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tel-00769943, version 1 - 4 Jan 2013
I.3.1.a-Phosphorylation de la p47 PHOX
Avant même l’identification de la p47 PHOX , il a été observé un défaut de
phosphorylation d’une protéine de 47 kDa associé à une anomalie de production de
FRO dans les PN de patients atteints de la forme autosomale de CGD [Segal 1985,
Kramer 1987]. La p47 PHOX est la sous-unité la plus largement phosphorylée avec un
total de 10 à 11 sites phosphorylés situés dans l’extrémité C-terminale (dans les
domaines AIR et PRR), allant de la Sérine 303 à la Sérine 379, dans les PN stimulés
[El Benna 1994, Faust 1995, El Benna 1996] (Figure 11).
Figure 11: Sites de phosphorylation de la p47 PHOX [El Benna 2009]
La protéine étant phosphorylée de façon séquentielle, différents états de
phosphorylations sont observés. Au début, survient une phosphorylation primaire de
certains résidus sérines dont les sérines S345, S359, S370 [Johnson 1998], puis des
phosphorylations supplémentaires se produisent sur les sérines S303, S304, S328 et
S379.
La phosphorylation de la p47 PHOX est essentielle pour la translocation membranaire
de l’hétérotrimère p40 PHOX -p47 PHOX -p67 PHOX et l’activation de l’oxydase [Faust 1995,
El Benna 2009]: la mutation individuelle de la S379 en alanine abolit totalement
l’activité de NOX2 [Faust 1995] alors que celles des S303, S304, S328, S359 et
S370 diminuent (pour chacune d’entre elles) l’activité du complexe de moitié.
Parmi les protéines kinases impliquées dans ces phosphorylations, les protéines
kinases C (PKC) ont été identifiées comme indispensables à l’activité de la NOX2 du
neutrophile humain [Dang 2001b, Fontayne 2002, El Benna 2008, El Benna 2009].
Par ailleurs les MAPK, ERK1/2 et p38MAPK, sont aussi impliquées dans la
phosphorylation de la p47 PHOX en réponse aux cytokines pro-inflammatoires telles
que le GM-CSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor) et le TNFα
(Tumor necrosis factor α) [Dang 1999, Dewas 2003].
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