Week 1 Week 2 Week 3 Week 4 Week 5 Week 6 Week 7 Week 8 Week 9 Week 10 Week 11 Week 12 Week 13 

1 & & 

2 & & & 

3 & 

4 & 

5 & . & & & & & & & 

6 & & 

7 & 

8 & & 

9 & & & & & & & & 

10 & 

11 & & & & 

12 & & & & & & & & & & 

13 & & & & & & 

14 & 

15 & & & & & & & & & 

16 & & 

17 & 

18 & & & & & & & 

19 & 

20 & & & 

21 & 

22 & 

23 & & & & & 

24 & 

25 ’ & 

26 & 

27 & 

28 & & 

29 & & & & & 

30 & & & 

31 & 

&, bactDNA negative in serum and ascitic fluid; , bactDNA positive in serum; ., SBP (ascitic fluid neutrophil countZ250/mm 3 ); ’, bactDNA positive 

in ascitic fluid; bactDNA, bacterial DNA; SBP, spontaneous bacterial peritonitis. 

bactDNA. Such et al. (4) developed a 16S rDNA 

PCR-based method for the purpose of their study. 

This approach was subsequently used by El-Naggar et al. 

(7), while others detected bactDNA via various multiplex 

PCR methods (9–11). In the present study, we used a 

universal 16S rDNA PCR technique that has been applied 

previously to the detection of bactDNA in various 

clinical specimens (18–22). A more uniform consensus 

on the optimal methodology and interpretation of results 

is needed to further investigate the clinical significance of 

bactDNA in patients with cirrhosis. 

In conclusion, our results indicate that in contrast to 

previous reports in hospitalized patients, bactDNA is 

rarely detected in AF and serum of asymptomatic 

outpatients with cirrhosis and non-neutrocytic ascites. 

Assuming that bactDNA is a reliable indicator of BT, our 

finding may account for the markedly low prevalence of 

SBP in cirrhotic outpatients, when compared with their 

hospitalized counterparts. 

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3. DISCUSSION ET PERSPECTIVES 

169

3.1. Discussion 

Le présent travail de thèse a inclus 6 travaux originaux permettant d’apporter des 

éléments nouveaux dans la compréhension du pronostic des patients présentant une ascite 

compliquant la cirrhose. Chacun de ces travaux aborde en particulier une des complications 

spécifique de la cirrhose avec ascite: 

la DCIP, 

l’hyponatrémie de dilution. 

le SHR, 

la PBS 

Deux études sont rétrospectives. La première se concentre sur la prévalence et 

l’incidence du SHR de type deux dans l’ascite réfractaire, qui est une complication identifiée 

de la cirrhose avec ascite. La seconde s’intéresse au rôle joué par l’hypertension portale 

dans la physiopathologie de la PBS, une infection redoutable en cas de cirrhose. Les 4 

autres travaux sont prospectifs et évaluent la valeur pronostique du traitement par 

bêtabloquants, de la découverte du bactADN et de l’hyponatrémie sévère dans l’ascite 

réfractaire. 

Identifier correctement les facteurs de mauvais pronostic et témoins de complications 

dans la cirrhose est un élément important dans l’appréciation des chances de survie. En 

particulier, la survenue d’ascite et de ses complications propres (PBS, SHR, DCIP, 

hyponatrémie, hydrothorax) s’accompagne d’une nette diminution de l’espérance de vie, par 

rapport aux sujets dont la cirrhose reste compensée 3 . Au stade de cirrhose décompensée, 

les traitements médicaux, dans la plupart des cas, n’ont qu’une efficacité limitée 421 . 

Toutefois, en mettant en évidence le plus rapidement possible des facteurs pronostiques 

délétères, on est en droit d’espérer une prise en charge optimale des patients, basée sur une 

politique préventive. 

170

Par ailleurs, c’est la transplantation hépatique qui reste, à l’heure actuelle, le seul 

traitement définitif de la cirrhose compliquée d’ascite. De façon générale, les taux de survie à 

un an après une transplantation hépatique dans cette indication se situent entre 80 et 90 %. 

Cette option thérapeutique fournit donc de très bons résultats. Le problème posé par la 

transplantation hépatique est qu’elle est particulièrement limitée par le nombre d’organes à 

allouer. Il convient donc de sélectionner les patients qui pourraient en bénéficier de façon la 

plus adéquate. Une fois encore, il convient d’identifier les patients qui ont un risque élevé de 

décès précoce dans cette politique d’attribution des greffons. Dans cet ordre d’idée, le score 

MELD a été utilisé en tant que marqueur du risque de décès précoce chez les malades 

cirrhotiques. Ce score a été retenu comme référence dans l’attribution des greffons aux Etats 

Unis dès 2002. 

La plupart des patients avec ascite réfractaire ont un score MELD élevé et donc un 

accès prioritaire à transplantation 399 . Cependant, l'ascite réfractaire peut survenir dans un 

contexte de score MELD bas, et particulièrement chez les patients ambulants. Dans ce sous- 

groupe de patients, le score MELD ne semble pas être un indicateur pronostique précis. Il y 

a donc lieu de tenir compte, particulièrement chez ces patients mal évalués par les scores de 

gravité, des facteurs de risques pronostiques et des complications propres à l’ascite 

réfractaire dans l’évaluation de la survie et de la nécessité de transplantation. C’est ce que 

nous avons abordé systématiquement dans ce travail de thèse. 

L’administration de bêtabloquants dans la cirrhose est fréquente dans le cadre de la 

prévention de l’hémorragie digestive. Nous nous sommes concentrés sur les effets de cette 

médication sur la survie des patients avec une cirrhose et ascite réfractaire. Nous avons 

montré que les patients avec cirrhose et ascite réfractaire traités avec des bêtabloquants ont 

une mortalité significativement plus élevée que les patients non traités par des 

bêtabloquants. En outre, la survie médiane dans le groupe traité avec des bêtabloquants a 

été 4 fois plus faible que dans le groupe sans bêtabloquants. Cette différence était 

hautement significative. Dans ce travail observationnel, la surmortalité liée aux 

171

êtabloquants est un constat, et il n'y a pas de cause claire pour expliquer les effets 

délétères de ces médicaments sur la mortalité. 

Cependant, certains commentaires doivent être faits : 

1. Il n’y a pas assez d’évidence scientifique de l’apport bénéfique sur la survie de 

l’administration de bêtabloquants (donnés en prophylaxie de l’hémorragie digestive) 

chez les patients présentant une cirrhose avancée avec ascite réfractaire. Le 

saignement de varices œsophagiennes ou gastriques est associé à une mortalité de 

plus de 40% à un an 422 . Depuis 30 ans, on sait que la prévention par bêtabloquant 

est efficace dans la réduction du risque de saignement de varices œsophagiennes 

423 . De très nombreux articles ont été publiés confirmant l’intérêt des bêtabloquants 

dans la cirrhose en prophylaxie tant primaire que secondaire du saignement de 

varices. L’utilisation des bêtabloquants pourrait également réduire la translocation 

bactérienne depuis la lumière digestive et ainsi limiter le développement de PBS 424 . 

Malgré ces bénéfices, basés sur des évidences, les bêtabloquants sont contre- 

indiqués en cas d’asthme, d’insuffisance respiratoire, de bloc auriculo-ventriculaire et 

hypotension. Il faut donc tenir compte du rapport bénéfice-risque de ces 

médicaments. Les bêtabloquants sont recommandés chez les patients à risques avec 

des varices larges ou moyennes ainsi que chez des patients avec de petites varices 

mais de classe C selon Child-Pugh 25 . Dans la mesure du possible, le gradient porto- 

systémique devrait être mesuré après deux mois de traitement pour identifier les 

patients répondeurs des patients non répondeurs. Il faut constater que les effets 

bénéfiques des bêtabloquants en prophylaxie du saignement digestif chez les 

patients atteints de cirrhose avancée et ascite réfractaire n'ont jamais été étudiés. La 

méta-analyse de Poynard et al. (se concentrant sur le rôle des bêtabloquants dans la 

prévention primaire des épisodes de saignements gastro-intestinaux) a montré que la 

survenue de saignements dans le groupe de patients à risque traité par 

bêtabloquants était significativement inférieure à celle du groupe placebo 127 . 

Cependant, les patients avec ascite réfractaire n'ont jamais été inclus dans ces 

172

quatre essais. En ce qui concerne la survie stricto sensu, l’effet bénéfique des 

bêtabloquants en prophylaxie primaire du saignement n’a pas été démontré dans 

cette méta-analyse 127 . Nous montrons dans ce travail que les bêtabloquants ont un 

effet délétère sur la survie en cas d’ascite réfractaire nécessitant des paracentèses 

répétées. 

2. Les patients présentant une cirrhose avancée et une ascite réfractaire sont 

caractérisés par une pression artérielle systémique basse et une vasoconstriction 

rénale, accompagnée d’une diminution progressive de la filtration glomérulaire. De 

tels patients peuvent développer des complications telles que le SHR et la DCIP. Il 

est légitime de suspecter que l’effet hypotenseur des bêtabloquants peut être 

délétère chez ces patients les plus avancés dans la maladie. On peut dès lors 

émettre l’hypothèse que, plus la cirrhose est sévère, plus les patients tolèrent mal les 

effets hypotenseurs de leur traitement bêtabloquant. L’effet hypotenseur des 

bêtabloquants est, certes, modérément observé chez patients atteints de cirrhose 114 . 

Toutefois, la faible pression artérielle mesurée chez les patients traités avec des 

bêtabloquants pourrait expliquer, au moins en partie, la plus forte mortalité : il a été 

démontré qu’une faible pression artérielle est un facteur prédictif indépendant de 

décès chez les patients atteints de cirrhose et d’ascite 131 . La relation entre la faible 

pression artérielle, la faible perfusion tissulaire et le risque de mortalité dans un 

contexte de cirrhose avec ascite réfractaire est séduisante mais reste cependant à 

déterminer. 

