Remerciements Remerciements

tel-00769943, version 1 - 4 Jan 2013
la p47 PHOX et la p67 PHOX respectivement [Fuchs 1995, Ito 1996, Fuchs 1996,
Wientjes 1996] selon un rapport de 1:1:1 [Lapouge 2002]. L’interaction de la
p40 PHOX à la p67 PHOX la stabilise fortement; en effet, l’expression de la p40 PHOX est
réduite chez les patients CGD déficients en p67 PHOX [Tsunawaki 1994].
Initialement, il a été montré que la p40 PHOX , par l’intermédiaire de son domaine SH3,
régulait négativement l’activité de NOX2 [Sathyamoorthy 1997]. Par la suite
plusieurs données ont indiqué un rôle de la p40 PHOX dans la régulation positive de
NOX2. Ainsi, il a été montré que: i) la p40 PHOX participe à l’activation de NOX2 en
augmentant l’affinité de la p47 PHOX pour le cytochrome b558 [Cross 2000], ii)
L’interaction de la p40 PHOX avec la p67 PHOX favorise la translocation des facteurs
cytosoliques p47 PHOX et p67 PHOX à la membrane [Kuribayashi 2002] ce qui a pour
conséquence d’augmenter l’activité du complexe, iii) la liaison de la p40 PHOX avec le
phosphatidyliniositol-3 phosphate (PtdIns(3)P) potentialise la production des FRO
dans un système acellulaire [Ellson 2001], iv) le domaine PX de la p40 PHOX lie le
cytosquelette d’actine pour stabiliser le complexe NOX2 dans les cellules au repos,
alors qu’il lie le PtdIns(3)P dans les cellules stimulées par le PMA et le fMLF pour
potentialiser la production d’O2 -. [Chen 2007]. En accord avec ces données, un
déficit de production de FRO en réponse à des agents particulaires phagocytés a été
récemment décrit dans un cas de CGD où la p40 PHOX est mutée au niveau du
domaine PX (R58A) [Matute 2009]. La structure cristallographique de la p40 PHOX a
été résolue [Honbou 2007] et révèle l’existence d’une interaction intramoléculaire
entre le domaine PB1 et le domaine PX. L’interface du domaine PB1 impliquée dans
cette interaction se situe à l’opposé de celle impliquée dans l’interaction avec la
p67 PHOX et n’empêche donc pas la liaison de la p40 PHOX à cette dernière.
I.2.2.d- Rac 1/2
Une autre protéine cytosolique clé impliquée dans la régulation de l’activité de NOX2
est la petite protéine G Rac1/2. L’importance de Rac 1/2 dans la régulation de
l’activation de l’oxydase a été mise en évidence en 1991 [Knaus 1991, Abo1991].
Rac 1 et Rac 2 sont des petites protéines G monomériques appartenant à la famille
des GTPases de la sous-famille Rho. Contrairement à Rac 1 qui est exprimée de
façon ubiquitaire [Moll 1991], Rac 2 est plus spécifique des cellules
hématopoïétiques [Didsbury 1989, Moll 1991]. Il existe une troisième isoforme, Rac
26