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Molécules Mécanisme d’action Références ADP, AMP et ions pyrophosphates Tableau 4 : Tableau récapitulatif des inhibiteurs de CFTR. Parmi ces molécules, le Gly-H101, le GPinh-5a et le CFTRinh-172 sont les composés les plus sélectifs du CFTR. (Anderson & Welsh, 1992) Flavonoïdes Inhibiteurs allostériques (Melin et al., 2004) Toxine peptidique (Fuller et al., 2007) DPC (Cunningham et al., 1992) Glibenclamide et tolbutamide (Sheppard & Welsh, 1992) DIDS, DNDS et MOPS (Schultz et al., 1999) Phloxine B Bloqueur du canal ouvert (Cuthbert, 2003) GlyH-101 (Muanprasat et al., 2004) NPPB (Wang et al., 2005) Acide niflumique et flufénamique (Verkman & Galietta, 2009) Ibuprofène (Devor & Schultz, 1998) Fluoxétine (Maertens et al., 1999) Furosémide, bumétanide (Reddy & Quinton, 1999) Suramine (Bachmann et al., 1999) DIAO (Ito et al., 2001) Inconnu CFTRinh-172 (Ma et al., 2002) INH1 et INH2 (Muanprasat et al., 2007) GPinh-5a (Routaboul et al., 2007) Stéviol (Pariwat et al., 2008) PPQ-102 (Tradtrantip et al., 2009) 49
Pour exemple, en 2002, le criblage de 50000 molécules chimiques réalisé par l’équipe du Pr Verkman a permis l’identification d’une nouvelle famille d’inhibiteurs de CFTR : les composés 2-thioxo-4-thiazolidinone. Le composé le plus efficace, le CFTRinh-172 présente un IC50 de 300 nM (Ma et al., 2002). Figure 12 : Structure chimique du CFTRinh-172. Cette molécule est un inhibiteur très éfficace sélectif du CFTR (Ma et al., 2002). Cependant le CFTRinh-172 n’est pas soluble de l’eau et sa dissolution dans le DMSO (diméthylsulfoxyde) induit des problèmes de toxicité à fortes concentrations. En conclusion, la pharmacologie des modulateurs du CFTR est très riche et comporte de nombreuses familles de molécules différentes. Cette diversité reflète la complexité de la protéine CFTR et de ses différentes voies d’activations. 5. Les différentes mutations de la protéine CFTR Depuis la découverte du gène codant pour la protéine CFTR en 1989, plus de 1700 mutations ont été recensées. La plupart des mutations sont des mutations ponctuelles qui impliquent seulement quelques nucléotides. La fréquence des mutations varie selon les populations avec une distribution reflétant probablement des différences dans leurs apparitions durant l'évolution, dans les pressions de sélection exercées et dans la migration des populations. Parmi les 1700 mutations recensées du gène CFTR, environ 40% sont des mutations faux-sens, 9% des mutations non-sens, 17% des mutations entrainants un décalage du cadre de lecture, 12% des mutations altérant les codons essentiels pour l’épissage, 14% des mutations induisant des variations dans la séquence du CFTR et les 7% restant incluent des mutations au niveau du promoteur et des délétions inconnues (Figure 13). 50
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Tradtrantip, L., Sonawane, N. D., N
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Johanna BERTRAND Née le 12/08/1984
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