3. Enfin, l’hypothèse initiale que nous avons avancée dans ce travail est que 

l’administration de bêtabloquants pourrait contribuer au développement de la DCIP, 

un syndrome associé à un faible taux de survie chez les patients atteints de cirrhose 

bénéficiant de ponctions d’ascite de large volume 188, 194, 199 . Il faut souligner les 

caractéristiques de notre population : elle n’est pas caractérisée par une « cirrhose 

avancée » sur le plan des scores de gravité, mais essentiellement définie par une 

ascite réfractaire nécessitant des ponctions répétées. La question est de savoir si la 

173

épétition des ponctions d’ascite n’est pas par elle-même, sous bêtabloquant, à la 

base de la mortalité. L’idée en effet est que cette répétition de ponctions puisse être 

mal tolérée chez les patients sous bêtabloquants, et ce, par le biais d’une survenue 

récurrente de DCIP. Dans l’étude initiale de Ruiz-del-Arbol et al. faisant état d’une 

surmortalité chez les patients développant une DCIP, la cause exacte de cette 

surmortalité était également inconnue 193 . 

4. Ces effets délétères peuvent être secondaires à la réduction du débit cardiaque et/ou 

la limitation de l'augmentation de ce débit cardiaque après paracentèse de large 

volume. Les effets potentiellement négatifs du propranolol sur la cardiomyopathie 

cirrhotique pourraient également contribuer à une augmentation de la mortalité 100 . 

Dans un travail récent Krag et al. 85 a mis en évidence un développement plus 

fréquent d’une insuffisance rénale et une mortalité plus élevée en cas de dysfonction 

myocardique systolique dans la cirrhose avec ascite. Il est légitime de supposer que 

les bêtabloquants aient un effet négatif sur la fonction cardiaque en cas de 

cardiomyopathie cirrhotique et par là, aient un effet délétère. 

Il faut bien entendu considérer les limitations de ce travail observationnel étudiant la 

surmortalité liée aux bêtabloquants. Ce travail doit être pris avec une certaine prudence 425 . 

Il faut tenir compte du manque de randomisation des patients 426, 427 : les travaux randomisés 

et contrôlés sont les meilleurs moyens pour établir un lien de causalité et pour confirmer ce 

qui a été trouvé dans des études observationnelles. Les effets délétères des bêtabloquants 

pourraient éventuellement être attribués au fait que les patients bénéficiant de ce traitement 

sont plus sévèrement malades dans notre étude indépendamment des scores de gravité qui, 

eux, sont comparables. Nous avons mesuré le gradient porto-systémique chez les patients 

dans un nombre limité de cas et il faut reconnaître que ceci peut être sujet à des limitations 

dans ce travail. 428 

Dans cette étude, les patients sous bêtabloquant présentent des varices oesophagiennes 

alors que les patients témoins n’en présentent pas. Ceci peut être un biais dans notre 

174

analyse. Toutefois, la présence de varices œsophagiennes chez les patients traités ne 

semble pas expliquer la plus forte mortalité dans ce groupe : l’étiologie de décès est 

effectivement comparable dans les deux groupes. 

La fonction rénale a également été étudiée dans ce premier volet de notre travail de thèse 

chez les patients traités ou non avec des bêtabloquants (données non publiées). À 

l'inclusion, 30,5% des patients avaient une insuffisance rénale et la plupart d'entre eux 

avaient un SHR de type 2. L'utilisation des bêtabloquants n’était pas associée 

significativement à une détérioration de la fonction rénale, et la présence d’une insuffisance 

rénale n'était pas statistiquement différente entre les groupes traités et non traités. Cette 

conclusion rejoint de précédents résultats, où le propranolol n’a jamais été responsable 

d’une altération du débit sanguin rénal mesurée au doppler 429 . 

Notre travail montre donc que l'utilisation de bêtabloquants est associée à une survie 

diminuée chez les patients atteints de cirrhose et ascite réfractaire et ceci suggère que ces 

médicaments devraient être contre-indiqués chez ces patients. De tels patients devraient dès 

lors bénéficier de traitements prophylactiques alternatifs de l’hémorragie digestive. Le rôle 

des traitements endoscopiques tel que la ligature des varices est certainement à évaluer. 

Des traitements plus invasifs comme le TIPS présenteraient plusieurs avantages dans ce 

contexte: une diminution de la pression portale et un contrôle de l’ascite. Ces alternatives 

hypothétiques nécessitent la mise en œuvre d’essais cliniques futurs. 

Cette première partie notre travail de thèse a mené à de nombreuses réactions dans 

la littérature scientifique et il était dès lors important d’expliquer ces résultats par des 

mécanismes physiopathologiques 196, 425-428, 430-433 . Les caractéristiques de l’ascite réfractaire 

dans notre population sont essentiellement la répétition des ponctions d’ascite, bien plus que 

la gravité de la maladie en termes de scores. Les paracentèses sont à la base d’un 

syndrome (DCIP) caractérisé par une augmentation de la vasodilatation artérielle systémique 

et une diminution de volume sanguin effectif systémique malgré une compensation du 

rythme cardiaque 193, 199 . Ceci induit une augmentation de la CPR. Les patients qui 

175

développent la dysfonction ont une probabilité moindre de survie 193 . La question était donc 

de savoir si les bêtabloquants, qui diminuent le rythme cardiaque et l’adaptation cardiaque 

en post-paracentèse, pouvaient induire la DCIP et donc altérer la survie. 

La critique principale de notre étude observationnelle était que les deux populations n’étaient 

probablement pas totalement comparables 425 . Ainsi nous avons décidé de réaliser ici une 

étude prospective pairée de sorte que les patients contrôles soient exactement les mêmes 

que les patients sous traitement. Dans ce travail prospectif étudiant l’incidence de la DCIP 

dans l’ascite réfractaire sous bêtabloquants et à l’arrêt de ce traitement, tous les patients 

avaient une ascite réfractaire nécessitant au moins deux ponctions par mois. La prévalence 

décrite antérieurement de la DCIP a été estimée à 10% lorsqu’elle est faite accompagnée 

d’un remplissage vasculaire adéquat. Cependant, ces études ont été faites en l’absence de 

traitement bêtabloquant 193, 199 . Dans le présent travail, après arrêt de ce traitement, la DCIP 

survenait dans 10% des patients, une proportion donc similaire aux autres études. Par 

contre, en présence du traitement, la DCIP survenait dans 80% des cas. Les paracentèses 

entraînent une augmentation du rythme cardiaque chez les patients sans bêtabloquants. En 

général, ce changement de rythme retourne aux valeurs initiales alors que la CPR peut 

augmenter, suggérant la présence d’une hypovolémie effective. Dans ce travail, après la 

paracentèse, le rythme cardiaque n’a pas changé significativement chez les patients prenant 

des bêtabloquants. Après la paracentèse sous bêtabloquant, la CPR a augmenté 

significativement, tant immédiatement que 7 jours après la paracentèse. Nous identifions 

donc que le traitement par bêtabloquant est donc un élément prédictif du développement de 

la DCIP. 

Nous avons pu constater que, lorsque les patients étaient traités par bêtabloquants, les 

ponctions n’induisaient pas d’augmentations significatives du rythme cardiaque alors que la 

pression artérielle moyenne chutait jusque 75 mm Hg, ce qui est une pression tissulaire 

faible. Cette hypoperfusion sous bêtabloquants, en post paracentèse, peut dès lors expliquer 

la physiopathologie de la DCIP. 

176

La réponse hémodynamique et neuro-humorale aux paracentèses diffère donc selon la 

présence de bêtabloquants. Le manque d’adaptation cardiaque ainsi que la chute de 

pression artérielle moyenne après paracentèse sous bêtabloquant pourrait expliquer 

l’incidence élevée de DCIP sous bêtabloquants. 

C’est en analysant les facteurs pronostiques de décès dans notre population d’ascite 

réfractaire que nous avons mis en évidence la valeur prédictive de l’hyponatrémie sévère sur 

la mortalité et le rôle pronostique de MELDNa dans une telle situation. Nous nous sommes 

dès lors concentrés sur ces variables et avons démontré que l’hyponatrémie sévère, en tant 

que cause sous-jacente d'une ascite réfractaire, et le score de Child-Pugh sont de meilleurs 

facteurs prédictifs de mortalité que le score MELDNa dans une population bien définie de 

patients ayant une ascite réfractaire. La valeur pronostique du score MELDNa dans cette 

population ciblée n’avait pas été étudiée à ce jour. Cette étude montre qu’une natrémie 

basse (

le meilleur facteur pronostique indépendant du décès. La relation exacte entre hyponatrémie 

et un mauvais pronostic dans la cirrhose est toujours incertain. Des résultats récents obtenus 

après un suivi de malades souffrant d’hyponatrémie et incluant des patients cirrhotiques ont 

montré que cette anomalie métabolique peut avoir un impact en terme de morbidité, entre 

autre ce qui se traduit par des chutes, des anomalies de l’équilibre et des pertes de 

l’attention 435, 436 . 

Dans ce travail, le score MELDNa, récemment développé, n’est pas supérieur au score de 

Child-Pugh pour prédire le risque accru de mortalité chez les patients atteints de cirrhose et 

ascite réfractaire 145 . Ainsi, en sélectionnant avec précaution une des populations-cibles pour 

lesquelles le score MELDNa a été développé, on remarque une perte de sa valeur 

pronostique en termes de mortalité. 

Cette conclusion de notre travail trouve en partie son explication en raison du profil 

sélectionné de nos patients et du « design » de notre étude. La conception de ce travail est 

originale, car elle est basée sur une cohorte de patients consécutifs avec ascite réfractaire, 

indépendamment de l'inscription sur la liste d'attente pour une transplantation hépatique. 

Dans notre étude, tous les patients avaient une ascite réfractaire, et l'inclusion sur une liste 

d'attente n'était pas obligatoire. Ceci est fondamentalement différent d'autres travaux récents 

qui montrent l'effet délétère de l'hyponatrémie dans la cirrhose 145, 282, 410, 411 . Dans l'étude de 

Kim et al. évaluant l'intérêt pronostique du score MELDNa, la proportion de patients avec 

ascite réfractaire définie sur base de l’International Ascites Club n'a pas été clairement 

mentionné 145 . Par ailleurs, il y avait une forte proportion de patients avec un taux de sodium 

sérique inférieure à 125 mmol/L dans notre travail. En construisant le modèle MELDNa, Kim 

et al. a plafonné les valeurs de natrémie, qui ont été numériquement ramenées entre 125 et 

140 mmol/L 145 . Cette démarche a été par ailleurs reprise dans la récente étude menée par 

Liese et al. qui, elle aussi, considère les patients sur liste d'attente 295 . Il semble, d’après 

notre travail, qu'il puisse y avoir une lacune dans l'applicabilité de ce score MELDNa en ce 

qui concerne les valeurs de sodium sérique inférieures à 125 mmol/L, ce qui est 

particulièrement fréquent chez les patients ayant une ascite réfractaire 283 . Dans l'ascite 

178

éfractaire, la zone pour laquelle l'application du MELDNa n'est pas claire (sodium sérique 

strictement inférieure à 125 mmol / L), est fréquente et apparait précisément comme le 

facteur le plus important en terme de pronostic. 

