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3. Fonction de la protéine CFTR sauvage 29
3.1 CFTR : une protéine régulatrice 29
3.2 CFTR : un canal chlorure 32
a. Conductance et sélectivité du canal CFTR 32
b. Mécanisme d’ouverture et de fermeture du canal CFTR 32
c. Phosphorylation du canal CFTR par les PKA et les PKC 33
d. Régulation du canal CFTR par les protéines phosphatases 34
e. Régulation du canal CFTR par l’ATP 34
f. Régulation du canal CFTR par les seconds messagers 35
4. Pharmacologie de la protéine CFTR 35
4.1 Activateurs et potentiateur du CFTR 35
a. Les activateurs et potentiateurs indirects du CFTR 35
b. Les activateurs et potentiateurs directs du CFTR 36
4.2 Inhibiteurs du CFTR 37
5. Les différentes mutations de la protéine CFTR 40
6. Stratégies de thérapies curatives 44
6.1 Thérapie génique 44
6.2 Thérapie cellulaire 44
6.3 Thérapie pharmacologique 45
a. Thérapie pharmacologique du CFTR 45
. Thérapie pharmacologique adaptée aux mutations de classe I 46
. Thérapie pharmacologique adaptée aux mutations de classe II 47
. Thérapie adaptée aux mutations de classe II à V 49
. Molécules à doubles-activitées 51
b. Thérapie pharmacologique par l’activation d’une voie 52
alternative CaCC-dépendante
IV/ Les canaux chlorure calcium dépendant (CaCC) 55
1. Fonction des CaCC 55
1.1 Rôle physiologique des CaCC 55
1.2 Caractérisation et régulation des CaCC 55
a. Régulation par le Ca 2+ et la CAMKII 44 56
b. Régulation par l'IP4 et les annexines 45 57
c. Régulation par le CFTR 45 57
d. Autres régulation 46 58
1.3 Pharmacologie des CaCC 58
a. Activateurs du CaCC 46 58
b. Inhibiteurs des CaCC 59
2. Candidats moléculaires des CaCC 60
2.1 Les SLC26 62
2.2 Les bestrophines 63
2.3 Les TMEM16 66
a. TMEM16a 54 66
b. TMEM16b 58 69
c. Les autres TMEM16 58 70
Problématiques et objectifs
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