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Figure 13 : Répartitions des mutations du gène CFTR. (D’après http://www.genet.sickkids.on.ca/Home.html) Bien que cela soit rare, on peut trouver plusieurs mutations peuvent apparaître sur le même chromosome et deux changements sur le même allèle peuvent provoquer des phénotypes plus sévères ou au contraire avoir un effet de compensation. Au vue du grand nombre de mutations du gène CFTR, il était important de les classer en catégorie. En 1993, Welsh et Smith proposent une classification de ces anomalies par rapport à la fonction canal chlorure (Welsh, 1993; Figure 14). Figure 14 : Classification des mutations du gène CFTR. (Modifiée d’après Welsh, 1993) Les mutations de classes I à III sont les plus sévères, les épithéliums affectés par ce type de mutations ne présentent peu ou pas d’activité de la protéine CFTR et ne répondent pas aux agonistes dépendant de l’AMPc. 51
Les mutations de classe I : Cette classe inclut les mutations non-sens et les mutations produisant un codon stop prématuré (mutation du site d’épissage ou mutation décalant la phase de lecture). Par exemple, les mutations G542X, R553X et W1282X sont des mutations stop qui produisent un ARNm instable et rapidement dégradé. Ces mutations résultent en une absence totale ou partielle de la protéine. Les mutations de classe II : Ces mutations perturbent le processus de maturation cellulaire de la protéine et son ciblage vers la membrane plasmique. Ainsi, la protéine est soit absente, soit présente en quantité réduite au niveau de la membrane apicale (Cheng et al., 1990a). Cette classe inclut la mutation la plus fréquente dans la mucoviscidose, la délétion d’une phénylalanine en position 508 du domaine NBD1 du CFTR : F508del-CFTR. Ces mutations de classe II perturbent le repliement post-traductionnel de la protéine CFTR et cause son accumulation puis sa dégradation par le protéasome. Lorsque cette protéine est réadressée à la membrane plasmique par le biais d’agents pharmacologiques, elle est capable de fonctionner comme un canal chlorure. Cependant la probabilité d’ouverture du canal est fortement réduite (Haws et al., 1996; Hwang et al., 1997). De plus, il semble que le taux d’activation du F508del-CFTR après phosphorylation soit sept fois plus faible que celui du CFTR sauvage (Wang et al., 2000; Figure 15). Figure 15 : Tracés caractéristiques obtenus en canal unitaire, après stimulation par de la forskoline, pour la protéine CFTR sauvage ou mutée F508del. (D’après Chen et al., 2004) La protéine F508del-CFTR présente donc à la fois un défaut d’adressage et d’activation. Dans les populations caucasiennes et nord-européennes, la mutation F508del-CFTR est retrouvée chez 92% des patients et 70% des patients sont homozygotes pour cette délétion. Cette 52
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