Chez les patients atteints de cirrhose et ascite réfractaire, l’hyponatrémie sévère (≤ 125 

mmol/L) nécessitant l'arrêt des diurétiques est fréquente et représente le meilleur facteur 

pronostique de décès. Le score de Child-Pugh et l’hyponatrémie sévère sont de meilleurs 

facteurs prédictifs de décès que le score de MELDNa dans cette situation. 

Il nous a paru important d’adjoindre à ce travail de thèse notre étude s’intéressant à 

la prévalence et l’incidence du SHR dans l’ascite réfractaire. En effet, le SHR est un 

évènement redoutable qui complique la cirrhose avec ascite et fait donc partie de son 

pronostic. La probabilité du développement du SHR chez les patients atteints de cirrhose et 

ascite est d'environ 20% dans un délai de 1 an. La prévalence exacte du SHR de type 2, en 

particulier chez les patients ayant une ascite réfractaire demeure mal connue. 

Nous avons mené une étude rétrospective ayant pour but de déterminer la prévalence, 

l’incidence et les facteurs de risque liés au développement du SHR de type 2 dans une 

population sélectionnée de patients cirrhotiques avec ascite réfractaire. Les patients atteints 

de cirrhose développent souvent une insuffisance rénale au cours de la maladie hépatique 

156, 163 . Dans cette partie de notre travail, plus de 80% des patients atteints de cirrhose et 

ascite réfractaire ont développé une insuffisance rénale. Ces résultats sont comparables à 

ceux d'autres études 437 . Dans notre travail, la sévérité de la maladie hépatique n'a pas été 

associée à l'apparition du SHR de type 2. Un tel résultat peut être comparé aux résultats 

d’Alessandria et al. concluant que le syndrome hépatorénal de type 2 survenait chez des 

patients dont la fonction hépatique était préservée 163 . Cet auteur précise que la survie de 

tels patients est significativement supérieure au SHR de type 1 et dépend essentiellement de 

leur score MELD. Des études antérieures ont analysé les étiologies de la dysfonction rénale 

chez les patients cirrhotiques et souligné l'importance du SHR comme l’une des causes 

d'insuffisance rénale chez ces patients 18, 438 . 

179

Dans notre série, plus de 50 % des patients avec ascite réfractaire souffraient de SHR de 

type 2. Ce syndrome était l'étiologie la plus fréquente de l’insuffisance rénale. Les anomalies 

spécifiques hémodynamiques et neuro-humorales des patients atteints de cirrhose avancée 

pourraient expliquer l'association fréquente entre l'ascite réfractaire et le SHR. Dans cette 

série de patients ayant une ascite réfractaire et des paracentèses répétées, aucun patient 

n'a développé de type 1 HRS. Dans notre travail, 53% des patients avaient une insuffisance 

rénale au moment du diagnostic-même de l’ascite réfractaire. Cette constatation a conduit à 

l'impossibilité d'introduire des diurétiques. Ainsi, dans notre série, le SHR de type 2 était 

présent dans 40% des cas à l'entrée. Ceci souligne que c’est fréquemment le SHR de type 2 

qui donne à l’ascite son profil réfractaire, puisque des diurétiques ne peuvent être introduits. 

D'autre part, dans notre série, une insuffisance rénale est apparue au cours du suivi chez 

30% des patients après leur inclusion. Parmi ces patients, 13% ont développé un SHR 2 

alors que les paracentèses étaient régulières. Nous avons constaté que les patients ayant 

une ascite réfractaire et un SHR de type 2 sont significativement plus âgés que les patients 

sans SHR. L’âge a déjà été décrit comme un facteur de risque de complications liées à la 

cirrhose 20 . Exception faite de l'âge, nos résultats ont montré que les caractéristiques des 

patients cirrhotiques avec SHR 2 sont similaires à celles des patients sans ce type 

d’insuffisance rénale. Ces patients avec SHR ne souffrent pas d'une cirrhose plus avancée 

en termes de score de gravité que les autres patients cirrhotiques. Malgré un faible nombre 

de patients, nos données suggèrent, dans une population bien sélectionnée d’ascite 

réfractaire, que le pronostic des patients avec un SHR de type 2 est similaire à celui des 

patients sans ce type d’insuffisance rénale. D'autres études ont souligné que le SHR de type 

2 avait peu d’impact sur la survie, par rapport au SHR de type 1 163 . Alors que le pronostic du 

SHR de type 1 est très pauvre, celui du type 2 semble être beaucoup plus favorable. Cette 

étude rétrospective a souligné la fréquence du SHR de type 2 dans une population de 

l'ascite réfractaire. Dans une population bien sélectionnée de patients avec ascite réfractaire, 

il semble que le SHR de type 2 n’apparaisse pas dans un contexte de maladie hépatique 

plus sévère et n'affecte pas le pronostic de la cirrhose. 

180

La PBS fait partie intégrante des complications de la cirrhose avec ascite qui altère 

son pronostique. Dans ce travail, nous avons voulu souligner le rôle joué par l’hypertension 

portale dans la physiopathologie de cette complication. Ce volet de notre travail suggère 

clairement que, en parallèle à la fonction hépatique, l’hypertension portale est également 

associée de façon indépendante au développement de la PBS. 

Nos résultats soulignent que les patients cirrhotiques avec une PBS ont un gradient porto- 

systémique significativement plus élevé que les autres patients cirrhotiques. La probabilité 

d’avoir une PBS augmente avec la valeur progressivement croissante du gradient porto- 

systémique. Dans cette étude, chaque épisode de PBS est survenu chez des patients 

présentant un gradient porto-systémique au dessus de 12 mm Hg. Les patients qui avaient 

les valeurs d’hypertension portale les plus sévères étaient les plus susceptibles de souffrir de 

PBS. Il faut garder à l'esprit que la sévérité de la cirrhose a une influence sur le degré 

d'hypertension portale 41 , et ceci pourrait être un facteur confondant. 

La présence d'une pression portale élevée chez les patients cirrhotiques avec PBS pourrait 

être expliquée par deux mécanismes différents : 

1. Tout d'abord, une hypertension portale sévère peut jouer un rôle dans le 

développement de l'infection. De nombreuses études ont montré des 

modifications intestinales chez les patients cirrhotiques, comme des altérations de 

la motilité intestinale, la perméabilité accrue de la barrière intestinale et une 

prolifération bactérienne dans la lumière intestinale 439-441 . Ces trois mécanismes 

sont supposés jouer un rôle important dans le développement de la translocation 

bactérienne et par la suite dans la survenue d'une PBS 237 . La participation de 

l'hypertension portale dans le développement de ces modifications a déjà été 

suspectée chez les patients cirrhotiques 442 . Des changements structurels dans la 

muqueuse intestinale tels que l'œdème et l'élargissement des espaces 

intercellulaires ont également été décrites chez des rats cirrhotiques 443 . De plus, 

181

chez les patients cirrhotiques, nous pouvons soupçonner une activité réduite du 

mécanisme de défense contre les bactériémies secondaires à l'hypertension 

portale elle-même. En effet, en cas de cirrhose, les cellules de Kupffer sont court- 

circuitées en raison du développement des shunts porto-systémiques 444 . Cela 

pourrait aussi expliquer une relation causale entre l'hypertension portale et la 

PBS. Par ailleurs, plusieurs études ont maintenant prouvé le rôle protecteur des 

bêtabloquants dans la survenue de la PBS 49, 424 . 

2. Mais l'hypertension portale peut aussi être une conséquence de l'infection elle- 

même. De nombreuses études ont montré que les patients cirrhotiques répondent 

à l'infection par une surproduction de cytokines pro-inflammatoires comme l'IL-6, 

IL-1 et le TNF-alfa 244, 248 . Les niveaux de cytokines plasmatiques sont plus élevés 

chez les patients cirrhotiques présentant une infection bactérienne que chez les 

patients non cirrhotiques et l'activation de la cascade de cytokines a été 

spécialement étudiée après la translocation bactérienne 445 . Dans la cirrhose, 

l’infection bactérienne est accompagnée d'une réponse par les cytokines de façon 

fortement déséquilibrée, de telle sorte que le « climat cytokinique » normalement 

bénéfique pour lutter contre les infections devient dommageable : ce 

renforcement des facteurs inflammatoires chez les patients cirrhotiques infectés 

joue un rôle dans l'augmentation de la circulation hyperdynamique et ensuite dans 

l'élévation du gradient porto-systémique 236 . Par ailleurs, il existe plusieurs 

arguments suggérant que ce climat cytokinique peut favoriser une augmentation 

de la dysfonction endothéliale 229, 446 . En fait, l’infection et l’endotoxinémie qui 

l’accompagne, stimule la production d'endothéline qui active la contraction des 

cellules étoilées sinusoïdale. Ce phénomène augmente la pression sinusoïdale et 

accroît significativement le risque de saignements de varices. Les endotoxines 

stimulent également l’aggrégation plaquettaire anormale et une activation de 

l'hémostase primaire. Ces médiateurs pourraient avoir un effet direct sur la 

182

ésistance sinusoïdale, en contractant les cellules étoilées du foie et en stimulant 

la fibrose hépatique 447 . 

Nous avons donc montré que l'hypertension portale des patients présentant une PBS est 

supérieure à celle des patients qui ne développent pas d’infection du liquide d’ascite. La PBS 

est indépendamment associée à une faible valeur d’albumine sérique et à un gradient porto- 

systémique élevé. 

L’identification précoce des patients à risque de développer une PBS est une priorité 

compte tenu du pronostic de cette infection. Dans cette optique, nous avons voulu connaître 

la valeur pronostique de l’identification du bactADN dans le serum et l’ascite des patients 

ambulants présentant une cirrhose et une ascite non-neutrocytique. 

