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Receptor Potential), le TRPC6. Il a été démontré que l’absence de couplage entre TRPC6 et le CFTR dans les cellules CF induisait un influx calcique anormal (Antigny et al., 2010). D'autres fonctions régulatrices de CFTR ont été décrites (transport d’ATP, modulation des phénomènes d'exocytose/endocytose ou encore régulation du pH des organelles intracellulaires...). Cependant, en dépit de nombreuses cibles potentielles, peu de détails sur les mécanismes moléculaires impliqués ont été publiés (Tableau 2). Protéine ou processus régulé Fonction de la protéine Aquaporine Canal H2O AQP3 Libération de l’ATP ORCC Conduite de nucléotides ICl - régulé par AMPc CaCC IClCa Sécrétion de HCO3 - Conductibilité et échange de HCO3 - NHE3 Echangeur Na + /H - Gène Rôle physiopathologique Inconnu Inconnu TMEM16 ? Bestrophine ? SLC26 Perturbation de la perméabilité à l’eau Perturbation du signal paracrine Réduction de la conductance chlorure Conductance chlorure alternative Diminution de l’alcalinité des secrétions NHE3 Hyperabsorption sodique ROMK Canal K + KCNJ1 Recyclage du K + rénal TRPV4 Entrée de Ca 2+ TRPV4 TRPC6 Entrée de Ca 2+ TRPC6 ENaC Canal Na + SCNN1A,B,D et G Expression de cytokine Médiateurs de l’inflammation Régulation du volume cellulaire Régulation du volume vasculaire et de la sécrétion de mucus Déshydratation du liquide de surface respiratoire (ASL) Tableau 2 : Exemples de régulations envisagées entre le CFTR et d’autres protéines. Mécanisme de régulation proposé Inconnu Inconnu Mécanisme autocrine/paracrine Inconnu Direct et indirect Protéine d’échafaudage, indirect Protéine d’échafaudage NHERF Inconnu Inconnu Direct, indirect par le flux Cl - multiple Maladie du poumon Inconnu 41
La protéine CFTR sauvage semble réguler de nombreux autres canaux ioniques, notamment via la formation de complexes multiprotéiques avec comme partenaires protéiques intermédiaires privilégiés des protéines à domaines PDZ. Cependant, il semble que toutes les associations protéiques existantes impliquant CFTR ne soient pas encore déterminées in vivo. 3.2 CFTR : un canal chlorure a. Conductance et sélectivité du canal CFTR Le CFTR est un canal sélectif pour les anions permettant la diffusion passive d’ions chlorure. Les boucles intracytoplasmiques qui relient les segments transmembranaires impliqués dans la formation du pore, ne participent pas directement aux mouvements des ions. À l’inverse, les résidus de la première boucle extracellulaire, influencent la sélectivité du canal (Seibert et al., 1997). La partie du pore la plus resserrée a un diamètre d'environ 5,3 Å (Hanrahan et al., 1998). La conductance du canal varie entre 6 et 11pS en fonction du type cellulaire, de la température, et de la concentration des ions. La séquence de perméabilité du canal CFTR est : Br - >Cl - >I - >F - . Cette séquence distingue CFTR des autres canaux chlorure épithéliaux, dans lesquels la perméabilité de l'iodure est plus importante que celle du chlorure (Sheppard & Welsh, 1999). b. Mécanisme d’ouverture et de fermeture du canal CFTR La durée d'ouverture du canal est variable en fonction de la température et du modèle cellulaire considéré. Pour des températures physiologiques (35°C) la durée d’ouverture du canal est comprise entre 100 et 250 ms (Hanrahan et al., 1998). On distingue deux étapes dans l’ouverture du canal : - la phosphorylation du domaine R. Son degré de phosphorylation détermine la probabilité d’ouverture. Bien que les résidus phosphorylables du domaine R soient connus, les résidus impliqués dans les mécanismes d’ouverture et de fermeture du canal sont incertains (Hwang et al.,1993; Hwang et al., 1994; Figure 10). 42
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