Remerciements Remerciements

tel-00769943, version 1 - 4 Jan 2013
II.1- NOX1
La NADPH oxydase NOX1, majoritairement exprimée au niveau des cellules
épithéliales du colon, est composée, tout comme NOX2, de protéines membranaires
et de protéines cytosoliques. Les composants membranaires sont la sous unité
catalytique NOX1 et la p22 PHOX . Les composants cytosoliques sont NOXA1 pour
«NOXActivator 1», NOXO1 pour «NOXOrganizer 1»et la petite protéine G, Rac1.
La structure, la régulation ainsi que les fonctions de NOX1, homologue qui constitue
l’objet de ma thèse, seront détaillées dans le prochain chapitre du manuscrit.
II.2- NOX3
Clonée en 2001, NOX3 est composée de 568 acides aminés et possède 56%
d’identité de séquence avec la sous-unité catalytique NOX2 [Cheng 2001]. Elle est
fortement exprimée au niveau de l’oreille interne [Banfi 2004b] où elle est impliquée
dans la biosynthèse de l’otoconie: une structure constituée de bio-minéraux (cristaux
de carbonate de calcium) nécessaires à la perception de la gravité et du mouvement.
En effet des souris het (Head-tilt) qui ont un défaut de perception de la gravité et du
mouvement associé à l’absence de la biosynthèse de l’otoconie, présentent une
mutation au niveau du gène de NOX3 [Paffenholz 2004]. NOX3 est également
exprimée dans les cellules endothéliales pulmonaires où son expression est régulée
par les Toll-Like Receptors 4 (TLR4) [Zhang 2006] ainsi que dans la rate et le rein
fœtaux.
En ce qui concerne sa régulation, il a été montré que la sous-unité catalytique, tout
comme NOX2, interagit avec la p22 PHOX qui la stabilise [Ueno 2005, Nakano 2007].
De plus, lorsqu’il est exprimé dans des systèmes hétérologues, cet hétérodimère
possède une forte activité basale qui est augmentée par les sous-unités
organisatrices (p47 PHOX et NOXO1) et activatrices (p67 PHOX et NOXA1) . Cependant,
le domaine d’activation AD de la p67 PHOX ne semble pas être impliqué dans
l’activation de NOX3, puisque la mutation du résidu valine 204 en alanine n’affecte
pas sa production de FRO [Cheng 2004b, Ueno 2005, Cheng 2004b]. Par ailleurs,
NOXO1 peut induire l’activation de NOX3 en l’absence de NOXA1 [Cheng 2004b].
Par ailleurs, la mutation de Rac1 ou sa délétion par des siRNA affecte l’activité de
NOX3 indiquant l’importance de cette petite protéine G dans l’activation du complexe
42