Cette partie de notre travail de thèse suggère fortement que la prévalence du bactADN dans 

le sérum et le liquide d’ascite de patients ambulants avec une cirrhose et une ascite non 

neutrocytique est particulièrement faible. En utilisant une recherche de l’ADN ribosomial 16S 

par PCR, nous n’avons détecté la présence de bactADN que dans seulement 1 échantillon 

d’ascite et 2 échantillons de sérum parmi les prélèvements (2X98) obtenus à partir de 31 

patients ambulatoires avec ascite non neutrocytique sur une période de 13 semaines. Le 

seul prélèvement d’ascite positif pour le bactDNA dans l’ascite était également positif à la 

culture pour le même organisme. Le bactADN est resté négatif chez la plupart des patients 

qui ont eu des paracentèses répétées durant la période de l’étude. Nos résultats sont en net 

contraste avec ceux obtenus par d’autres équipes qui ont montré la présence de bactADN 

tant dans l’ascite que dans le sérum chez 30-40% des patients hospitalisés avec ascite non- 

neutrocytique 251, 415, 448 . La plupart de ces patients présentant un résultat positif dans de 

telles études avait des bacilles Gram négatifs mis en évidence lors du séquençage. Les 

résultats de notre travail peuvent être expliqués par le fait que nos patients ont un profil 

différent : bien que nos patients aient une cirrhose avancée, ils n’étaient donc pas 

hospitalisés. Nos patients sont, par définition, des patients régulièrement suivis en hôpital de 

jour ambulatoire. Par contraste, les études précédentes ont été faites sur des patients 

183

hospitalisés 251 et donc chez des patients souffrant de complications de la cirrhose ce qui 

peut être associé à une translocation bactérienne plus fréquente. Les patients hospitalisés 

avec ascite sont à risque de développer une PBS en intra-hospitalier dans 20-30% des cas 

alors que la PBS est découverte chez 5% des patients asymptomatiques 449-451 . Nos résultats 

peuvent donc tout à fait être expliqués en accord avec cette dualité entre patients 

hospitalisés et patients ambulatoires 451 . 

Force est de constater qu’il existe de nombreuses controverses quant à la prévalence exacte 

de ce bactADN dans l’ascite des patients cirrhotiques : les résultats sont parfois discordants 

selon les équipes. Dans le travail d’Appenrodt et al., les cas de positivité du bactADN sont 

rares dans l’ascite stérile (12%), bien loin des 30 à 40% trouvés par les équipes espagnoles. 

Cette équipe n’a trouvé par ailleurs que 5 cas positifs de bactDNA dans 18 cas de PBS, ce 

qui remet en question la relevance clinique de cette recherche. Soriano et al. a retrouvé plus 

fréquemment le bactADN dans l’ascite stérile que chez les patients avec PBS, ce qui peut 

paraître étonnant 452, 453 . 

On ne connaît pas actuellement la valeur prédictive de la mise en évidence du bactADN par 

rapport à une PBS établie. Grâce à notre méthodologie particulière, nous avons voulu 

réaliser un suivi séquentiel des prélèvements: nous n’avons pas mis en évidence de 

bactADN dans les semaines qui précèdent un épisode de PBS. Les échantillons positifs ne 

le demeurent en outre pas dans la suite. Une étude séquentielle du bactADN dans le sérum 

réalisée toutes les 8 heures durant 3 jours a été préalablement réalisée 252 : elle a suggéré 

l’existence d’épisodes de translocations répétées sans que l’on puisse pour autant confirmer 

la valeur prédictive du bactADN dans la survenue de PBS. Dans notre travail, les 3 patients 

qui ont montré un résultat positif du bactADN n’ont pas par la suite montré de positivité de ce 

bactADN dans les semaines suivantes. 

Dans le présent travail, nous avons utilisé la méthode de la PCR universelle, cette approche 

a été utilisée par Such et al. ainsi que d’autres équipes 251, 454 . D’autres équipes ont utilisé la 

PCR Multiplex 455 . Notre technique et nos amorces ont été validées dans d’autres études 416- 

420 . Les témoins positifs avec PBS de cultures positives avaient tous une détection positive 

184

du bactADN dans l’ascite. Notre seuil de détection de bactADN a été validé pour une dilution 

de bactéries vivantes correspondant à 10 3 UFC/ml : ceci n’est certes pas un meilleur seuil de 

détection que celui obtenu par les hémocultures, mais ce seuil est celui communément 

répandu dans la technique de détection du bactADN par la méthode de la PCR 16S. La PCR 

en temps réel, que nous n’avons pas utilisé ici, pourrait sans doute améliorer ces résultats 

en terme de sensibilité. Il faut remarquer que les travaux espagnols initiaux utilisant la PCR 

universelle (non en temps réel) ont obtenus le même seuil de détection dans la validation de 

leur méthode correspondant à 10 3 UFC/ml 251 . La PCR n’est pas plus sensible que les 

hémocultures en matière de détection de bactéries vivantes, par contre elle détecte des 

bactéries non viables. 

Nos résultats indiquent en conclusion que le bactADN est rarement détecté dans l’ascite et 

le sérum des patients ambulants présentant une cirrhose et de l’ascite non neutrocytique. 

Cette identification rare ne persiste pas dans le temps et ne prédispose pas à l’infection 

établie du liquide d’ascite. Ces conclusions sont à mettre en relation avec la prévalence 

basse de la PBS chez les patients cirrhotiques ambulants par rapport aux patients 

hospitalisés. 

3.2. CONCLUSIONS 

Ce travail à permis une meilleure compréhension de la physiopathologie et des 

complications de l’ascite réfractaire. Les malades atteints de cirrhose avec une ascite 

réfractaire ont un pronostic vital réservé. Le but de ce travail a été d’identifier plusieurs 

facteurs de mauvais pronostic dans la cirrhose compliquée d’ascite réfractaire. 

Les bêtabloquants sont largement utilisés dans la prophylaxie de l’hémorragie digestive dans 

la cirrhose. Nous avons été les premiers à montrer que leur administration chez des patients 

avec ascite réfractaire était délétère sur la survie et associée à l’incidence élevée du 

syndrome post paracentèse. L’augmentation de l’incidence de ce syndrome est une cause 

potentielle de la surmortalité que nous avons constatée. 

185

L’hyponatrémie est un facteur indépendant de surmortalité en cas de cirrhose. Le score 

MELDNa, récemment développé, est un score de gravité de la cirrhose qui intègre la 

natrémie. La valeur pronostique de ce score n’avait jusqu’à présent jamais été validé dans 

une population d’ascite réfractaire. Nous avons montré que l’hyponatrémie sévère et le score 

de Child-Pugh sont les meilleurs facteurs pronostiques dans l’ascite réfractaire. Par contre, 

le score de MELDNa n’est pas un score pronostique précis dans cette situation. 

Nous avons rapporté dans ce travail, la fréquence du syndrome hépatorénal de type 2 en 

cas d’ascite réfractaire. Elle est d’approximativement 50% des malades. Le SHR de type 2 

est donc extrêmement fréquent dans cette situation et doit être suspecté systématiquement 

en cas d’insuffisance rénale. 

Nous nous sommes également penchés sur l’infection du liquide d’ascite, une complication 

sévère de la cirrhose dont la détection devrait être précoce. Nous avons montré que 

l’hypertension portale était indépendamment associée à l’infection de ce liquide. 

Il est prouvé que l’ADN bactérien dans l’ascite est fréquent chez les patients hospitalisés 

avec ascite et associé à un mauvais pronostic. Nous avons analysé son incidence chez les 

patients cirrhotiques ambulants. Nous avons montré dans ce travail que la prévalence de 

l’ADN bactérien dans l’ascite des patients non hospitalisés était faible. 

Donc, au cours de ce travail vu dans sa globalité, beaucoup de points importants relevant de 

la physiopathologie et des complications de l’ascite réfractaire ont été soulevées. De 

nombreuses questions restent posées, c’est la raison pour laquelle des perspectives sont 

importantes pour le futur. 

3.3. PERSPECTIVES 

Un élément majeur de notre travail de thèse est la mise en évidence d’une altération 

de la survie dans l’ascite réfractaire chez les patients recevant des bêtabloquants. Les 

perspectives sont essentiellement de pouvoir confirmer nos résultats dans de futures 

investigations avec un profil d’essais randomisés contrôlés en allouant un traitement 

186

préventif par bêtabloquants d’une part et des ligatures de varices œsophagiennes d’autre 

part dans une proportion équivalente de patients et ce, de façon randomisée. Toutefois, les 

ligatures de varices oesophagiennes peuvent donner lieux à des saignements iatrogènes 456 . 

Le lien entre ascite réfractaire et éventuelle diminution de l’index cardiaque mérite 

certainement d’être approfondis dans des études complémentaires. Krag et al. a étudié 24 

patients cirrhotiques 85 et a trouvé que les patients avec un index cardiaque bas avaient une 

survie plus faible que les patients avec un index cardiaque élevé. Un projet intéressant 

pourrait être une évaluation de la cardiomyopathie cirrhotique et de l’index cardiaque des 

patients avec ascite réfractaire recevant des bêtabloquants. 

Dans ce travail, nous avons étudié sous forme d’une étude pilote, la survenue de 

DCIP sous bêtabloquants et à l’arrêt des bêtabloquants dans un nombre limité de malades. 

Un essai randomisé contrôlé sur un grand nombre de patients cirrhotiques comparables en 

termes de gravité serait maintenant nécessaire, afin d’analyser la survenue de la DCIP en 

allouant aux patients des bêtabloquants dans un bras de l’étude et en ligaturant 

systématiquement les varices œsophagiennes des patients de l’autre bras de l’étude. 

Nous avons vu que les études initiales qui ont analysé les modifications 

hémodynamiques après une paracentèse n’ont pas inclus de patients recevant de 

bêtabloquants 193, 199 . Il serait intéressant de remettre sur pied de tels travaux incluant des 

patient recevant ce traitement et analyser la réponse hémodynamique complète : rénine, 

aldostérone, pressions et résistances vasculaires. D’autre part, l’hémodynamique 

systémique et splanchnique, les résistances vasculaires, le débit sanguin rénal, et la fonction 

rénale ont déjà été étudiés chez des patients atteints de cirrhose : avant, 1 h après, et 1 mois 

après une administration de propranolol 197, 429 : le propranolol ne modifierait pas la fonction 

rénale chez les patients atteints de cirrhose. Une perspective serait donc de refaire de telles 

analyses hémodynamiques rénales chez des patients avant et après ponction d’ascite de 

large volume, sous bêtabloquants et à l’arrêt de ceux-ci. Le but d’un tel travail serait alors 

d’étudier les éventuels effets des bétabloquants sur la survenue de DCIP en corrélant les 

résultats aux modifications de débits sanguins rénaux. 

