Remerciements Remerciements

tel-00769943, version 1 - 4 Jan 2013
matrice extracellulaire toutes deux marqueurs de la fibrose, mais cette FRO est
également impliquée dans la migration des fibroblastes induite par le PDGF (Platelet
Derived Growth Factor) [Hecker 2009, Amara 2010]. De plus, il y a inhibition de
l’apoptose des cellules alvéolaires chez les souris où NOX4 a été invalidée
[Carnesecchi 2011]. Les souris NOX4 KO sont protégées du stress oxydant et de la
survenue d’accident vasculaire cérébral observée chez les souris NOX4 WT suite à
l’ischémie reperfusion [Kleinschnitz 2010]; selon Kuroda et coll., les souris où le
gène NOX4 a été invalidé de façon spécifique dans les cardiomyocytes ont une
meilleure activité cardiaque et sont mieux protégées contre l’hypertrophie cardiaque
et la fibrose interstitielle induites par la surcharge de pression [Kuroda 2010] mais
de façon contradictoire, Zhang et coll., indiquent, par utilisation de souris NOX4 KO
et de souris NOX4 surexprimant NOX4, que cette oxydase améliore les fonctions
angiogéniques des cardiomyocytes en augmentant l’activité de HIF1 (Hypoxia
Inducible Factor 1alpha) et l’expression du VEGF (Vascular Endothelial Growth
Factor) d’où le fait que les souris où NOX4 est surexprimée sont mieux protégées
contre les risques d’une attaque cardiaque [Zhang 2010].
En termes de régulation, la p22 PHOX est indispensable pour la stabilité et l’activation
de NOX4 [Ambasta 2004]. Le domaine de la p22 PHOX impliqué dans cette interaction
comprend les acides aminés 6 à 11; cependant, la région C-terminale cytosolique de
la p22 PHOX , notamment la région PRR ne semble pas nécessaire [Von Löhneysen
2008]. Sa régulation ne requiert ni les sous unités organisatrices (p47 PHOX et
NOXO1) ni les sous-unités activatrices (p67 PHOX et NOXA1). De même la petite
protéine G, Rac, n’est pas nécessaire [Martyn 2006]. Contrairement à NOX1, NOX2
et NOX3, NOX4 produit de l’H2O2 et non de l’O2 °- .Cette particularité est attribuée à la
troisième boucle extracellulaire de NOX4 (boucle E) qui contient des acides aminés
spécifiques de NOX4 et dont la délétion ou mutation oriente vers la production d’O2 °-
[Takac 2011]. Notamment, cette boucle E contient un résidu histidine qui pourrait
accélérer la dismutation spontanée de l’O2 °- en H2O2. Le complexe NOX4/ p22 PHOX a
une forte activité constitutive qui peut être augmentée suite à l’induction de
l’expression protéique de la sous-unité catalytique, notamment par le TGFβ dans les
fibroblastes [Cucoranu 2005] et par l’insuline dans les adipocytes [Schroder 2009].
L’activité constitutive de NOX4 a été imputée à sa partie C-terminale contenant le
domaine déshydrogénase [Nisimoto 2010]. Une récente étude de l’équipe de
Griendling a identifié un nouveau partenaire de la p22 PHOX dénommé Poldip2
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