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Dans le même temps, une deuxième alternative pour activer le CFTR a été identifiée.
En 1991, John W.Hanrahan et collaborateurs ont mis en évidence le contrôle du CFTR par des
phosphates membranaires (Tabcharani et al., 1991). Plusieurs molécules commerciales ont
alors été testées pour leurs capacités à activer le CFTR par l’intermédiaire de l’inhibition des
phosphatases. Par exemple, le levamisole et le bromotetramisole ont été identifiés comme des
activateurs du CFTR sauvage grâce à l’inhibition de phosphatases membranaire (Becq et al.,
1993; Becq et al., 1994; Becq et al., 1996). Ces molécules sont surtout utilisées comme outils
pharmacologiques.
b. Les activateurs et potentiateurs directs du CFTR
Le premier activateur direct de CFTR a été décrit en 1994 par Gribkoff et
collaborateurs, il s’agit d’un composé benzimidazolone : le NS004 (Gribkoff et al., 1994). Le
NS004 n’a pas d’effet sur le taux d’AMPc, ni sur les phosphodiesterases ou les phosphates. Il
a été rapporté que le NS004 stimule l’activité du CFTR sauvage dans des cellules épithéliales
(Devor et al., 1996) et des cellules recombinantes (Derand et al., 2003), avec une plus forte
affinité pour le CFTR phosphorylé.
Une étude structure-activité a permis de mettre en évidence des dérivés benzimidazolones
capables de stimuler la sécrétion chlorure en chambre de Ussing via l’activation de canaux
potassique h1K1 et du CFTR : 1-EBIO (1-ethyl-2-benzimidazolinone), DCEBIO (5, 6-
dichloro-1-ethyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one) et UCCF-853 (1-(3-chlorophenyl)-5-
trifluorométhyl-3-hydrobenzimidazol-2-one). Ces dérivés benzimidazolones représentent des
outils intéressants pour la pharmacologie du CFTR.
Depuis 1994, de nombreux activateurs et potentiateurs de CFTR ont été décrits dans la
littérature, certains ont été mis en évidence par des approches conventionnelles mais la plupart
d’entre eux ont été découverts grâce au criblage à haut débit de banques de molécules
chimiques ou naturelles, le mécanisme d’action de ces molécules n’est pas toujours élucidé
(Tableau 3).
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