187

Les modifications de l’hémodynamique rénale méritent donc d’être approfondies dans 

les suites de nos travaux. Le lien entre la survenue de DCIP sous bêtabloquant et le SHR 

devrait être étudié à plus large échelle et à la méthodologie spécifique. Si l’on admet 

l’hypothèse que les bêtabloquants sont à la base de modifications délétères de la perfusion 

rénale, des études de prévention pourraient être envisagées. Une étude pilote comparant les 

effets de la terlipressine ou de midodrine sur le volume artériel effectif chez des patients 

sous bêtabloquants avec une ascite réfractaire traitée par paracentèse doit être envisagée. 

Elle reprendrait la méthodologie de l’étude de Moreau et al. qui compare l’effet de la 

terlipressine et de l’albumine après une paracentèse 210 . 

De manière générale, notre travail a, en grande partie, souligné les effets délétères 

des bêtabloquants en cas de ponctions d’ascite répétées. Toutefois, la place des alternatives 

aux bêtabloquants dans la prévention de l’hémorragie digestive en cas d’ascite réfractaire 

doit être précisée. La ligature de varices œsophagiennes est une option dans cette 

prévention 25 . Toutefois, les ligatures ne traitent ni l’hypertension portale, ni l’ascite, ni les 

désordres hémodynamiques et rénaux. D’aucun pourrait dès lors interpréter notre travail 

comme un « plaidoyer » en faveur du TIPS, qui à l’avantage d’offrir aux patients une 

correction hémodynamique plus avantageuse (contrôle de l’ascite et de l’hypertension 

portale). Le TIPS aura-t-il sa place dans la prévention (même primaire) de l’hémorragie 

digestive et de la récidive d’ascite ? Des études doivent donc être faites pour évaluer la 

place du TIPS dans la prise en charge des patients associant ascite réfractaire et varices 

œsophagiennes. Ceci est d’autant plus important que les nouveaux TIPS couverts 

apparaissent comme une ère nouvelle dans cette approche 352, 353, 364, 457 . 

Les projets qui découlent de l’analyse et de la recherche du bactADN dans l’ascite 

sont nombreux. Un projet prospectif intéressant, se concentrant sur la valeur pronostique du 

bactADN, serait une recherche systématique de ce marqueur dans l’ascite et dans le sérum 

chez les patients cirrhotique et de mettre en relation cette découverte de laboratoire avec 

différents évènements compliquant la cirrhose : hémorragie digestive, encéphalopathie, PBS 

ou SHR. 

188

Dans les suites de notre étude d’association entre hypertension portale et survenue 

de PBS, des travaux longitudinaux sont nécessaires pour déterminer la relation causale 

entre cette hypertension portale et l’évènement infectieux. Une analyse prospective de la 

survenue de PBS dans différents groupes de patients cirrhotiques répartis en fonction de la 

valeur de leur hypertension portale est donc requise. Une fois encore, une étude 

longitudinale de patients, stratifiés en fonction de leur niveau d’hypertension portale 

permettrait une analyse de l’incidence de la PBS en fonction de ce facteur de risque. Il existe 

un apparent paradoxe entre deux de nos conclusions : d’une part, la mise en évidence du 

rôle délétère des bêtabloquants dans l’ascite réfractaire et d’autre part, notre conclusion 

selon laquelle l’hypertension portale est associée à la PBS. Dans une méta-analyse, Senzolo 

et al. a démontré un effet protecteur significatif des bêtabloquants sur la survenue de PBS 

424 . Chez les patients cirrhotiques, il a été proposé que les bêtabloquants puissent réduire la 

translocation bactérienne en diminuant le débit sanguin splanchnique et donc l’œdème de la 

muqueuse intestinale et la congestion 458 . Les bêtabloquants pourraient aussi réduire la 

translocation bactérienne en augmentant le transit intestinal via une stimulation de la voie 

bêta-adrénergiques 459 , similaire à l'effet bénéfique observé avec le cisapride, qui réduit la 

translocation bactérienne chez les rats cirrhotiques avec ascite 231 . La prévention de 

l'infection par les bêtabloquants chez les patients cirrhotiques doit être confirmée par de 

futures études randomisées. Compte tenu de ces données, il faudra alors intégrer et mettre 

en balance les effets bénéfiques des bêtabloquants (sur la survenue des infections et des 

hémorragies digestives) par rapport à leurs effets délétères dans la cirrhose avec ascite 460 . 

189

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author reply 7-8. 

210

Thèse annexe 

Quelle est la valeur diagnostique du scanner et de la résonance magnétique dans le 

diagnostic des petits nodules suspects de carcinome hépatocellulaire en cas de 

maladie chronique du foie ? 

211

Diagnostic des petits nodules sur cirrhose, place de l’imagerie et de la biopsie 

1. Introduction : importance du problème 

Le carcinome hépatocellulaire est la plus fréquente des tumeurs malignes primitives du foie. 

Il survient dans 90% des cas chez des patients atteints de maladie chronique hépatique, le 

plus souvent au stade de cirrhose. Le risque de survenue, chez un patient atteint de 

cirrhose, d’un carcinome hépatocelullaire est situé entre 2 et 6 % par an [1]. On recommande 

actuellement une surveillance semestrielle par dépistage échographique chez ces patients 

[2]. Dans le cas de petites lésions de carcinome hépatocellulaire, on note actuellement 

d’excellents résultats des traitements, notamment la radiofréquence percutanée [3]. 

Ces nodules de carcinomes hépatocellulaires représentent actuellement près de la moitié 

des lésions focales de petite taille identifiées par échographie [4].En contre partie, beaucoup 

de nodules de petite taille découverts lors de ce dépistage échographique correspondent en 

réalité à des lésions non cancéreuses : les nodules de régénérations, les hyperplasies 

nodulaires régénératives, des hémangiomes ou de simples plages de stéatose. On peut 

également rencontrer des lésions malignes ou pré-malignes, qui ne sont pas des carcinomes 

hépatocellulaires (métastases, cholangiocarcinomes, dysplasies, lymphomes). En ce qui 

concerne la dysplasie, on considère qu’il existe une filiation entre nodule de régénération 

jusqu’au petit carcinome hépatocellulaire en passant par le nodule dysplasique. Celui-ci doit 

donc être considéré comme une lésion à potentiel malin. 

2. Le diagnostic non-invasif (probabiliste) du carcinome hépatocellulaire 

A l’opposé des autres cancers, le diagnostic de carcinome hépatocellulaire peut aujourd’hui 

être fait sans recourir à l’histologie [1, 2, 5]. La réalisation d’une biopsie d’un nodule suspect 

du foie impose un geste difficile et invasif, potentiellement hémorragique [6]. Les accidents 

graves associés à la biopsie sont rares mais non négligeables. De plus, le risque de 

dissémination tumorale sur le trajet de l’aiguille de biopsie existe (estimé à 2,7 % des cas en 

moyenne [6]). Il existe de plus, un risque de faux résultat négatif de cette biopsie de nodule 

qui peut être techniquement difficile, principalement lorsque la biopsie a concerné un nodule 

de petite taille. Ainsi, dans l’étude de Forner et al.[7], sur 60 nodules de moins de 20 mm 

ayant un diagnostic final de carcinome hépatocellulaire, le pourcentage de faux négatifs de 

la première biopsie était de 30 %. 

Ce risque d’accident grave hémorragique, associé au risque de faux négatif, a justifié la 

recherche de critères diagnostiques alternatifs, non invasif, permettant de restreindre l’usage 

de la biopsie. On parlera alors de diagnostic « probabiliste ». Ce diagnostic probabiliste 

repose essentiellement sur l’imagerie avec injection d’agent de contraste intraveineux qui 

212

permet de rechercher une hypervascularisation (scanner et résonance magnétique) [1, 2, 7]. 

L’aspect très spécifique du carcinome hépatocellulaire en radiologie associe deux critères : 

une hypervascularisation au temps artériel (la tumeur est rehaussée par rapport au 

parenchyme avoisinant du fait de la néoangiogenèse artérielle). 

L’hypervascularisation est observée dans approximativement 80% des carcinomes 

hépatocellulaires. Cependant ce signe n’est pas spécifique : d’autres lésions peuvent 

le présenter (adénomes, angiomes, hyperplasie nodulaire régénérative…). 

un lavage (appelé en anglais « wash-out ») au temps portal et/ou tardif. Le nodule 

était hypervasculaire au temps artériel et perd cette captation au temps tardif (Figure 

1). Le wash-out est très spécifique du carcinome hépatocellulaire. Il peut également 

être rencontré dans les lésions pré-cancéreuse (nodules en dysplasie de haut grade). 

Figure 1: wash-in au temps artériel et wash-out au temps portal d’un nodule hépatique 

Les critères internationaux de diagnostic non-invasif de carcinome hépatocellulaire : 

Ces critères ont été modifiés et simplifiés au fil du temps (voir tableau 1) [1, 2, 5, 8]. Dans les 

recommandations de 2005 [1], la nécessité d’observer l’aspect typique du petit carcinome 

hépatocellulaire (10-20 mm) lors de deux examens radiologiques concordants 

(« coincidental » en anglais) était retenue (deux wash-out étaient requis). Plusieurs études 

ont montré la spécificité de 100% de ces critères [7]. Mais la présence de deux wash-out 

concordants est relativement rare (33%) en cas de petit carcinome hépatocellulaire, ce qui 

fait chuter la sensibilité de ce critère et impose un recours important à la biopsie du nodule. 

Lors de la dernière publication des recommandations internationales de 2011 [5], un seul 

wash-out est suffisant pour diagnostiquer le petit carcinome hépatocellulaire sans perte 

significative précision diagnostique. Ces recommandations proposent une stratégie 

213

progressive, pas à pas. Si un premier examen d’imagerie retrouve un wash-out sur un petit 

nodule (≤20 mm), la lésion doit être considérée comme un carcinome hépatocellulaire. 

Tableau . Différentes recommandations internationales concernant le diagnostic du carcinome hépatocellulaire 

: places respectives des critères probabilistes et de la biopsie (EASL : European Association for Study of the Liver 

; AASLD : American Association for Study of Liver Diseases) 

EASL 

2001 [8] 

AASLD 

2005 [2] 

AASLD 

2011 [5] 

Diamètre du nodule 

< 10 mm 10-20 mm > 20 mm 

Échographie 

tous les 3 mois 

Échographie 


Échographie 


Biopsie Hypervascularisation artérielle (2 méthodes 

Hypervascularisation artérielle et 

lavage portal/tardif (2 méthodes 

concordantes ) 

Biopsie dans les autres cas 

Hypervascularisation artérielle et 

lavage portal/tardif (1 méthode ) 


concordantes) 

ou 

Hypervascularisation artérielle (1 méthode ) et AFP 

sérique > 400 ng/mL 


Hypervascularisation artérielle et lavage portal/tardif 

(1 méthode ) 

ou 

Hypervascularisation artérielle (1 méthode ) et AFP 

sérique > 200 ng/mL Biopsie dans les autres cas 

Hypervascularisationartérielle et lavage portal/tardif 

(1 méthode ) 

Algorithme diagnostique selon les recommandations actuelles : 


Remarque : ces recommandations s’appliquent exclusivement aux patients atteints de 

cirrhose, même s’il est suggéré qu’elles pourraient s’appliquer également aux patients 

atteints d’hépatite chronique B [5]. L’algorithme diagnostique se base sur la taille du nodule 

hépatique [5] : 

214

Une lésion focale hépatique de plus de 1 cm de diamètre est considérée comme un 

carcinome hépatocellulaire lorsqu’au moins un examen d’imagerie injectée (scanner ou 

résonance) montre l’aspect typique (wash-out). 

Lorsque le premier examen (scanner par exemple) ne montre pas cet aspect typique, il est 

recommandé de recourir à l’autre examen (résonance dans ce cas), ou bien à la biopsie du 

nodule. La stratégie de réalisation séquentielle des deux examens d’imagerie paraît 

préférable à leur réalisation simultanée, qui est probablement plus coûteuse [9] et génère 

des problèmes diagnostiques en cas de discordances [10]. 

Cette recommandation n’avait toutefois pas été validée prospectivement jusqu’à ce que nous 

publiions récemment un travail prospectif attestant la validité de tels critères dans la pratique 

clinique [11]. Le taux de discordance entre deux examens dynamiques était également 

jusqu’alors mal connu. 

Lors d’une première étape, nous avons évalué à l’Hôpital Beaujon la validité de cette 

nouvelle stratégie diagnostique qui ne recommande qu’un seul examen conclusif pour 

établir un diagnostic de certitude. 

3. Première partie de notre travail : validation des critères AASLD 2011 [11] 

Notre étude a inclus 74 patients présentant un nodule (de un à trois nodules dépistés à 

l’échographie) développé(s) dans un contexte d’hépatopathie chronique [11]. Tous les 

patients ont bénéficié d’un scanner, d’une résonance (dynamique) et d’une biopsie du 

nodule. Lorsque la biopsie ne montrait pas de tumeurs, les patients ont été régulièrement 

suivis et la biopsie a été retentée en cas de progression tumorale sur les imageries. Le 

diagnostic final était de 47 carcinomes hépatocellulaires, 7 nodules dysplasiques dont 6 de 

haut grade, 18 absences de lésions tumorales, 1 cholangiocarcinome et un 

hémangioendothéliome. 

La sensibilité et la spécificité du wash-out pour diagnostiquer les lésions de carcinomes 

hépatocellulaires et les dysplasies de haut grade était: 

au scanner : 75% et 100% respectivement 

en résonance : 79% et 100% respectivement 

Le wash-out n’a jamais été observé sur une lésions « autres » que CHC ou dysplasie de 

haut grade. 

La sensibilité et la spécificité du wash-out sur au moins un des deux examens dynamiques 

pour le diagnostic de CHC et/ou de dysplasie de haut grade était de 96% et de 100% 

respectivement. Tous les patients (51/51=100%) qui présentaient au moins un wash-out sur 

les deux examens, avaient une lésion de type CHC ou dysplasie de haut grade. 

215

Vingt-trois patients sur 74 (31%) n’avaient aucun wash-out sur les deux examens incluant 

trois patients présentant un CHC ou une dysplasique de haut grade. Vingt patients sur 74 

présentaient une discordance pour le wash-out (27%), tous ayant une lésions néoplasique 

ou prénéoplasique. 

Ce travail a montré que la présence d’un seul wash-out est très évocateur de carcinome 

hépatocellulaire (ou de lésion à caractère dysplasique pré-néoplasique) et valide donc les 

recommandations internationales récentes [5]. Dans ce travail, le taux de discordance sur le 

wash-out entre les deux examens est élevé (20 cas sur 74, tous étant des CHC ou dysplasie 

de haut grade). De plus, l’absence totale de wash-out sur les deux examens est fréquente 

(23 cas sur 74, y compris trois CHC ou dysplasie de haut grade). Le recours à la biopsie 

reste donc fréquent. 

La biopsie du nodule suspect garde donc une place importante, y compris dans la démarche 

diagnostique séquentielle. 

Dans une stratégie au pas à pas, lorsque un premier examen n’est pas conclusif, on est en 

droit d’envisager soit un deuxième examen dynamique, soit de procéder à une biopsie à 

cette étape du diagnostic. 

4. Les limites du diagnostic probabiliste : intérêts de la biopsie 

En faveur le l’approche histologique du diagnostic de carcinome hépatocellulaire, il faut noter 

qu’il existe un double risque lors de l’abord radiologique (qui concerne principalement les 

nodules de moins de 20 mm de diamètre) : 

1. Un risque de faux négatif : en cas de carcinome hépatocellulaire bien différencié, les 

modifications vasculaires typiques du carcinome hépatocellulaire sont souvent absentes. Les 

critères probabilistes, bien que très spécifiques, manquent parfois de sensibilité (ils ne sont 

pas toujours présents en cas de tumeur vraie). 

2. Un risque de faux positif : les nodules dysplasiques de haut grade peuvent avoir un aspect 

proche de celui du carcinome hépatocellulaire en imagerie. Les conséquences pratiques 

sont probablement réduites, dans la mesure où ces nodules paraissent évoluer le plus 

souvent vers un authentique carcinome hépatocellulaire [12]. 

Au-delà de cela, il existe des avantages potentiels à la connaissance de l’histologie 

tumorale. A coté du diagnostic histologique de carcinome hépatocellulaire, la biopsie permet 

d’apporter des éléments en termes de pronostic. Les caractéristiques histologiques de la 

tumeur pourraient avoir une signification pronostique en matière de récidive après traitement 

[13, 14]. Il a été montré que le grade tumoral est corrélée à l'invasion microvasculaire, qui 

représente un marqueur de récidive CHC et la survie après traitement [14-16]. L’invasion 

microvasculaire, la présence de nodules satellites et le grade différentiation de la tumeur font 

216

partie des éléments pathologiques importants pour le pronostic [17]. De nombreuses études 

ont montré l’influence du grade de différentiation et de l’envahissement microvasculaire sur 

la survie et la récidive après résection chirurgicale ou transplantation hépatique [17-19]. Le 

pronostic et la récidive étant d’autant plus défavorables que la tumeur est peu différenciée 

[20]. Récemment, un sous-groupe de carcinome hépatocellulaire de mauvais pronostic a été 

identifié. Il se caractérise par l’expression de cytokératines CK7 et CK19 [21] (les 

cytokératines sont les constituants des filaments intermédiaires de kératine que l'on retrouve 

spécifiquement dans les tissus épithéliaux). CK19 est normalement trouvée au sein des 

cellules hépatiques « progénitrices » (hepatic progenitor cells) et des cholangiocytes, il 

théoriquement non exprimées dans le carcinome bien différencié [22]. Ce marqueur est 

toutefois rarement détectable par une étude immunohistochimique sur le fragment biopsique 

du CHC, et est dès lors associé à un haut taux de récidive après traitement [23]. 

L’évaluation pré-interventionnelle du pronostic d’une tumeur requiert donc une analyse 

histologique. C’est à ce niveau que se pose la question de la valeur diagnostique d’un 

échantillon biopsique par rapport à l’analyse de la pièce tumorale complète. Colecchia et al. 

[16] a analysé la concordance entre les résultats d’une biopsie à l’aiguille par rapport à une 

pièce chirurgicale. Le plus haut taux de concordance était atteint pour des petites tumeurs 

(˂5 cm), atteignant 93% pour des tumeurs inférieurs à 2 cm. On peut donc conclure que la 

biopsie à l’aiguille fournit des renseignements précis sur la différentiation cellulaire des petits 

CHC. Dans ce même travail, les auteurs ont montré que le taux de récurrence après 

résection chirurgicale était plus élevé pour les tumeurs de haut grade que pour les tumeurs 

de bas grade (82% versus 56%, p=0.007). 

Cette démarche d’évaluation pré-interventionnelle du pronostic par analyse microscopique et 

moléculaire n’a toutefois pas été appliquée au petit carcinome hépatocellulaire (≤20 mm) 

lorsque le traitement a été une radiofréquence. La radiofréquence apparait comme une 

alternative thérapeutique intéressante dans le cas de tumeur unique ≤20 mm [3, 24-26] avec 

une survie à 5 ans de l’ordre de 40%. 

Pourtant, dans ce contexte de radiofréquence, c’est en phase pré-interventionnelle que 

l’évaluation pronostique est importante, puisque la radiofréquence détruit idéalement la 

tumeur, rendant toute évaluation post interventionnelle illusoire. 

Le but de notre deuxième étude est de souligner la place de la biopsie dans la prise en 

charge des petits carcinomes hépatocellulaires. Nous tenterons de déterminer la valeur 

pronostique du grade tumoral et des résultats immuno-histochimiques obtenus sur 

une biopsie pré-thérapeutique de petit carcinome hépatocellulaire unique chez les 

sujets qui ont bénéficié d’une radiofréquence à visée curative. 

217

5. Deuxième partie de notre travail : projet d’étude de valeur pronostique du 

grade tumoral et des résultats immunohistochimiques sur la récidive tumorale 

et la survie après traitement par radiofréquence 

Matériels et méthodes 

Patients 

Tous les patients consécutifs souffrant d’hépatopathie chronique, admis entre Janvier 2005 

et décembre 2010, et qui ont bénéficié d’un traitement par radiofréquence à visée curative 

pour un petit carcinome hépatocellulaire nouvellement diagnostiqué et prouvé 

histologiquement (≤20 mm) seront inclus. Ces patients seront identifiés rétrospectivement 

dans notre base de données établie prospectivement. Les données démographiques et 

cliniques, y compris l'âge, le sexe, taille de la tumeur, l’étiologie de l’hépatopathie, le score 

de Child-Pugh, et α-fœtoprotéine (AFP), seront recueillis pour tous les patients. Les critères 

d'inclusion seront les suivants: (i) les patients atteints d'un nodule unique de carcinome 

hépatocellulaire nouvellement diagnostiqué, (ii) la disponibilité des résultats histologique de 

biopsie pré-thérapeutiques pour chaque patient, et (iii) un traitement par radiofréquence et 

au moins 1 an de suivi après la radiofréquence et ce jusqu'à 5 ans. Les patients traités par 

exérèse chirurgicale et/ou transplantation hépatique et/ou sans suivi approprié (soit un 

minimum de 1 an) seront exclus. 

Ce travail correspond à une extension de notre première étude qui a évalué la valeur du 

scanner et de la résonance magnétique dans le diagnostic des petits nodules suspects de 

carcinome hépatocellulaire. La maladie chronique du foie sera définie comme elle l’a été 

dans le premier travail [11] : une augmentation des transaminases sériques de 2 fois 

supérieure à la norme pendant six mois au moins avant l'inclusion. Il s’agira d’une étude 

observationnelle, réalisée dans un seul centre. Le «Comité d'évaluation de l'Ethique des 

Projets de Recherche Biomédicale (CEERB) du GHU Nord» des Hôpitaux de Paris Nord, 

Université Paris 7, AP-HP), a examiné et approuvé cette étude. 

L’évaluation de la réponse complète au traitement par radiofréquence et la récidive tumorale 

est basée sur une analyse radiologique. Un mois après le traitement, tous les patients ont 

bénéficié soit d’un scanner multiphasique avec produit de contraste (LightSpeed Plus; 

General Electric Healthcare, WI), soit d’une résonance en phase en T1 et T2 suivie 

d’injection de produit de contraste. La destruction tumorale complète a été définie comme 

218

l’absence de prise de contraste suspecte de carcinome hépatocellulaire résiduel au site de 

radiofréquence (absence d'une hypervascularisation au cours de la phase artérielle suivi par 

un aspect hypodense / hyposignal dans les phases ultérieures). Le suivi radiologique au long 

cours consistait en la réalisation tous les trois mois, soit d’un scanner multiphasique avec 

produit de contraste soit d’une résonance. Les résultats de ce suivi seront collectés 

rétrospectivement. 

L'analyse histologique 

Les biopsies hépatiques percutanées ont été effectuées en utilisant une aiguille de calibre 

18. Les échantillons ont été traités pour l'évaluation histologique systématique. Le diagnostic 

pathologique de CHC a été fondé sur des critères internationaux pour la classification des 

petits nodules hépatiques [27]. En bref, le CHC a été diagnostiqué lorsque plusieurs des 

caractéristiques suivantes étaient présentes, y compris la densité cellulaire accrue (de plus 

de 2 fois supérieure à celle du tissu environnant), un rapport nucléo/cytoplasmique 

augmenté, une perturbation de l’architecture trabéculaire et l’apparition de formations 

pseudoglandulaires. L’Invasion du stroma a été recherchée systématiquement. Dans les cas 

de diagnostic difficiles entre nodules dysplasiques et le CHC et lorsque cela a été possible, 

des études supplémentaires immuno-histochimiques à l'aide du Glypican-3 (GPC-3) et la 

glutamine synthétase (GS) ont été réalisées : une positivité pour le GPC-3 et / ou GS dans 

les cellules hépatiques était compatible avec le diagnostic de CHC. 

Classification histologique 

Les prélèvements biopsiques des patients inclus seront ré-analysés. 

1. Le CHC sera classifié selon une version modifiée de la classification Edmonson-Steiner 

[28]: G1-G2: bien différencié, G3: modérément différencié, et G4: peu différencié. Dans les 

tumeurs présentant plusieurs niveaux de différenciation, le classement sera établi selon le 

plus haut grade observé. 

Dans notre analyse, comparablement à d'autres études [29, 30], la classification 

Edmonson[28] sera modifiée, de façon à distinguer seulement deux groupes: de bas grade 

(bien / moyennement différencié) et de haut grade (mal différencié). 

2. L’immunohistochimie sera effectuée sur chaque prélèvement biopsique à la recherche de 

la positivité du CK19. 

219

Statistiques 

Les variables associées à un grade tumoral élevé et à la positivité du CK19 seront 

recherchés par analyse de régression logistique (uni-et multivariées) (âge, sexe, taille de la 

tumeur, score Child-Pugh, α-foeto protéine sérique, et étiologie de la maladie du foie). 

Des analyses uni-et multivariées des facteurs prédictifs de la récidive tumorale et du décès 

seront également réalisée, incluant le grade tumoral et les résultats immunohistochimiques. 

La survie globale et le taux de récurrence seront calculés en utilisant la méthode de Kaplan- 

Meier. Les survies des différents groupes (bien différencié/mal différencié, CK19 

positif/négatif) et seront comparées en utilisant le test du log-rank. 

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results and prognostic factors in 235 Western patients with cirrhosis. Hepatology, 2009. 

50(5): p. 1475-83. 

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randomized trial comparing 3- and 6-month periodicities. Hepatology, 2011. 54(6): p. 1987- 

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aspiration. Cancer, 2004. 102(4): p. 247-58. 

221

CURRICULUM VITAE 

Last name : Sersté 

First name : Thomas 

Private address : 24 Windmolenstraat 

City (zip) : Beersel (1650) 

Telephone : 32-2-331-61-92 

E-mail : thomas.serste@skynet.be 

Country : BELGIUM 

Birthdate : 01.09.1975 

City of birth : BRUSSELS 

Languages : french, english, dutch 

Graduates : 

MD : 

Primary school: 1981-1987 : Les Ecoles communales d’Uccle (Bruxelles): 

Ecole de Messidor 

Secondary school: 1987-1993 : Les Ecoles de la Ville de Bruxelles 

Lycée Dachsbeck, section latin sciences (Grande Distinction) 

Université Libre de Bruxelles (ULB), Brussels, Belgium 

1993-2000 Graduated with 80% points 

Certification in Gastroenterology : 

Université Libre de Bruxelles (ULB), Brussels, Belgium 

Tutor : Pr Jacques Devière, Gastroenterology ULB-Hospital Erasme 

Certification : 2005 

Fellowship in Hepatology 

Assistance Publique-Hôpitaux de Paris (AP-HP) 

Hôpital Beaujon Service d’Hépatologie Pr Dominique Valla (2005-2006) 

PhD (Ongoing Studies-PhD Student) : 

Université Libre de Bruxelles (ULB), Brussels, Belgium, Since December 2010 

Tutor : Pr Olivier Le Moine, Department of Gastroenterology, ULB-Hopital Erasme 

Co-Tutor: Moreau Richard, INSERM Unité 773, Centre de recherches biomédicales 

Bichat-Beaujon, 100 Boulevard du General Leclerc 92210 CLICHY FRANCE 

Title of works : Identification of factors of bad prognosis in refractory ascites complicating 

advanced cirrhosis 

1

Current Position: 

Residency: 2007-to date: 

Department of Gastroenterology (Pr Michel Buset) 

ULB-CHU Saint Pierre 

Brussels, Belgium 

Visiting researcher : 2010-to date: INSERM Unité 773 Centre de recherches 

biomédicales Bichat-Beaujon (Dr Richard Moreau) 

Assistant Manager of exercises (2009- to date): Assistant Specialiste ULB 

(Appointed 01/08/2009, mandates registration number 25149 02): 

Supervision of medical students through the teaching of semiology, CHU Saint Pierre. 

Professional and Academic Background: 

Assistant in the Free University of Brussels, Course of Histology and Pathology 

o 1998:Professor Haot (Travaux Pratiques Anatomo-Pathologie) 

o 1995 : Professor Dourov (Travaux Pratiques Histologie) 

Cursus of Gastroenterology 

o 2000-2001 : Hôpital Académique Erasme, Bruxelles, Médecine Interne 

o 2001-2002 :CHU Saint-Pierre, Bruxelles, Médecine Interne 

o 2002-2003 : CHU Tivoli, La Louvière, Médecine Interne 

o 2003-2004 : CHU Saint-Pierre, Bruxelles , Gastroentérologie 

o 2004-2005 : Hôpital Académique Erasme, Bruxelles, Gastroentérologie 

Associate : 2007-2010 (every Friday, once a week) 

Department of Hepatology (Pr Dominique Valla) 

Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, AP-HP, France 

Professional experience : 2006-2007 : Centre Hospitalier de l’Ardenne 

Expertise: 

1. Hepatology: 

Viral hepatitis, vascular liver disease, Hepatocellular carcinoma, cirrhosis, 

portal hypertension 

Referring Physician in the “Interstice group” (support for alcoholism in CHU 

Saint Pierre) 

Member of the “Réseau Hépatite C” (support for HCV and I.V. drug users) 

2

2. Gastroenterology: 

Upper and Lower GI Endoscopy 

Esophageal Varices Band Ligations 

Hepatic catheterism 

3. Informatics: 

Good use of SPSS, PASW, MicrosoftXL informatic tools 

Involvement in National Societies: 

Membership to National Societies: 

Royal Belgian Society of Gastroenterology 

Belgian Association for the Study of Liver Diseases 

Involvement in scientific journals: 

Reviewer of: 

- Acta Gastroenterologica Belgica 

- European Journal of Hepato Gastroenterology 

- American Journal of Gastroenterology 

Articles (full papers, Impact Factors notified between brackets) 

1. Sersté T, Gustot T, Rautou PE, Francoz C, Njimi H, Durand F, Valla DC, Moreau R, 

Lebrec D. Severe Hyponatremia but not the MELDNa score is an independent 

predictor of mortality in patients with cirrhosis and refractory ascites. Accepted in J 

Hepatol (IF: 9.3) on March 2012 

2. Sersté T, V Barrau, V Ozenne, MP Vullierme, O Farges, DC Valla, V Paradis, V 

Vilgrain, F Degos : Accuracy of CT and MRI for the diagnosis of small hepatocellular 

carcinoma and dysplastic nodules in patients with cirrhosis and chronic liver disease. 

Hepatology Mar;55(3):800-6. (IF:10.8) 

3. Sersté T, Francoz C, Rautou PE, Durand F, Valla DC, Moreau R, Lebrec D. Beta- 

blockers cause paracentese-induced circulatory dysfunction in refractory ascites ; a 

cross over study. J Hepatol 2011 (IF 9.3) 2011 Oct;55(4):794-(with Editorial) 

3

4. T. Sersté , F. Bert , V. Leflon , C. Chauveau , T. Asselah , C. Francoz , F. Durand , D. 

Valla, R. Moreau , M. Nicolas-Chanoine. Bacterial DNA is rarely detected in the 

serum and the ascetic fluid on non neutrocytic outpatients with cirrhosis. Liver 

International (IF: 2.9) Apr;31(4):494-8 

5. Sersté T, Melot C, Francoz C, Durand F, Rautou PE, Valla DC, Moreau R, Lebrec D. 

Deleterious Effects of Beta-Blockers on Survival in Patients with Cirrhosis and 

Refractory Ascites. Hepatology (IF:10.8) 2010; 52:1017-22 (with Editorial) 

6. Sersté T, Nkuize M, Moucari M, Van Gossum M, Reynders M, Scheen R, Vertongen 

F, Buset M, Mulkay JP , Marcellin P. Metabolic Disorders associated with Chronic 

Hepatitis C: Impact of Genotype and Ethnicity. Liver Int (IF: 2.9). 2010 

Sep;30(8):1131-6. 

7. Sersté T, Moreno C, Francoz C, Razek WA, Paugham C, Belghitti J, Valla D, Moreau 

R, Durand F. The impact of preoperative hepatic hydrothorax on the outcome of adult 

liver transplantation. Eur J Gastroenterol Hepatol. (IF: 2.3) 2010 Feb;22(2):207-12. 

8. Sersté T, Lebrec D, Valla DC, Moreau R. Incidence and characteristics of type 2 

hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis and refractory ascites. Acta 

Gastroenterol Belg. (IF: 0.9) 2008 Jan-Mar;71(1):9-14. 

9. Lucidi V, Van Laethem JL, Sersté T, Gelin M, Donckier V. Peripheral 

Cholangiocarcinoma with Endoluminal Tumor Thrombus in Main Bile Duct Mimicking 

a Klatskin Tumor. J Gastrointest Surg. (IF: 2.9) 2008 Jun;12(6):1149-50. 

10. Sersté T, Cazal-Hatem D, Francoz C, Valla DC. Hépatite aiguë et anémie sévères 

chez un homme de 19 ans d’origine haïtienne 

Hépato-Gastro 2007, 14 : 234-5 

11. Sersté T, Bourgeois N, Vanden Eynden F, Coppens E, Devière J, Le Moine O. 

Endoscopic drainage of pyogenic liver abscesses with suspected biliary origin. Am J 

Gastroenterol 2007(IF: 5.9);102:1–7 

12. Sersté T, Bourgeois N, Lebrec D, Evrard S, Devière J, Le Moine, O. Relationship 

between the degree of portal hypertension and the onset of spontaneous bacterial 

4

peritonitis in patients with cirrhosis. Acta Gastroenterol Belg (IF: 0.9). 2006, 69:355- 

60 

13. Sersté T, Bourgeois N. Ageing and the liver. Acta Gastroenterologica Belgica (IF: 

0.9) 2006, 69: 296-298 

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15. Sersté T, Ducobu J, Bouton F, Van laethem A. Klebsiella and E. Coli Liver Abscess 

associated with aerobilia : a case report. Acta Clinica Belgica (IF: 0.9) 2004;59 :165- 

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16. Abdel Kafi S, Sersté T, Leduc D, Sergysels R, Ninane V. Expiratory flow limitation 

during exercise in COPD: detection by manual compression of the abdominal wall. 

Eur Respir J (IF: 5.2). 2002 ;19:919-27. 

Communications: 

1. Theodorou M, Sersté T, De Wit S, Van Gossum M. Factors associated with Vit. D 

insufficiency in HIV patients. The Belgian Week of Gastroenterology Ostend February 

9-10 2012 (oral) 


Lebrec D. Severe Hyponatremia is the best predictor of mortality in patients with 

cirrhosis and refractory ascites. The Belgian Week of Gastroenterology Ostend 

February 9-10 2012 (Oral, Awards of the best communication) 

3. Theodorou M, Sersté T, De Wit S, Van Gossum M. Facteurs associés à 

l’hypovitaminose D chez les patients seropositifs pour le VIH : étude d’une cohorte de 

2044 cas. Journée Française de Nutrition Clinique. Reims Décembre 2011 (Oral, 

Awards of the best communication)) 


Lebrec D. Severe Hyponatremia but not the MELDNa score is an independent 

predictor of mortality in patients with cirrhosis and refractory ascites. 62st Annual 

Meeting of the American-Association-for-the-Study-of-Liver-Diseases, Date: OCT 30- 

NOV 03, 2011 SAN FRANCISCO, USA (Poster) 

5

5. T.Sersté, V Barrau, V Ozenne, M P Vullierme, N Goutté, O Farges , DC Valla, V 

Paradis, V Vilgrain, F Degos Diagnosis of hepatic nodules < 20mm in chronic liver 

disease. histologic validation of ct and mri criteria 61st Annual Meeting of the 

American-Association-for-the-Study-of-Liver-Diseases, Date: OCT 29-NOV 02, 2010 

Boston MA (Poster) 


Paradis, V Vilgrain, F Degos.Diagnostic des petits nodules de moins de 20mm par CT 

et IRM dans les hépatopathies chroniques.Association Française de l’étude du Foie: 

Marseille France, Sept 29-Octobre 2, 2010, (Poster) 

7. Sersté T, V Barrau, V Ozenne, MP Vullierme, O Farges, DC Valla, V Paradis, V 

Vilgrain, F Degos : Accuracy of CT and MRI for the diagnosis of small hepatocellular 

carcinoma and dysplastic nodules in patients with cirrhosis and chronic liver disease. 

The Belgian Week of Gastroenterology, Liège Belgium, Joint Meeting of 

Gastroenterology 2011 (Oral) 

8. Sersté T, Francoz C, Rautou PE, Durand F, Valla DC, Moreau R, Lebrec D. Betablockers 

cause paracentese-induced circulatory dysfunction in refractory ascites ; a 

cross over study. The Belgian Week of Gastroenterology, Liège Belgium, BASL 

Group 2011 (Oral) 

9. T. Sersté , F. Bert , V. Leflon , C. Chauveau , T. Asselah , C. Francoz , F. Durand , D. 

Valla, R. Moreau , M. Nicolas-Chanoine. The Belgian Week of Gastroenterology, 

Antwerpen Belgium, Joint Meeting of Gastroenterology: March 4, 2010: Bacterial 

DNA is rarely detected in the serum and the ascitic fluid of noninfected outpatients 

with cirrhosis and ascites treated by paracentesis (Oral) 


Paradis, V Vilgrain, F Degos. Diagnosis of hepatic nodules < 20mm in chronic liver 

disease. Histologic validation of CT and MRI criteria. The International Liver 

Congress : Boston USA, Oct 28-Nov 3, 2010, Presentation Date: Nov 2, 2010 

(Poster) 

11. T. Sersté, F. Bert, V. Leflon-Guibout, C. Chauveau, T. Asselah, C. Francoz, F. 

Durand, D. Lebrec, D. Valla, R. Moreau, M.-H. Nicolas-Chanoine Bacterial DNA is 

rarely detected in the serum and the ascitic fluid of noninfected outpatients with 

cirrhosis and ascites treated by paracentesis The International Liver Congress : 

Vienna Austria, April 14-18, 2010, Presentation Date: Apr 17, 2010 (Poster) 

12. T. Sersté, C. Francoz, C. Melot, F. Durand, P.E. Rautou, D. Valla, R. Moreau, D. 

Lebrec Deleterious effects of beta-blockers on survival and paracentesis induced 

circulatory dysfunction in patients with cirrhosis and refractory ascites The 

6

International Liver Congress : Vienna Austria, April 14-18, 2010, Presentation Date: 

Apr 17, 2010 (Poster) 

13. Sersté T, Nkuize M, Van Gossum M, Reynders M, Scheen R, Mulkay JP: Impact of 

Genotype and Ethnicity on the prevalence of Metabolic Syndrome associated with 

Chronic Hepatitis C . 60 th Annual Meeting of the American Association for the Study 

of the Liver November 2009 (Poster). 

14. V.Ozenne, S.Pernot, MP.Vullierme, V.Paradis, T.Sersté, C.Castelnau, D.Valla, 

T.Boulet, F.Degos: Evaluation of tolerance and outcome of patients with 

hepatocellular carcinoma treated by sorafenib (after the SHARP study) the 44th 

Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver April 2009 

Copenhagen Danemark (Poster) 

15. T.Sersté, Moreno C, Francoz C, Paugham C, Abdelazek W, Belghiti J, Valla D, 

Durand F : L’impact de l’hydrothorax hépatique sur le suivi post transplantation 

hépatique: Journées Francophones de Pathologie Digestive, Mars 2009, Paris 

(Poster) 

16. Sersté T, Nkuize M, Van Gossum M, Reynders M, Scheen R, Mulkay JP: Impact of 

Genotype and Ethnicity on the prevalence of Metabolic Syndrome associated with 

Chronic Hepatitis C . XXI Belgian Week of Gastroenterology, Fevrier 2009 

(Présentation Orale) 

17. T.Sersté, V.Ozenne, MP.Vullierme, O Farges, DC.Valla, V.Vilgrain, F.Degos : 

Tolerance of selective chemoembolization versus conventional chemoembolization: a 

retrospective study. XXI Belgian Week of Gastroenterology, Fevrier 2009 (Poster) 

18. T.Sersté, Moreno C, Francoz C, Paugham C, Abdelazek W, Belghiti J, Valla D, 

Durand F : The Impact of Hepatic Hydrothorax on the course of liver transplantation: 

XXI Belgian Week of Gastroenterology, Fevrier 2009 (Abstract) 

19. Sersté T, Bourgeois N : Le vieillissement du foie. Société Royale Belge de 

Gastroentérologie, 07 Octobre 2005 (Présentation Orale) 

Awards 

The best clinical oral communication 2012 BASL(Belgian Association for the Study 

of Liver) Winter Meeting Award 

The best clinical published paper 2010 Prix du Conseil Médical du CHU Saint Pierre 

The best clinical published paper 2010 BASL (Belgian Association for the Study of 

Liver) 

Bourse de la Fondation André Vésale (Réseau Iris) Avril 2009 

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Identification de facteurs pronostiques délétères dans la cirrhose ...

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